Gunstigt forhold mellem risici og fordele
Alle medicinske forskningsprojekter, der involverer mennesker, bør være forudgået af en omhyggelig vurdering af forudsigelige risici og byrder i forhold til forudsigelige fordele for forsøgspersonen eller tandlægerne.
Helsinki-deklarationen. Princip 16
Forskning i form af kontrollerede kliniske forsøg omfatter komponenter, der giver udsigt til direkte sundhedsrelaterede fordele (terapeutiske komponenter), og komponenter, der udelukkende er medtaget for at besvare forskningsspørgsmålet (ikke-terapeutiske komponenter). Forskningsspørgsmålet er typisk formuleret i form af en nulhypotese, der fastslår, at der ikke er nogen forskel mellem forsøgsarmene med hensyn til de målte resultater. De ikke-terapeutiske komponenter kan have form af invasive eller ikke-invasive diagnostiske og prognostiske testprocedurer, der ikke normalt udføres i forbindelse med klinisk behandling; akkumulering af yderligere kliniske og biokemiske parametre; udførelse af genetiske undersøgelser af blod- eller vævsprøver som supplerende forskningsundersøgelser; og en større intensitet eller varighed af opfølgende overvågning efter afslutningen af de terapeutiske indgreb.
Som ved andre former for forskning skal udformningen af forskningsprotokollerne maksimere fordelene og minimere risiciene for deltagerne i forskningen. Forskningsetiske komitéer bør så vidt muligt foretage en systematisk, ikke-arbitret vurdering af de risici og fordele, der er forbundet med den kliniske protokol (1). Med henblik herpå anbefales en systematisk, komponentbaseret tilgang til vurdering af risici og fordele, som foreslået af Weijer (2), til dette afsnit. Denne fremgangsmåde skelner klart mellem de forskningskomponenter, der er beskrevet ovenfor, og understreger, at de dermed forbundne risici og fordele skal betragtes separat – risici forbundet med ikke-terapeutiske komponenter kan ikke retfærdiggøres på grundlag af de potentielle fordele, der er afledt af de terapeutiske komponenter. Dette begreb diskuteres yderligere i de følgende afsnit.
Interventioner, der giver udsigt til sundhedsrelaterede fordele
De terapeutiske komponenter er rettet mod deltageren som en patient. De risici, der er forbundet med de terapeutiske komponenter, retfærdiggøres med udsigten til sundhedsrelaterede fordele (en risiko/fordel-kalkule). Sådanne risici påtages af patienter, der modtager terapeutiske indgreb uden for forsøgsrammen, og dette begreb er generelt velforstået af læger og patienter. Generelt er det anerkendt, at informerede patienter kan påtage sig større risici (både hvad angår sandsynlighed og størrelse) til gengæld for udsigten til fordele, som de anser for at være værd at have. I forsøgsmiljøet (under forudsætning af tilstedeværelsen af klinisk equipoise som diskuteret nedenfor) er situationen begrebsmæssigt analog. Den patient-subjektet, der er fuldt ud informeret om de mulige risici og fordele, der er forbundet med de terapeutiske indgreb i begge arme, kan derefter foretage en personlig vurdering med hensyn til forsøgsdeltagelse.
Interventioner og evalueringer, der udelukkende udføres for at besvare forskningsspørgsmålet
Derpå terapeutiske komponenter opleves af deltageren som en frivillig forsøgsperson. De risici, der er forbundet med de ikke-terapeutiske komponenter (også kaldet “afgrænset forskningsrisiko”), begrundes med udsigten til at opnå værdifuld og relevant viden (en risiko/viden-kalkule). Den opnåede viden skal først og fremmest være til gavn for fremtidige patienter. Forskningsetiske komitéer, der består af medlemmer med den nødvendige videnskabelige og ikke-videnskabelige ekspertise til at vurdere det foreslåede forsøg, bør afgøre, om det er videnskabeligt nødvendigt at medtage sådanne indgreb i forhold til de metodologiske og statistiske aspekter af forsøgets udformning, og om det er berettiget i forhold til værdien og relevansen af den viden, der vil blive opnået.
Hvis forskningen omfatter sårbare deltagere som f.eks. børn eller personer med nedsat beslutningsdygtighed, kan det i forskrifterne eller retningslinjerne fastsættes, at de risici, der er forbundet med forskningsdeltagelse, skal begrænses til minimal risiko (3) eller en mindre stigning over minimal risiko. Et eksempel herpå er de forskrifter for tilladte kategorier af forskning med børn i USA, som er kodificeret i Subpart D i Common Rule (4 ), og som også formelt er vedtaget af F.D.A. I betragtning af den komponentbaserede tilgang til risikoanalyse bør disse risikobegrænsninger anvendes på de ikke-terapeutiske forskningskomponenter. Det er således klart, at det er nødvendigt at identificere og skelne mellem terapeutiske og ikke-terapeutiske komponenter, og det bør afgrænses som sådan i ansøgningen om forskning.
Etablering af klinisk udstyr
Nytte, risici, byrder og effektivitet af en ny metode bør afprøves i forhold til de bedste nuværende profylaktiske, diagnostiske og terapeutiske metoder.
Helsingborg-erklæringen. Princip 29
Der gennemføres randomiserede, kontrollerede forsøg for at opfylde dette formål, og de kan også anvendes til at evaluere den sammenlignende effektivitet af de på nuværende tidspunkt tilgængelige og anvendte behandlinger. Med andre ord udføres et randomiseret forsøg for at fjerne usikkerhed om en interventions effektivitet, især når den betragtes i forhold til andre tilgængelige behandlinger, hvis sådanne findes (5). Ved iværksættelsen af et randomiseret forsøg bør der være reel usikkerhed om, hvilken del af forsøget der kan være overlegen, når der tages hensyn til både fordele og risici forbundet med interventionerne. Dette begreb er blevet kaldt usikkerhedsprincippet og kan være til stede på tre niveauer, som beskrevet af Rolleston (6) og Sackett (7). Sidstnævntes uddybning er tilpasset og sammenfattet i nedenstående tabel.
Fællesskabets usikkerhed — afspejler den kollektive vurdering af det fællesskab af eksperter på det relevante område, der er eksperter på området,og stammer fra en systematisk vurdering af den eksisterende dokumentation i den medicinske litteratur
Individuel klinikerusikkerhed — afspejlet i udtalelsen fra en individuel behandler, der skal beslutte, om han skal anbefale deltagelse til en bestemt patient
Patientusikkerhed — som udtrykt gennem forholdet mellem patient og læge, og repræsenterer en patients værdier, der er et resultat af en informeret overvejelse af de påståede fordele og risici ved de tilgængelige behandlinger
Begrebet om samfundets usikkerhed er særlig relevant for forskningsetiske komitéer, som skal beslutte, om de skal godkende det foreslåede forsøg og dermed gøre det tilgængeligt for potentielle deltagere. Dette niveau af usikkerhed repræsenterer det moralske grundlag for randomiserede kliniske forsøg og er den tilstand af klinisk equipoise, som Freedman oprindeligt opfattede den (8). Equipoise indebærer, at den forventede størrelse og sandsynlighed for forbedring afvejer størrelsen og sandsynligheden for bivirkninger (opfattede risici) ved sammenlignende behandlinger (9) Dette begreb er måske mindre tvetydigt end begrebet usikkerhed. For nylig har Weijer og kolleger (10) igen understreget betydningen af klinisk equipoise i forhold til den usikkerhed, som den enkelte kliniker oplever, som en forudsætning for afholdelse af forsøg. Tilstedeværelsen af klinisk equipoise gør det muligt at nå to mål samtidig: at give patienten-deltageren de bedste chancer (i nærvær af usikkerhed) for at få den bedste behandling gennem randomiseringsprocessen og at opnå værdifuld og relevant medicinsk viden.
Investigatorer, der foreslår et forsøg, bør give udvalget relevante baggrundsoplysninger til støtte for en påstand om equipoise, herunder henvisning til en relevant systematisk gennemgang(11), når det er muligt. Hvis der ikke foreligger en systematisk gennemgang for det emne, der undersøges, bør investigatoren give udvalget oplysninger om den litteraturgennemgang, der er foretaget til støtte for gennemførelsen af et randomiseret kontrolleret forsøg. Disse oplysninger skal omfatte en fuldstændig beskrivelse af de metoder og den søgestrategi, der er anvendt til at indsamle og sammenfatte den relevante medicinske litteratur. Vejledning i denne henseende findes hos Chokrane Collaboration (12).
En systematisk litteraturgennemgang vil også tjene til at samle evidens til støtte for valget af en kontrolarm, især når nye terapier evalueres. Det er blevet påvist i analyser af rapporterede forsøg, at der er foretaget uhensigtsmæssige valg, især når forsøg støttes af kommercielle sponsorer (13). Tilsvarende skal brugen af placebokontroller vurderes omhyggeligt for at sikre, at der er klinisk ligevægt. Hvis der ikke er tale om en sådan kontrol, skal brugen af placebokontrol udtrykkeligt begrundes. Anvendelsen af placebokontroller er et omstridt emne (14), og en fuldstændig diskussion ligger uden for rammerne af dette dokument.
Med hensyn til et bestemt forsøg kan en læge være uegnet eller ikke være uegnet. I erkendelse af sin tillidsmandsstatus, der er afledt af forholdet mellem læge og patient, kan han være usikker på, om han skal tilbyde sin patient at deltage. Selv hvis han ikke er uvidende, bør han informere sin patient om muligheden for at få adgang til atriebehandling og dermed opfylde sin forpligtelse til at give oplysninger om alternativer til enhver foreslået behandling. Det er faktisk blevet foreslået, at dette er et moralsk krav (15). Tilsvarende bør den potentielle deltager gives alle de nødvendige oplysninger om forsøget, således at patienten, der er udtryk for sine personlige medicinske mål og værdier, kan afgøre, om han er uoplagt og dermed villig til at underkaste sig randomisering.
Begrebet komponentbaseret risikoanalyse og anvendelsen af klinisk equipoise på analysen af en klinisk forskningsprotokol er opsummeret i denne figur fra Weijer, som er gengivet med tilladelse fra forfatteren.
Referencer, der er tilgængelige online, er hyperlinket
1. The National Commission for the Protection ofHuman Subjects of Biomedical and Behavioral Research. Belmont-rapporten. 1979.
2. Weijer C. Den etiske analyse af risici. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definitioner. Minimal risiko.
4. 45 CFR 46. Subpart D. (46.404 til 46.407).
5. Djulbegovic, B. Anerkendelse af usikkerhed: Et fundamentalt middel til at sikre videnskabelig og etisk validitet i klinisk forskning. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Usikkerhed om klinisk ekvilibrisme. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Usikkerhed om klinisk equipoise. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle is the moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identificering af systematiske oversigter: nøglekilder. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. Etik i forbindelse med placebokontrollerede forsøg – en middelvej. NEJM 2001;345;345:915-918.
15. Marquis D. How to resolve a dilemma concerningrandomized clinical trials. NEJM 1999; 341:691-693.