Alai

Det humane papillomavirus (HPV) er hovedårsagen til flere kræftformer, herunder livmoderhalskræft, som hvert år dræber næsten 300.000 kvinder rundt om i verden. Selv om vacciner udgør en dokumenteret første forsvarslinje mod HPV-infektion, fortsætter forskerne med at lede efter yderligere muligheder for at beskytte sig mod virussen.

I en ny undersøgelse, der i dag offentliggøres i Proceedings of the National Academy of Sciences, har forskere fra Yale Cancer Center (YCC) i princippet demonstreret en ny biologisk tilgang, der kan stoppe HPV-infektion. Denne metode kan i sidste ende hjælpe med at behandle ikke kun HPV, men også andre vira og ikke-virale sygdomme, som i øjeblikket anses for at være “uhelbredelige”, siger forskerne.

“Vi viser, at meget korte peptider kan forhindre HPV-virus i at inficere celler”, siger seniorforfatter Daniel DiMaio, M.D., Ph.D., vicedirektør på YCC, Waldemar Von Zedtwitz Professor of Genetics og professor i molekylær biofysik og biokemi og i terapeutisk radiologi. “Denne forskning bekræfter vores model for, hvordan HPV inficerer celler. Den viser også, at den intracellulære trafik af en virus kan være målet for en ny antiviral metode.”

HPV transporteres ind i cellen af en membranbunden sæk kaldet et endosom. Et HPV-protein, der er kendt som L2, indeholder et segment, der er kendt som et “cellepenetrerende peptid”, som stikker sig gennem endosomets membran ind i cellens indre. Der binder en sekvens af L2 ved siden af det cellepenetrerende peptid sig til et celleprotein kaldet retromer. Retromer sender derefter virussen ind i en cellulær transportmekanisme, der er kendt som den retrograde vej, som afsætter virussen i kernen, hvor den kan begynde at lave kopier af sig selv.

Den tidligere forskning fra DiMaios laboratorium har vist, at kerne-maskineriet i det cellepenetrerende peptid er overraskende kort. Peptider består af aminosyrer, og en sekvens på kun seks aminosyrer var nødvendig for, at peptidet kunne trænge igennem cellemembranen, mens en sekvens på kun tre aminosyrer var nødvendig for at binde sig til retromerproteinet.

“Vi indså, at vi kunne syntetisere et kort peptid, som skulle være nok til at trænge igennem cellemembranen, binde sig til retromer og blokere infektionen, så vi besluttede at teste det,” sagde DiMaio. “Det første peptid, vi prøvede, virkede.”

Når forskerne tilføjede de syntetiserede cellepenetrerende peptider til et kulturmedium af menneskelige celler, så de, at peptiderne kom ind i cytoplasmaet og bandt til retromeren. Da forskerne derefter inficerede cellerne med HPV, kunne viruset ikke længere binde sig til retromeren og forlade endosomet, fordi retromeren var bundet af peptidet, og infektionen blev blokeret.

Yale-forskerne påviste, at denne peptidhæmning fortsætter, selv efter at peptiderne er blevet fjernet. “Vi ved faktisk ikke, hvor længe peptidet er aktivt, men effekten kan være irreversibel,” tilføjede DiMaio. “Det ser også ud til, at virussen forsvinder fra cellen. Cellen har en måde at fornemme, at infektionen ikke forløber normalt, så den skiller sig af med virussen.”

I opfølgende forsøg, der blev udført sammen med kolleger på University of Wisconsin, viste forskerne, at dette cellepenetrerende peptid også hæmmer HPV-infektion hos mus. Denne grundforskning kan pege i retning af nye typer anti-HPV-behandlinger, som der er behov for, sagde DiMaio.

Og selv om vacciner altid vil være det bedste grundlag for at forebygge HPV-infektioner, sagde DiMaio, “er langt de fleste mennesker verden over ikke vaccineret, især i udviklingslandene, hvor de fleste tilfælde af livmoderhalskræft forekommer.” Desuden beskytter de nuværende vacciner ikke mod alle HPV-stammer, sagde han.