Alai

Indledning

Hensigten med denne artikel er at give en generel viden om virus, hvordan de fører til infektion, og hvordan kroppens immunsystem reagerer. Selv om de er bittesmå, er vira komplekse, forskelligartede enheder, der har kapacitet til at inficere værter, replikere sig selv og derefter sprede sig til yderligere værter. Desuden kan virus undertiden overføres mellem værtsarter, eller de kan mutere og geninficere den oprindelige værtsart.

Hvad er en virus?

Vira er mikroskopiske pakker af genetisk information (DNA eller RNA, afhængigt af virustypen), som er omsluttet af en proteinkappe. De kan variere i form og størrelse og varierer typisk fra 20-300 nanometer (en nanometer er en meter divideret med en milliard) (figur 1). Virus kan eksistere uden for deres vært, men de kan ikke reproducere sig isoleret og har ikke noget af en normal celles “maskineri” og heller ikke noget stofskifte. Der er faktisk en debat om, hvorvidt vira faktisk er en form for liv, og de anses undertiden for at være på “kanten af livet”. Ligesom ægte livsformer besidder virus genetisk materiale, kan reproducere sig og udvikler sig gennem processer, der involverer mutation og naturlig udvælgelse (om end mutationen kræver værtsceller i stedet for at ske autonomt; i modsætning til levende organismer).

Copyright: Open University

Figur 1. Morfologi og omtrentlig relativ størrelse af forskellige virusfamilier. Virus består af DNA eller RNA, der ofte er tæt forbundet med proteiner for at give større stabilitet. Det genetiske materiale (DNA eller RNA) kan være indeholdt i regelmæssigt formede proteiner, der giver geometriske former (capsider), eller have en løsere membranbeklædning eller begge dele.

Når en virus inficerer en vært, vil den trænge ind i værtens celler (i et bestemt væv eller mere generelt, afhængigt af viruset) og overtage de cellulære systemer og derved forvandle cellen til en virusfabrik, der producerer mange nye viruspartikler. Denne invasion og ændrede funktion kan forårsage dramatiske ændringer i værtens celler, som kan skade eller dræbe dem. Produktionen af nye viruspartikler fører til, at flere af værtens celler bliver inficeret, og ligger til grund for overførslen af virussen til en ny vært.

Det anslås, at hver milliliter havvand indeholder op til 100 millioner vira, mens søsedimenter indeholder omkring 20 milliarder vira pr. gram.

Hvor længe en virus kan forblive levedygtig uden for sin vært afhænger af virussen og dens miljø. Nogle vira kan overleve i luften eller på faste overflader i flere dage eller uger. Mens vira i vand har tendens til at overleve i længere tid – op til et år i rent koldt vand. Varme, rengøringsmidler eller UV-lys kan inaktivere virus inden for få minutter. Derimod kan frysetemperaturer bevare virus.

Der findes mange forskellige typer virus, og de findes overalt. F.eks. anslås det, at hver milliliter havvand indeholder op til 100 millioner vira, mens søsedimenter indeholder omkring 20 milliarder vira pr. gram. Inficerede personer kan udskille en masse viruspartikler. Patienter med mavebakterie, rotavirus, frigiver op til 10 milliarder viruspartikler pr. gram afføring.

Den vifte af levende organismer, som virus inficerer, er enorm. Faktisk mener man, at alle organismer, lige fra encellede enheder som f.eks. bakterier til mere komplekse flercellede planter og dyr, er modtagelige for infektion med forskellige typer virus. Nogle vira inficerer specifikt visse værtsarter, mens andre inficerer en lang række forskellige arter. Konsekvenserne af virusinfektion varierer også enormt mellem bestemte interaktioner mellem vært og virus. Generelt, men ikke altid, resulterer virusinfektion i sygdom hos værtsorganismen.

Hvor kommer virus fra?

Der findes flere teorier om virussers oprindelse. Det faktum, at de inficerer alle former for liv, tyder på, at de har en gammel oprindelse.Der findes flere teorier om virussers oprindelse. Det faktum, at de inficerer alle former for liv, tyder på, at de har en gammel oprindelse. Som nævnt ovenfor består virus i det væsentlige af genetisk materiale (DNA eller RNA), der er omgivet af en proteinkappe. For at virussernes genetiske materiale (almindeligvis beskrevet som “viralgenomet”) kan få succes, skal det kodere for et tilstrækkeligt antal gener til, at en virus kan gennemføre cyklussen infektion-replikation-reinfektion. Mængden af genetisk information i en virus er meget lille. F.eks. indeholder coronavirus-genomet ca. 30 000 nukleotidbaser, mens det menneskelige genom er ca. 10 000 gange større og består af over 3 mia. basepar (“baser” og “basepar” er biologisk terminologi, der henviser til kemiske strukturer i RNA og DNA; sekvenser af baser i RNA og DNA koder for alle proteiner og bestemmer organismers fysiske egenskaber).

Men hvordan er vira opstået? En idé er, at virus er opstået ud fra korte sekvenser af genetisk materiale, der oprindeligt var en del af en større enhed. Det foreslås, at disse korte sekvenser af genetisk materiale, der indkapslede et levedygtigt viralt genom, undslap fra den oprindelige celle. Det er nemlig kendt, at nogle DNA-sekvenser har evnen til at skære sig selv ud af en celles genom og genindsætte sig i en anden del af genomet. Hvis sådanne “transposable elementer” blev bundet i et stykke cellemembran og slap ud af cellen, kunne de bevæge sig til en anden celle – på samme måde som en virus ville blive overført. En anden opfattelse går dog ud på, at virus faktisk er mere gamle end andre celler. Det skyldes, at størstedelen af virusproteinerne ikke har nogen lighed med proteiner i andre organismer, hvilket tyder på, at deres genomer er forskellige, og at de stammer fra tiden før cellelivet. Fordi der findes så mange forskellige virustyper, er det muligt, at begge ideer er korrekte, og at forskellige virusfamilier er opstået uafhængigt af hinanden.

Differente virustyper anvender forskellige replikationsstrategier, når de inficerer en celle. Retrovirusser har f.eks. et RNA-genom. Retrovirusser har også et enzym, der kan bruge RNA-skabelonen til at producere DNA, som derefter kan indsættes i værtscellens DNA. Det betyder, at den inficerede celle og dens eventuelle afkom vil indeholde viralt DNA. Et eksempel på et retrovirus er humant immundefektvirus (HIV). Denne proces med integration af viralt genom i værtscellers genomer har fundet sted i millioner af år, og det anslås, at ca. 8 % af vores DNA faktisk stammer fra vira.

Hvordan inficerer vira os?

Overfladen på de fleste vira er spækket med proteiner, der gør det muligt for viruspartiklerne at sætte sig fast på værtsceller og komme ind. Interaktionen mellem virus og værtsceller sker gennem interaktion mellem specifikke virus- og værtscelleproteiner: blokering af denne interaktion er en mulig måde at hæmme virusinfektioner på. Når først viralpartiklerne er inde i en celle, skilles de ad, og viralens genetiske information bliver en skabelon for værtscellen, så den kan begynde at fremstille nye virale proteiner og genomer. Nye viruspartikler frigives enten fra værtscellen, mens den fortsætter med at fungere, eller værtscellen sprænger og dør, hvorved de virale partikler i den frigives.

Hvordan reagerer kroppen på en virus?

De forskellige arter har udviklet forskellige strategier til at overvinde virusinfektioner. Hos mennesker kan immunsystemet inddeles i to typer: det medfødte og det adaptive, som begge yder beskyttelse mod virusinfektioner. Det medfødte immunsystem omfatter fysiske barrierer (f.eks. slimhinder), kemiske budbringere (f.eks. cytokiner; en type signalmolekyle, der anvendes af celler) og forskellige celletyper (f.eks. leukocytter; hvide blodlegemer) og er den første forsvarslinje mod invaderende mikroorganismer. Et særligt vigtigt cytokin er interferon, som frigives af celler, når de er inficeret med viruspartikler. De interferonmolekyler, der frigives af en inficeret celle, kan aktivere signalmekanismer i nabocellerne for at hæmme yderligere virusinfektion. Det er blevet antydet, at celler, der er inficeret med SARS-CoV-2, måske ikke frigiver interferoner i samme grad som ved andre virusinfektioner.

I modsætning til det medfødte immunsystem er den store fordel ved det adaptive immunsystem, at det husker de vira og bakterier, det har mødt.Mere målrettede interventioner mod virus kommer fra det adaptive immunsystem. Det adaptive immunsystem involverer også leukocytter, som f.eks. lymfocytter, der genkender fremmede proteiner og producerer antistoffer. Et antistof binder sig til et specifikt område (kendt som en epitop) på et fremmed protein, så kun det invaderende materiale kan blive målrettet til udrensning. Produktionen af antistoffer via det adaptive immunsystem kan tage flere dage at udvikle, så der kan være en vis forsinkelse mellem infektionens indtræden og evnen til at iværksætte en reaktion. I modsætning til det medfødte immunsystem er den store fordel ved det adaptive immunsystem imidlertid, at det husker de vira og bakterier, det har mødt. Hvis kroppen udsættes for det samme patogen igen, kan den derfor hurtigt øge produktionen af disse specifikke antistoffer igen. Denne immunitet kan aftage med tiden, efterhånden som de celler, der husker patogenet, bliver mindre, hvilket er grunden til, at folk måske skal vaccineres igen mod en bestemt sygdom.

For at forhindre spredningen af virus i vores kroppe gennemgår nogle inficerede celler en særlig form for nedbrydning, der kaldes apoptose (også kaldet “programmeret celledød”). Apoptose er en fysiologisk proces og er en normal del af livet, der bruges på en meget reguleret måde til at fjerne beskadigede, uønskede eller inficerede celler i alle væv. Celler, der er inficeret med en virus, kan udløse apoptose og dermed dø. Dette lyder som en drastisk fremgangsmåde, men det begrænser effektivt den fortsatte frigivelse af ny virus fra en celle.

Når ikke alle virus er “onde”

I de seneste år er mange bakterier blevet resistente over for antibiotika. Virusser, der inficerer og ødelægger bakterier, er derfor blevet et fokusområde for medicinsk forskning. Disse vira, der er kendt som bakteriofager, inficerer ikke menneskelige celler, så de kan bruges som selektive antibiotika. Andre vira, der selektivt inficerer menneskelige celler, kan bruges til at overføre terapeutisk DNA til patientceller, en teknik, der kaldes genterapi.

Hvad ved vi om det nye coronavirus, der forårsager COVID-19?

COVID-19 er en sygdom forårsaget af en nykendt type coronavirus, der kaldes SARS-CoV-2. Der er blevet fremsat teorier om, hvordan dette nye coronavirus er opstået, men der er behov for flere oplysninger, før dets oprindelse kan fastslås. Andre medlemmer af coronavirusfamilien omfatter de vira, der er ansvarlige for SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) og MERS (Middle Eastern Respiratory Syndrome), som også forårsager alvorlige infektioner i de øvre luftveje hos mennesker. De samme vira kan også inficere dyr. Hos kyllinger forårsager de også infektioner i luftvejene, mens de hos køer og svin forårsager diarré. De nuværende data tyder på, at SARS-CoV-2 forårsager en mindre risiko for dødelighed (~1 % af de inficerede personer dør) sammenlignet med SARS (10 %) og MERS (37 %), men højere end influenza (0,1 %).

Overfladen af SARS-CoV-2 er dækket af klynger af “spike”-proteiner (figur 2). Disse proteiner binder specifikt til et protein kaldet angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), som findes på overfladen af celler i lungerne og andre organer som f.eks. hjertet, nyrerne og tarmene. Når SARS-CoV-2 er bundet, internaliseres den i cellen, viruspartiklen åbner sig og frigiver sit RNA-genom, som derefter bruges som skabelon til at fremstille mere viralt RNA og proteiner. Det har vist sig, at celler, der er involveret i både det medfødte og det adaptive immunsystem, hurtigt kan blive udtømt efter SARS-CoV-2-infektion, hvilket alvorligt kompromitterer den antivirale immunitet.

The Open University under Creative Commons BY-NC-SA 4.0-licens

Figur 2. Diagram over coronavirus’ struktur.

Diagrammet viser strukturen af et coronavirus i tværsnit. Coronavirus-genomet er en lang RNA-streng, der er viklet om et protein og samlet inde i en skal af membranprotein. Denne struktur er omgivet af en kuvert, der indeholder yderligere to proteiner, hvoraf det ene, spikeproteinet, er ansvarligt for at fastgøre virussen til målcellen før infektion. For yderligere oplysninger se: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22816037.

Der lægges i øjeblikket stor vægt på matematiske modeller for SARS-CoV-2-smitte, som kan danne grundlag for beslutninger på folkesundhedsområdet for at undgå at overbebyrde sundhedsvæsenet. Matematisk modellering ligger uden for rammerne af denne artikel, men den interesserede læser henvises til en uformel video, der forklarer en “SIR-model” (Susceptible, Infected, Recovered/Removed) for sygdomsoverførsel, som kan finde anvendelse på COVID-19: https://www.youtube.com/watch?v=k6nLfCbAzgo.

Hvad er ‘flokimmunitet’?

En virusinfektion kan kun sprede sig i en befolkning, hvis personer, der er modtagelige for den, kommer i kontakt med viruspartikler. Hvis folk isolerer sig selv, er der meget mindre chance for at støde på virussen eller overføre den til modtagelige personer. Når en person først har haft en virusinfektion og har udviklet beskyttende antistoffer mod den, er vedkommende desuden generelt ikke modtagelig for ny smitte. Jo flere personer i en befolkning, der er kommet sig fra virussen, jo mindre chance er der for, at virussen støder på en modtagelig person, og jo mindre chance er der for, at den spreder sig. Dette koncept er kendt som flokimmunitet.

Den andel af befolkningen, der skal være immun over for infektion for at opnå flokimmunitet, afhænger af flere faktorer. En kritisk faktor er mængden af kontakt mellem mennesker, da det kan være den måde, hvorpå viruspartikler kan spredes. I en frit blandet befolkning afhænger flokimmuniteten af det antal mennesker, der i gennemsnit bliver smittet af et enkelt individ (kendt som det “grundlæggende reproduktionstal”; R0). Værdien af R0 varierer afhængigt af virustypen. COVID-19 anslås at have et R0 på omkring 2,5. Derimod er mæslinger meget lettere at sprede med et R0 på mellem 12-18. Den andel af befolkningen, der kræves for at være immun over for en sygdom og dermed effektivt standse dens spredning, er kendt som “tærskelværdien for flokimmunitet” og kan beregnes ved hjælp af R0 i følgende ligning:

Tærskelværdien for flokimmunitet = (R0 – 1)

For COVID-19 med en R0 på 2.5, ville ligningen være:

CoVID-19 flokimmunitetstærskel = (2,5 – 1)

Så ca. 60 % af befolkningen skal være immune over for COVID-19 for at forhindre yderligere spredning.

Herdimmunitet kan opnås ved, at folk bliver smittet og deres immunsystem udvikler resistens, eller ved vaccinationer med stykker af virussen, der udløser en reaktion fra det adaptive immunsystem uden at resultere i sygdom. Jo mere smitsom en sygdom er, jo større er den andel af befolkningen, der skal vaccineres. I tilfælde af f.eks. mæslinger, som har en R0 på 12-18, anbefaler Verdenssundhedsorganisationen en vaccinationsrate på 95 % for at udrydde sygdommen, hvilket Det Forenede Kongerige i øjeblikket kæmper for at opnå.

På nuværende tidspunkt findes der ingen vaccine mod COVID-19, hvilket betyder, at flokimmunitet kun kan opnås ved, at ca. 60 % af befolkningen bliver smittet og udvikler immunitet. For Det Forenede Kongerige ville det kræve, at næsten 40 millioner mennesker blev smittet, for at et mål for flokimmunitet kunne nås. Med en dødelighedsrisiko på ~1% ville mange tusinde mennesker imidlertid dø af infektionen. Desuden ville mange titusinder af de mennesker, der bliver smittet, få åndedrætsbesvær og kræve hospitalsindlæggelse, og disse tal ville på én gang overvælde sundhedssystemet. På længere sigt kan verdens befolkning måske udvikle en immunitet over for COVID-19, som vil afbøde yderligere udbrud, men flokimmunitet er ikke en plausibel løsning på den nuværende COVID-19-krise.

Gennem at producere forskellige proteiner kan virus omgå den immunitet, der er opnået via vaccination eller en tidligere eksponering for det oprindelige virus.Det er blevet påvist, at antistoffer rettet mod spikeproteinet i SARS-CoV-2 kan forhindre viruset i at trænge ind i cellerne. Sådanne fremskridt i vores viden om SARS-CoV-2 vil føre til udvikling af test, der viser, om en person er blevet smittet og ikke længere er modtagelig, samt terapeutiske vacciner.

En kritisk oplysning, der er nødvendig i kampen mod COVID-19, er at vide, hvor meget SARS-CoV-2 virusgenomet kan undergå mutationer. En mutation ville opstå som følge af en ændring af basesekvenserne i dets RNA-genom, hvilket ville føre til produktion af et andet protein. Ved at producere forskellige proteiner kan virus omgå den immunitet, der er opnået gennem vaccination eller tidligere eksponering for det oprindelige virus. Det er kendt, at SARS-CoV-2 kan mutere, og det virus, der i øjeblikket spreder sig over hele verden, ville have undergået mutationer, da det blev overført fra sin oprindelige art til mennesker. Desuden er det kendt, at der er genetiske forskelle mellem den oprindelige SARS-CoV-2, der udviklede sig i Wuhan i Kina, og de virusstammer, der i øjeblikket forårsager COVID-19 i USA. Det betyder, at SARS-CoV-2 muterer, når det passerer gennem menneskelige værter. Den gode nyhed er imidlertid, at mutationsraten for SARS-CoV-2 ikke er så høj sammenlignet med andre vira som f.eks. dem, der forårsager influenza.

Et betydeligt antal biomedicinske, farmaceutiske og kliniske forskere har rettet deres opmærksomhed mod SARS-CoV-2. Et hurtigt tjek af databaser med forskningspublikationer, såsom PubMed, viser, at der blev offentliggjort 695 artikler om Coronavirus i hele 2019. Mens tallet allerede er 1 818 publikationer for de første 3 måneder af 2020. Med hver ny oplysning kommer vi tættere på at forstå virussen og udvikle løsninger til at forsvare os mod den.