Alai

Indledning

Mikrografi er almindelig i Parkinsons sygdom (PD) og kan gå forud for andre symptomer (1, 2). Kinnear Wilson (3), havde foreslået en underopdeling i konsistent mikrografi, hvor bogstavernes størrelse reduceres i samme grad over flere gentagelser, og progressiv mikrografi (PMG), med aftagende bogstavstørrelse. Mens kun et mindretal af senere publikationer har understreget denne skelnen (4), har en nylig undersøgelse foreslået, at de to typer parkinsonsk mikrografi viser forskellige mønstre af aktivering af det motoriske system på funktionelle MRI-skanninger (5).

Elementer af bradykinesi – langsommelighed, reduceret bevægelsesomfang, tab af rytmicitet og dekrementering af gentagne handlinger – ser ud til at bidrage til håndskriftsvanskeligheder ved PD. Alligevel er denne sammenhæng ikke ligefrem, og mikrografi kan være til stede uden påviselig bradykinese (6). Den motoriske dekrementering af typisk bradykinesi kan være analog med dekrementeringen af PMG. Konsistent mikrografi tyder på den anden side på renere hypokinesi, som det undertiden ses ved progressiv supranuklear parese (7). Strengt taget kræver konsistent mikrografi en inspektion af præ-morbide kalligrafi for at konstatere reduktionen i skriftstørrelse. For at overvinde denne begrænsning foreslog Kim et al. (8) en metode baseret på sammenligning med den gennemsnitlige skriftstørrelse opnået fra alders- og kønsmatchede kontrolpersoner. Ved at klassificere på denne måde findes det, at nogle PD-patienter har både konsekvente og progressive skriveunderskud (5).

Computeriserede grafiktabletter gør det muligt at undersøge de dimensionelle og kinematiske træk ved håndskrift samt pennetryk. Denne teknologi kan identificere PD-patienter på et tidligt stadium af sygdomsforløbet og kan overvåge dets progression (9, 10). Det er blevet vist, at stregstørrelse, hastighed og spidsacceleration er nedsat ved PD (11, 12), og at kinematiske træk er mere følsomme end størrelse til påvisning af tidlig PD (13).

Det er også blevet vist, at progressiv mikrografi varierer alt efter skriveopgave (4, 8, 14). En undersøgelse af successive skrivestrøg ved hjælp af edb-metoder fandt ingen ændring i størrelse, men så en stigning i strøms varighed ved PD (15). Ved hjælp af en mere avanceret digital tablet fandt Van Gemmert et al. (11), at stregstørrelsen falder, mens stregvarigheden forbliver uændret.

Den definition af konsekvent mikrografi er noget problematisk, og vi valgte derfor i stedet at fokusere på tilstedeværelsen eller fraværet af PMG. I en afvigelse fra tidligere undersøgelser, der var baseret på standardafvigelsen af kontrolbogstavstørrelsen til at bestemme PMG, valgte vi en absolut definition. Vi valgte en nedgang på 10 %, baseret på den mindste ændring i håndskriften, der let kunne skelnes med øjet, og under hensyntagen til Kinnear Wilsons princip om, at mikrografi er “en åbenlys reduktion i bogstavernes størrelse” (3). Tidligere undersøgelser har vist, at der er betydelig variabilitet i størrelsen af frihåndskrift hos raske mennesker (16). Denne variabilitet er afhængig af en række faktorer såsom alder, uddannelsesniveau og modersmål. En iboende mangel ved brugen af kontroldeltageres standardafvigelse til at identificere PMG i PD er en manglende sammenlignelighed fra undersøgelse til undersøgelse. Selv om dette er mindre betydningsfuldt, når deltagernes sprogfærdigheder og demografi er ens, øges begrænsningen med en multikulturel kohorte, især når der foretages sammenligninger på tværs af skriftkulturer. Ved hjælp af en computerbaseret undersøgelse af pennebevægelser hos PD-personerne undersøgte vi de kinematiske træk ved PMG, og i hvilket omfang det afspejler parkinsonsk bradykinese og dens motoriske decrementfænomen.

Forudsætningen for denne undersøgelse var, at PMG er et vigtigt aspekt af parkinsonsk dysgrafi, og at kinematiske fund bør skelne mellem PD-patienter med og uden dette skriveunderskud. Desuden antog vi, at PMG og den motoriske nedgang af parkinsonsk bradykinese er nært beslægtede motoriske fænomener.

Materialer og metoder

Deltagere

Twenty-four patienter diagnosticeret med PD inden for de sidste 10 år blev rekrutteret fra Movement Disorders Clinic på Monash Medical Center. Alle opfyldte Queen Square Brain Bank-kriterierne for idiopatisk PD (17). Tilstedeværelse af en fremskreden sygdoms klinisk milepæl – visuelle hallucinationer, hyppige fald, kognitiv funktionsnedsættelse, behov for institutionel pleje – var et udelukkelseskriterium (18). Motorisk funktion blev scoret af en neurolog i en praktisk defineret off-tilstand (anti-parkinsonmedicinering afbrudt i mindst 12 timer) på Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III (UPDRS-III) (19). Subscorer for dominante øvre lemmer for fingervirkning, håndbevægelser og pronation-supination målte omfanget af bradykinesi i den skrivende hånd. Der blev rekrutteret 24 raske aldersmatchede kontroller fra forskellige pensionistbyer. Demografiske oplysninger om alle deltagerne er vist i tabel 1. Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen om eksperimenter på mennesker (revideret 2004) og godkendt af Monash Health og RMIT University Human Research Ethics Committees. Alle deltagere i denne undersøgelse gav deres skriftlige informerede samtykke forud for dataregistreringen.

Eksperimentelle metoder

Der blev anvendt en digital tablet (Wacom Intuos Pro-Large) til eksperimenterne. Tabletten optog x-y-koordinater og tryk med blækpen på dens overflade med en samplingfrekvens på 133 Hz, som blev tidsstemplet. Denne enhed blev valgt på baggrund af feedback fra deltagerne i en tidligere undersøgelse, som foretrak dens A3-størrelse og følelsen af konventionel pen og papir. Bogstaverne blev skrevet på papir, som var fastgjort til tabletten. Placeringen af tabletten blev justeret for hver deltager, som sad foran et justerbart skrivebord. Der blev anvendt skræddersyet software til at registrere data fra tabletten og udføre off-line analyse.

Håndskriftopgaver

Deltagerne blev instrueret om at skrive bogstavet e gentagne gange med pennen opad ved slutningen af hvert bogstav (se figur 1). Når 20 gentagelser var blevet overskredet, gav en forsker instruktionen om at stoppe med at skrive. Lignende protokoller er tidligere blevet brugt til at studere mikrografi (8, 15, 20).

Beregning af parametre

Skrivedataene bestod af fire kolonner svarende til tidsstempel (t), x, y og tryk fra pennespidsen (p). Disse blev først segmenteret for at identificere de enkelte bogstaver på grundlag af pen-op- og pen-ned-oplysningerne fra dataene om trykket fra pennespidsen. Segmenter med en længde på < 5 mm blev fundet at være støj og blev udeladt. Resultaterne blev inspiceret for at bekræfte segmenteringen.

Vi beregnede tegnstørrelsen ved hjælp af to metoder. Kvadrilaterale bogstavområder var blevet anvendt i tidligere undersøgelser af kinesiske tegn (5, 14). På grund af forskellen mellem de to skrifter, idet kinesiske tegn har en firkantet form bestående af flere pennestreger, mens det romerske alfabets tegn e har en afrundet form med en enkelt streg, beregnede vi streglængden for hvert tegn (Si) som vores primære mål for tegnstørrelse (21). Streglængden var baseret på euklidisk afstand, hvor m angiver antallet af punkter, der er opnået fra det tidspunkt, hvor pennen berører overfladen, til den forlader overfladen, og i er det samlede antal tegn (figur 1):

Det første og sidste sæt af 5 e-tegn skrevet af hver deltager blev sammenlignet (se figur 1). PD-emner, der viste >10% reduktion i den gennemsnitlige streglængde af bogstaver, blev betegnet som PD_pmg, de andre som PD_o. Ved at måle den relative ændring i håndskriftstørrelse for den enkelte person blev det sikret, at variationer mellem deltagerne ikke påvirker resultaterne. Konsistent mikrografi blev defineret som gennemsnitlig bogstavstørrelse under to standardafvigelser af kontroller, som foreslået af Kim et al. (8).

Udvælgelsen af de kinematiske træk var baseret på tidligere offentliggjort arbejde. Ud over hastighed og tryk på pennespidsen blev acceleration i x- og y-retninger beregnet (22, 23). Der blev foretaget en pilotundersøgelse, og det blev observeret, at pennespidsens tryk satte sig i <3 prøver, eller svarende til <5%. Da det tryk på pennespidsen, der registreres af den digitale Wacom-tablet, er enhedsløst, kalibrerede vi enheden for at opnå ækvivalente kræfter i Newton (N). Det normaliserede pennespidetryk for hver deltager blev beregnet ved hjælp af formlen (PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin), hvor Pmax og Pmin er det højeste og laveste pennespidetryk, der er registreret på tværs af alle deltagere, og PAvg er en persons gennemsnitstryk.

Der blev observeret lineær korrelation mellem vægt og pennespidetrykniveauer (24).

Den komplette liste over funktioner er anført i tabel 2. For hvert kendetegn blev gennemsnitsværdierne for de indledende og endelige sæt af 5 e karakterer opnået.

Statistisk analyse

Independent sample t-test, 2-tailed Chi-Square-test og Mann Whitney U-test blev udført for at sammenligne forskellige demografiske karakteristika. På grundlag af Shapiro-Wilk-testen blev der udført en ikke-parametrisk Wilcoxon signed rank-test for at analysere forskellen mellem de oprindelige og endelige værdier for størrelse og andre kinematiske træk for hver gruppe for sig. De tre grupper blev sammenlignet ved hjælp af distributionsfri Kruskal-Wallis-test med post-hoc-test (25). Spearmans rangkorrelationskoefficientanalyse blev udført for at undersøge forholdet mellem UPDRS-III-scoringer og kinematiske træk.

I forbindelse med udformningen af denne undersøgelse blev stikprøvestørrelsen på 24 i hver gruppe bestemt ved hjælp af effektberegning udført ved hjælp af online beregneren for effekt og stikprøvestørrelse (26). Dette var baseret på den statistiske styrke på 0,8 med 95% konfidensinterval, hvor nulhypotesen var eksistensen af en middelforskel mellem grupperne.

Resultater

Sexton ud af 24 PD-personerne blev klassificeret som PD_pmg ved en 10% reduktion af slaglængden mellem første og sidste bogstav. Fire kontrolpersoner opfyldte også definitionen for PMG, selv om deres kinematiske mål viste lille forskel, uden statistisk signifikans, fra resten af kontrolgruppen. Statistisk analyse af demografiske træk viste ingen signifikante forskelle mellem PD_pmg- og PD_o-grupperne (tabel 3).

Med hensyn til slaglængde viste 4 ud af 24 PD-deltagere sig at have konsistent mikrografi, selv om 3 af disse også viste PMG, hvilket kun efterlod et tilfælde af ren konsistent mikrografi. Ved brug af den firsidige bogstavarealmetode viste ingen af deltagerne konsistent mikrografi.

Tabel 4 viser medianværdierne, effektstørrelsen r og p-værdierne for størrelse, areal, horisontal og vertikal amplitude, penspidsens tryk og kinematiske egenskaber for parrede indledende og sidste 5 gentagelser af tegnet e. Tabel 5 viser et resumé af de tendenser, der er observeret i tabel 4. Bogstavarealet såvel som streglængden viste en nedgang fra den indledende til den afsluttende e-serie i PD_pmg-gruppen med stor effektstørrelse (r = 0,62) (27, 28). Der var en reduktion af den vertikale amplitude for alle 3 grupper (p < 0,05) i løbet af opgavens varighed, denne effekt var mest signifikant (p < 0,001) hos PD-emner med PMG. Den mediane horisontale amplitude blev bevaret i PD og faktisk øget i kontroller. PD_o og kontrolgrupperne viser en signifikant stigning (p < 0,05) fra den indledende til den sidste serie for pennehastighed og acceleration i x-retningen med moderat til stor effektstørrelse. PD_pmg-gruppen viste imidlertid ingen signifikante forskelle på tværs af opgaven for disse kinematiske egenskaber. Mens pennens spidetryk ikke ændrede sig signifikant for PD_o og kontrolgruppen, var PD_pmg-gruppen ikke i stand til at opretholde pennetrykket gennem hele øvelsen.

For at teste forskellen mellem de 3 gruppers uafhængige stikprøver blev Kruskal-Wallis med post-hoc-test udført for serierne. Mens der ikke var nogen signifikant forskel mellem PD_pmg og PD_o, viste PD_pmg og kontroller en signifikant forskel (p < 0,05, justeret ved hjælp af Bonferroni-korrektion) for alle kinematiske karakteristika undtagen pen-spidspidspresset (p > 0,5). PD_o og kontroller viste en signifikant forskel for alle træk undtagen Speed s (p = 0,064). Spearman rho-værdier afslørede ikke nogen signifikant korrelation mellem UPDRS-III-scoringer og kinematiske træk hos PD-personerne.

Diskussion

Håndskrivning er en indlært motorisk færdighed, som kræver koordineret bevægelse af fingre, håndled og arm. Den kan være nedsat på et tidligt stadium af PD og er en god model, hvorfra man kan analysere virkningerne af sygdom i basalganglier på planlægning og udførelse af vante handlinger. Ved kursiv håndskrift er tommelfingeren, pegefingeren og langfingeren primært involveret i lodrette pennestrøg, mens fleksion og ekstension af håndleddet genererer små laterale bevægelser (2). Efterhånden som håndskriften skrider fra venstre til højre over en skriveflade, øges inddragelsen af håndleddet og albuen (22). Disse forskellige mønstre af muskelaktivering giver progressive ændringer i normal lineær skrivning. Vores kontrolgruppe opretholdt bogstavernes samlede størrelse og areal; den horisontale amplitude steg på tværs af en linje, mens den vertikale amplitude faldt, muligvis på grund af træthed i de mindre muskler, der kontrollerer fingerbevægelsen, faldt. Skrivehastigheden steg i den horisontale retning, men ikke i den vertikale retning (29). Vi så ingen signifikante kinematiske ændringer fra første til sidste bogstavserie i den lodrette retning for nogen af grupperne. Forskellene lå i den horisontale retning. Både kontrol- og PD_o-personerne viste en stigning i skrivehastighed og acceleration i x-aksen. Dette afspejler sandsynligvis ændringer i muskelaktivering, da håndleddet og albuens bevægelse kommer mere og mere i spil, når man skriver fra venstre til højre. Disse stigninger er ikke til stede hos de 67% af de PD-patienter, der havde PMG.

Den “bradykinesi” ved PD er en forkortelse for komplekse forstyrrelser i initiering og udførelse af handlinger og evnen til at opretholde dem (30). Akinesi, en manglende initiering af bevægelse, og hypokinesi, der beskriver underaktiv bevægelse, er begge relateret til bradykinesi, ligesom sekvenseffekten – gentagne bevægelser bliver mindre eller langsommere (31, 32). En nærmere undersøgelse af vores resultater afslører mere om forholdet mellem bradykinesi og PMG. I PMG blev faldet i skriftstørrelse ledsaget af det normale fald i den vertikale amplitude. Selv om denne gruppe havde mistet den normale horisontale kinematiske forøgelse af accelerationen ved skrivning fra venstre mod højre, blev hastigheden ikke nedsat. Trykmålinger viser, at skrivekraften også er nedsat vinkelret på skriveplanet i PMG. Både kontrolpersoner og PD_o-personer opretholdt skrivetrykket under hele skriveopgaven. PD_pmg-personerne viste en betydelig nedgang i pennetrykket mellem den indledende og den afsluttende bogstavserie (figur 2C). Tilsammen tyder de reducerede accelerations- og trykmålinger på, at PMG afspejler dårligt opretholdt nettokraft.

Mens faldet i skriveamplitude og kraft i PMG nøje ligner sekvensvirkningen af generel bradykinesi, fandt vi ikke nogen signifikant korrelation med generel off state parkinsonisk motorisk handicap eller med de samlede UPDRS-III bradykinesiscorer for den dominerende arm. Disse scoringer var ens for parkinsoniske personer med og uden PMG. En mulig årsag er, at selv om mikrografi og bradykinese er relateret til hinanden, er der grundlæggende opgave-relaterede forskelle. Funktionelle MR-billeder beskrevet af Wu et al. (5) antydede, at ud over dysfunktionelle basale gangliamotoriske kredsløb var PMG forbundet med afbrydelser mellem det rostrale supplerende motoriske område, rostral cingulat og motorisk område og cerebellum.

Baseret på slaglængde faldt 4 ud af 24 PD-deltagere under 2 standardafvigelser af kontrolværdierne og opfyldte således kriterierne for konsekvent mikrografi foreslået af Kim et al. (8). Imidlertid havde kun én af disse patienter et rent konsistent mønster, mens de andre 3 også havde progressiv mikrografi. Ved anvendelse af Ma et al.’s (14) metode til beregning af det firsidige bogstavområde havde ingen af vores parkinsonske forsøgspersoner konsistent mikrografi. Vores resultater rejser således tvivl om nytten af at opdele parkinsons mikrografi i konsistente og progressive kategorier, i det mindste i henhold til Kim et al.s definition (8). Et forbehold er, at vores forskning undersøgte romersk skrift, mens koreanske og kinesiske tegn, som består af flere forskellige streger, blev anvendt i de netop citerede undersøgelser. Om en definition af konsistent mikrografi baseret på eksemplarer af præmorbid kalligrafi ville fungere bedre, er ikke klart. En vanskelighed ville være etableringen af en “typisk” præmorbid skriftstørrelse, da størrelsen af håndskrift hos normale personer i sig selv er afhængig af forskellige faktorer såsom hastighed og hastværk ved skrivning, skriveværktøj, skriveflade og omfanget af skrivepapiret, herunder linierede linjer (33).

Vores resultater stemmer overens med tidligere undersøgelser, at kinematiske målinger af acceleration og hastighed (Figur 2B) er langsommere i PD sammenlignet med kontroller (4, 9). Som det tidligere er blevet foreslået, kan computerstyret kinematisk analyse af håndskrift være følsom nok til at opdage de tidligste motoriske manifestationer af PD hos risikofolk (9). Da PMG kun er til stede hos to tredjedele af parkinsonpatienterne, er nedsættelse af skriveamplitude måske ikke en pålidelig tidlig diskriminator (Figur 2A). Vores arbejde indikerer, at horisontal accelerationsprofil i venstre-højre skrivning og pennetrykmålinger sandsynligvis er vigtige for at detektere subtil PMG, når den er til stede.

En række undersøgelsesbegrænsninger bør anerkendes. Vores stikprøvestørrelse er mindre end den, der er anvendt i nogle tidligere håndskriftsundersøgelser, selv om den var baseret på effektberegninger og viste sig at være tilstrækkelig til at afsløre signifikante gruppeforskelle. Vi var af den opfattelse, at OFF-tilstande sandsynligvis ville afsløre mere om PMG-fænomenet, og vi rapporterede ikke effekten af levodopa-medicinering. Ling et al. (7) og Wu et al. (5) fandt ikke nogen signifikante forbedringer af skriveforringelser i ON-tilstande. Vi brugte ændringen i størrelse mellem de første og de sidste 5 bogstaver til at identificere PMG, hvilket skulle reducere den intereksperimentelle variabilitet. En alternativ tilgang, regressionsanalyse af hele skriveopgaven, er blevet anvendt på forskellige måder af andre forskere. Vi observerede variationer i størrelsen af bogstaverne under vedvarende håndskrivning. Mange deltagere tøvede kortvarigt, når de skrev, for at justere bogstavstørrelsen, hvilket resulterede i flere cyklusser af nedgang i stedet for en jævn, lineær nedgang. Vi konkluderede, at regressionsanalyse af dekrementering var mindre egnet til vores skriveopgave.

Vores grunde til at vedtage en absolut snarere end en sandsynlighedsdefinition for PMG er præsenteret i Introduktion. Fire kontroldeltagere (16.7%) opfyldte også definitionen for PMG. Dette er i overensstemmelse med nyere forskning om sunde ældre personer og bør ikke tages som bevis for, at vores PMG-kriterium var utilstrækkeligt stringent. Blandt 185 personer med en lidt yngre gennemsnitsalder end vores kontrolgruppe havde 21 % langsommelighed i gentagne fingerbevægelser, og 18 % opfyldte en definition for let parkinsonisme (34). Enkelttegnsopgaver, ordkopiering og fri skriftlighed er alle tidligere blevet anvendt til at undersøge PMG. Vi foretrak en enkelttegnsopgave, fordi dette gav den bedste standardisering for de kinematiske sammenligninger og reducerede sammensætningsfaktorer såsom kognitiv belastning, som har vist sig at påvirke kinematikken ved skrivning (35, 36). Bogstavet e er velegnet til at differentiere horisontale og vertikale bevægelser. De gennemsnitlige pennehastigheder var noget langsommere end i nogle tidligere undersøgelser, selv om de var sammenlignelige med andre (37). De fleste deltagere anvendte en kursiv skrivestil, men de skulle dog adskille bogstaver i stedet for at sætte dem sammen. En vis grad af bevidsthed kan have påvirket skrivehastigheden.

Tidligere undersøgelser af PMG har i vid udstrækning koncentreret sig om dimensionelle aspekter af skrivning, og vores kinematiske analyse bidrager med ny viden om dens dynamiske egenskaber. Vi bidrager til forståelsen af samspillet mellem “horisontal mikrografi” og progressiv ændring (38). Nyere forskning af Tinaz et al. (39), der anvender isometrisk repetitivt håndgreb, forbandt sekvensvirkningen i PD med motorisk energimangel. Vores resultater vedrørende manglerne i kraft og acceleration i PMG tyder på et lignende problem med overførsel af energi til muskelbevægelse og vedvarende kontraktion. På trods af manglen på korrelationer med UPDRS-III-scoringer synes bradykinetisk motorisk decrement og PMG at afspejle en fælles defekt med energieffektiviteten af motoriske programmer.

Etisk erklæring

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen om menneskelige eksperimenter (revideret 2004) og godkendt af Monash Health og RMIT University Human Research Ethics Committees. Alle deltagere i denne undersøgelse gav deres skriftlige informerede samtykke inden dataregistrering.

Author Contributions

PZ deltog i udførelsen af eksperimenter, dataanalyse, udarbejdelse af artiklen, softwaredesign og -udvikling, valg af analyseværktøjer og litteraturgennemgang. DK deltog i koncept og udformning af arbejdet, udvælgelse af analytiske værktøjer, kritisk revision af artiklen, litteraturgennemgang, deltog i udarbejdelse af manuskriptet og endelig godkendelse af den version, der skal offentliggøres. PK deltog i den kliniske støtte, kritisk revision af artiklen og deltog i udarbejdelsen af manuskriptet. SP deltog i den statistiske analyse og gennemgik artiklen. KW og KN deltog i den eksperimentelle støtte. SR deltog i klinisk støtte, adgang til patientoplysninger og eksperimentelt design. Alle forfattere var involveret i manuskriptgennemgang.

Funding

Vi anerkender finansieringen støttet af RMIT University scholarship og klinisk støtte fra Monash Medical Center, Melbourne, Australien.

Interessekonflikt erklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.