Alai

Tabel 1.

Parametre	H+	H-	p-Value
Platelet count (/mm3)	62,888±33,650	110,317±70,483	0.01a
	PT (%)	52,7±10,8	62±21,3	0,1
	aPTT (ratio)	1,40±0.3	1,26±0,3	0,16
	Fibrinogen (g/L)	2,12±0,6	2,6±0,9	0.21

H+: cirrhotiske patienter, der oplevede blødning; H-: cirrhotiske patienter, der ikke oplevede blødning; PT: protrombintid; aPTT: aktiveret partiel tromboplastin.

3,4.2ETP-forhold

ETP-forholdet med/uden PC-aktivator var signifikant højere hos (H+)-patienter end hos kontroller (0.97 vs. 0,51; p=0,017) (Fig. 1A) (Fig. 1A).

Der var imidlertid ingen signifikant forskel mellem patientgrupperne med hensyn til ETP-forholdet (fig. 1B).

4Diskussion

Den aktuelle undersøgelse viste, at den hæmostatiske balance vurderet ved forholdet mellem pro- og antikoagulerende faktorer og ETP-forholdet med/uden PC-aktivator var til fordel for en hyperkoagulabilitetstilstand, selv hos cirrhotiske patienter, der oplevede blødningshændelser. Ved sammenligning af de to patientgrupper genererede cirrhotiske patienter, der havde blødninger, omtrent lige så meget thrombin som de patienter, der ikke havde blødninger. Så vidt vi ved, var der ingen offentliggjorte undersøgelser, der undersøgte virkningen af trombingenerationsassayet ved vurdering af blødningsrisikoen ved cirrose.

Den største begrænsning i denne undersøgelse er imidlertid det lille antal cirrhotiske patienter, der oplevede blødning.

Blødningstendensen hos cirrhotiske patienter, nemlig hos dem med fremskreden leversygdom, blev understøttet af mange kliniske observationer . De mest relevante hæmoragiske hændelser hos sådanne patienter skyldes esophageal varices ruptur og portal hypertensiv gastropati . Blødning kan også forekomme fra de samme læsioner, som ses i den almindelige befolkning, f.eks. mavesår, epistaxis, gingivorrhagi, blå mærker eller fra invasive procedurer. I vores undersøgelse var variceal blødning det mest almindelige sted for blødning, da det forekom hos to tredjedele af patienterne.

Historisk set blev hæmostatiske abnormiteter som følge af leversvigt, såsom forlænget PT og aPTT, antaget at afspejle blødningsforstyrrelser, der hyppigt forekommer hos cirrhotiske patienter. Derfor er PT ofte blevet korrigeret ved hjælp af frisk frosset plasma forud for leverbiopsi eller andre potentielt blødende procedurer .

I nærværende undersøgelse var der ikke nogen signifikant forskel mellem patienter, der oplevede blødning, og dem, der ikke oplevede blødning, med hensyn til PT- og aPTT-middelværdier. Vores resultater er i overensstemmelse med resultaterne i mange artikler, der tyder på, at disse konventionelle test ikke er så gode til at forudsige blødning ved erhvervede i forhold til medfødte koagulopatier . Faktisk fandt Segal et al. ingen beviser for at konkludere, at forlænget PT kunne forudsige blødning under invasive diagnostiske procedurer . Tripodi bemærkede desuden, at cirrhotiske patienter med næsten normal PT paradoksalt nok kunne bløde, mens patienter med relativt abnorm PT almindeligvis ikke blødte . Den manglende evne til at forudsige blødninger kan bedst forklares ved, at PT kun afspejler den prokoagulerende aktivitet, men ikke den antikoagulerende aktivitet (PC, PS, AT) . Da både de prokoagulerende og antikoagulerende faktorer er nedsat ved cirrose, kan PT og aPTT ikke repræsentere balancen mellem pro- og antikoagulerende faktorer .

Med hensyn til antallet af blodplader vurderet i denne undersøgelse havde patienter, der oplevede blødning, signifikant lavere niveauer end patienter, der ikke oplevede blødning (p=0,01). Vores resultater var i overensstemmelse med dem af El Bokl et al. hvor trombocyttallet blev fundet at være signifikant lavere hos cirrhotiske patienter, der oplevede hæmatemesis og melena end hos dem, der ikke havde blødningsepisoder (p

0,0001) . Disse resultater kunne understøttes af de mange kvantitative og kvalitative ændringer, der kan påvirke blodpladerne hos patienter med kronisk leversygdom. Øget trombocytose i milten forårsaget af portal hypertension og nedsat trombopoietinproduktion fra den syge lever er de vigtigste mekanismer for trombocytopeni hos cirrhotiske patienter . Ud over trombocytopeni er der også konstateret defekt trombocytfunktion, da adhæsion, aggregering og derefter evnen til at understøtte trombindannelse er nedsat hos cirrhotiske patienter. Disse resultater blev understøttet af flere kliniske observationer, der viste, at et blodpladetal på 3 var forbundet med en signifikant øget risiko for blødning i forbindelse med invasive procedurer . Trombocytallet synes således at være mere pålideligt end andre konventionelle hæmostatiske test (TP eller aPTT) til vurdering af blødningsrisiko. Selv om der ikke findes nogen prospektive undersøgelser, der fastlægger tærskelværdien for blodpladetallet for profylaktisk transfusion hos cirrhotiske patienter, anbefaler AASLD-retningslinjerne for leverbiopsi at overveje blodpladetransfusion forud for leverbiopsi ved et blodpladetal på 3 (klasse I-niveau C) .

I den aktuelle undersøgelse var der ingen forskel mellem (H+) og (H-) patienter med hensyn til plasmafibrinogenniveauet. Siddiqui et al. fandt imidlertid en signifikant korrelation for nedsat fibrinogenniveau med gastrointestinal blødning hos cirrhotiske patienter (RR=1,47; 95% CI, 0,64-3,35) .

Den hypofibrinogenæmi, som ofte ses hos patienter med fremskreden cirrose, menes faktisk at øge blødningsrisikoen, da fibrinogen både fungerer som en forløber for fibrin og en mediator for trombocytaggregation . Blødningsrisikoen anses for at være særlig høj, når fibrinogenniveauet er under 1 g/l . I den foreliggende undersøgelse kunne vores resultater med hensyn til fibrinogenniveauet forklares ved, at størstedelen af patienterne havde en stabil leversygdom.

I den foreliggende undersøgelse var prokoagulerende (II, V, VII og XII) og antikoagulerende faktorer (PC, PS og AT) signifikant lavere hos cirrhotiske patienter, der havde blødninger, end hos kontrolpersoner. FVIII var dog markant forøget i førstnævnte gruppe. Flere tidligere undersøgelser var i overensstemmelse med vores resultater uanset blødning eller trombotisk status hos cirrhotiske patienter .

Ved sammenligning af (H+)- og (H-)patienter blev der ikke påvist nogen forskel i niveauerne af pro- og antikoagulerende faktorer. I overensstemmelse med vores resultater viste El Bokl et al. ingen signifikant forskel mellem de to patientgrupper med hensyn til FVIII-niveauet. Paradoksalt nok var PC imidlertid signifikant lavere hos cirrhotiske patienter, der oplevede blødning, sammenlignet med dem, der ikke gjorde det (36,4 % vs. 65 %; p=0,018) . Disse resultater tyder på, at blødningshændelser hos cirrhotiske patienter ikke er relateret til plasmaniveauerne af koagulationsfaktorer. Faktisk giver randomiserede kontrollerede forsøg beviser imod effektiviteten af rekombinant aktiveret faktor VII-infusion til kontrol af blødning fra varicer eller under hepatectomi .

I den foreliggende undersøgelse var med hensyn til hæmostatisk balance VIII/antikoagulerende faktorer (VIII/PC; VIII/PS og VIII/AT), VII/PC og XII/PC signifikant højere hos (H+) patienter end hos kontroller. Alle andre forhold var nogenlunde på samme niveau mellem (H+)-patienter og kontroller. Tilsvarende viste tidligere undersøgelser, at forholdet mellem pro- og antikoagulerende faktorer (II/PC, V/PC, VIII/PC og VIII/AT) var signifikant højere hos cirrhotiske patienter end hos kontrolpersoner .

I den aktuelle undersøgelse var alle forhold mellem pro- og antikoagulerende faktorer på samme niveau mellem de to patientgrupper. El Bokl et al. viste dog paradoksalt nok et signifikant højere niveau af FVIII/PC hos cirrhotiske patienter, der havde blødningshændelser, end hos patienter, der ikke havde .

Med hensyn til trombingenerering vurderet i den aktuelle undersøgelse var der ingen forskel på tværs af kontrol- og patientgrupper.

Efter aktivering af PC var ETP-forholdet signifikant højere hos (H+) patienter end hos kontrolpersoner (p=0,017). Disse resultater var i overensstemmelse med Tripodi et al., der tyder på en tilstand af resistens over for den antikoagulerende virkning af aktiveret PC hos cirrhotiske patienter . Denne “hyperkoagulabilitetsstatus” kunne endda have en beskyttende virkning mod blødning hos cirrhotiske patienter. I samme forbindelse opnåede ETP-forholdet ikke statistisk signifikans mellem de to patientgrupper. Dette resultat er et yderligere argument mod det traditionelle princip om, at koagulationsforstyrrelser, der påvises hos cirrhotiske patienter, er prædiktorer for blødning.

Det ser ud til, at gastrointestinale blødninger kan forklares ved hæmodynamiske ændringer i forbindelse med portal hypertension. Avanceret leversygdom, store varicer, spænding i varicevæggen og tilstedeværelsen af rød vallemærkning er blevet rapporteret som risikofaktorer for variceblødning hos cirrhotiske patienter . Endotheldysfunktioner, bakterielle infektioner og nyresvigt kan også bidrage til gastrointestinale blødninger . Andre blødningshændelser som epistaxis, gingivorrhagi og blå mærker kan forklares ved trombocytopeni, som igen hovedsagelig skyldes portal hypertension .

Hvor vi slutter, er det værd at bemærke, at hos patienter med kronisk leversygdom er vitamin k-mangel en af de vigtigste faktorer, der er involveret i de ovenfor beskrevne koagulationsforstyrrelser. K-vitaminmangel kan nemlig resultere i ikke blot nedsat syntese af koagulationsfaktorer, men også i produktion af undercarboxylerede forstadier til disse proteiner, som er funktionelt inaktive. Disse proteiner er kendt som proteiner induceret af vitamin K-fravær (PIVKA), f.eks. undercarboxyleret prothrombin (PIVK-II), som har vist sig at blive udskilt af hepatocellulære carcinomceller hos cirrhotiske patienter . Selv om det i nogle tidligere undersøgelser er blevet rapporteret, at indgivelse af K-vitamin til sådanne patienter ikke forbedrede koagulationsforstyrrelser, er der stadig modstridende data vedrørende følsomheden af undercarboxyleret protrombin . Derfor kunne vi spekulere i, at det sandsynligvis ville være klogt ikke at give K-vitamin til cirrhotiske patienter for at forhindre et betydeligt fald i niveauet af undercarboxylated prothrombin, som kan spille en rolle i den tidlige diagnose af hepatocellulært carcinom hos sådanne patienter .

Sammenfattende kan det konkluderes, at selv om vores resultater bør fortolkes med forsigtighed på grund af det lille antal (H+) patienter, kan de understøtte det koncept, at unormale konventionelle laboratorieprøver såsom forlænget PT og aPTT ikke korrelerer med blødningsrisiko hos cirrhotiske patienter. Trombocyttallet synes dog at være en bedre prædiktor for blødning end PT og aPTT. Den hæmostatiske balance er forskudt i retning af en hyperkoagulabilitetstilstand, selv hos cirrhotiske patienter, der har oplevet blødning. Vi formoder, at gastrointestinale blødninger hos sådanne patienter hovedsagelig er hæmodynamiske på grund af portal hypertension. Yderligere undersøgelser bør tage hensyn til det fibrinolytiske system. Faktisk er hyperfibrinolyse blevet rapporteret i nogle tilfælde som en årsag til blødning hos cirrhotiske patienter, selv om dette koncept fortsat er kontroversielt .ForkortelserETP

endogent trombinpotentiale

PC

protein C

PT

prothrombintid

aPTT

aktiveret partiel tromboplastin

PPP

fattigt trombocytplasma

PS

protein S

AT

antithrombin

TG

trombingeneration

Copyright overdragelse

I betragtning af, at Fundación Clínica Médica Sur (FCMS) tager skridt til at gennemgå og redigere min indsendelse, overdrager, overfører og overdrager undertegnede forfattere hermed solidarisk alle rettigheder, titler og interesser heri, herunder alle ophavsrettigheder i alle former og medier, der nu eller senere er kendt, til FCMS. Forfatterne beholder den ikke-eksklusive ret til at bruge hele eller dele af artiklen i fremtidige værker af deres egne på en ikke-konkurrerende måde, forudsat at der gives behørig ophavsretlig kildeangivelse til instituttet. Hvis FCMS ikke offentliggør ovennævnte bidrag, accepterer FCMS at frigive sine rettigheder hertil (Bemærk: materiale, der er udarbejdet af ansatte i den føderale regering som led i deres officielle opgaver, kan muligvis ikke være omfattet af ophavsret). Der gives ingen garanti for, at artiklen vil blive offentliggjort.

Authoransvar

Jeg, undertegnede forfatter, bekræfter, at jeg har deltaget tilstrækkeligt i det intellektuelle indhold, analysen af data, hvis det er relevant, og skrivningen af artiklen til at tage offentligt ansvar for den. Jeg har gennemgået den endelige version af artiklen, mener, at den repræsenterer et gyldigt arbejde, og godkender den til offentliggørelse. Som forfatter af denne artikel bekræfter jeg, at intet af materialet i manuskriptet er blevet offentliggjort tidligere, indgår i et andet manuskript eller er under overvejelse med henblik på offentliggørelse andetsteds. Jeg bekræfter også, at artiklen ikke er blevet accepteret til offentliggørelse andetsteds, og at jeg ikke har overdraget nogen rettighed eller interesse i artiklen til nogen tredjepart.

Finansiel oplysning

Jeg, undertegnede forfatter, bekræfter, at jeg ikke har nogen kommercielle forbindelser (f.eks. konsulentvirksomhed, aktiebesiddelse, kapitalinteresser, patentlicensaftaler), der kan udgøre en interessekonflikt i forbindelse med den indsendte artikel. Dette arbejde har ikke modtaget nogen specifik bevilling fra finansieringsorganer i den offentlige, kommercielle eller almennyttige sektor.

Godkendelse af institutionelt review board/dyreplejeudvalg

Jeg, undertegnede forfatter, bekræfter, at min institution har godkendt protokollen for enhver undersøgelse, der involverer mennesker eller dyr, og at alle eksperimenter blev udført i overensstemmelse med etiske og humane forskningsprincipper.

Forfatterbidrag

Asma labidi, Hela Baccouche, Monia Fekih og Neila BenRomdhane har designet undersøgelsen.

Hela Baccouche udførte de biologiske tests.

Asma Labidi og Hela Baccouche analyserede dataene.

Asma labidi skrev manuskriptet med støtte fra Hela Baccouche.

Alle forfattere diskuterede resultaterne og bidrog til det endelige manuskript.

Interessekonflikter

Ingen.

Informeret samtykke

Alle patienter gav deres informerede samtykke til offentliggørelse af case-detaljerne.