Introduction: Hvad er Alzheimers sygdom?
Alzheimers sygdom (AD) er den mest almindelige form for demenssygdom og rammer især ældre voksne. I øjeblikket har mere end 5,8 millioner mennesker i USA sygdommen1, og antallet af tilfælde forventes at stige eksponentielt, medmindre der kan findes en kur eller forebyggende behandlinger.
AD er bredt karakteriseret ved hukommelsestab, kognitiv tilbagegang og ændringer i adfærd. Selv om symptomerne varierer fra patient til patient, viser de tidligste tegn på AD sig ofte som vanskeligheder med at udføre dagligdags opgaver eller at fare vild på velkendte steder. Patienter med AD i en tidlig fase kan også udvikle en manglende dømmekraft, hvilket får dem til at handle på ukarakteristiske måder. Det kan være vanskeligt at identificere Alzheimers sygdom på et tidligt stadium, fordi ændringer i hukommelse og kognition også er en del af den normale aldringsproces. AD-associerede kognitive forringelser er imidlertid mere alvorlige end virkningerne af normal aldring. For eksempel kan en person med normalt aldersrelateret hukommelsestab have svært ved at genkende en bekendt, mens en person med tidlig AD måske ikke engang kan genkende medlemmer af sin egen familie.
Genetik for Alzheimers sygdom
Den store majoritet (95-99 procent) af AD-tilfælde har ingen identificerbar genetisk årsag og omtales som “sporadisk” eller sent indsættende AD. De resterende tilfælde er forårsaget af arvelige mutationer og klassificeres som familiær AD (fAD). Sporadisk og fAD adskiller sig fra hinanden med hensyn til sygdomsudbrud, idet de fleste sporadiske tilfælde opstår efter 65-årsalderen, mens fAD opstår før 65 år og så tidligt som i 30-årsalderen. Derfor kan fAD også kaldes early-onset AD (EOAD).
Der er to kategorier af gener, der påvirker en persons chance for at udvikle AD: risikofaktorgener og deterministiske gener.
Risikofaktorgener
Et risikofaktorgen er en variant af et bestemt gen, der øger sandsynligheden for, at bæreren får AD. Den blotte tilstedeværelse af et risikofaktorgen betyder dog ikke, at en person vil få sygdommen. Som ethvert genetisk træk er risikofaktorgener arvelige, og en person med en forælder, der har sporadisk AD, kan have en øget risiko for at udvikle sygdommen, men det er ikke garanteret.
Det mest undersøgte AD-risikofaktorgen er APOE. Der er tre kendte varianter af APOE-genet: APOEe2, APOEe3 og APOEe4. APOEe3 er den mest almindelige variant uden nogen kendt effekt på Alzheimers risiko, mens APOEe2 er en beskyttende variant, der mindsker en persons chancer for at få AD.
Det modsatte er, at APOEe4-varianten øger en persons risiko for AD drastisk. En patient, der arver en enkelt kopi af APOEe4-varianten fra en af forældrene, har 20-30 procent chance for at udvikle AD på et tidspunkt i sit liv sammenlignet med blot 7-10 procent 2 for en person, der ikke er bærer af APOEe4-varianten. Dette tal stiger til 50-60 % for patienter, der arver to kopier af APOEe4. Der bliver løbende opdaget mange andre risikofaktorgener ud over APOE.
Deterministiske gener
I modsætning til risikofaktorgener, som kun øger ens chancer for at få AD, er deterministiske gener direkte årsag til fAD. Med andre ord, hvis man blot arver et deterministisk gen fra en af forældrene, er det en garanti for, at et individ vil udvikle fAD. Selv om disse mutationer er meget sjældne, har en person, der har en forælder med fAD, 50 procent chance for selv at udvikle sygdommen.
Der er tre gener, hvor mutante varianter forårsager fAD: APP, PSEN1 og PSEN2. Selv om de nøjagtige mekanismer, hvor mutationer i disse gener forårsager fAD, er uklare, påvirker alle kendte sygdomsforårsagende varianter et lille peptid, der er kendt som amyloid beta (Ab). Ab produceres normalt i hjernen i løbet af en persons levetid, men mutationer i APP eller PSEN1/2 medfører enten, at Ab overproduceres eller at Ab bliver mere “klæbrig”, hvilket fører til dannelse af giftige Ab-aggregater. Disse resultater tyder på, at Ab er en central aktør i udviklingen af Alzheimers sygdom. Desværre har behandlingsmidler, der er rettet mod Ab, indtil videre ikke haft succes i kliniske forsøg. Disse fiaskoer har motiveret forskerne til at undersøge alternative behandlingsmetoder, der har til formål at bremse den ubarmhjertige udvikling af Alzheimers sygdom.
Genbehandling af Alzheimers sygdom – et nyt håb?
Evnen til at ændre ens gener har længe været den hellige gral inden for medicinsk forskning, og de seneste gennembrud har drevet denne idé i retning af virkelighed. Genterapier, der er rettet mod hjernen, er typisk centreret omkring to tilgange:
- indsættelse af en ny gensekvens i hjerneceller eller
- korrigering af en defekt gensekvens, der allerede er til stede.
I førstnævntes tilfælde er strategien ligetil. En DNA-sekvens for et bestemt gen syntetiseres og “pakkes” derefter ind i laboratoriefremstillede vira, som derefter bruges til at behandle hjernen. Når de “terapeutiske vira” er i hjernen, leverer de DNA-gensekvensen til målcellerne, som derefter bruger sekvensen til at producere det specifikke terapeutiske protein. Denne fremgangsmåde anvendes i øjeblikket i kliniske forsøg til at indføre den beskyttende DNA-sekvens af APOEe2-varianten i patienter, der har to kopier af APOEe4.
Den anden fremgangsmåde indebærer anvendelse af molekylære værktøjer til at ændre en lille del af en persons DNA, normalt for at korrigere eller fjerne en sygdomsfremkaldende mutation. Denne “genredigering”-tilgang udføres typisk ved hjælp af CRISPR/Cas9. Selv om der er mange variationer af CRISPR/Cas9 under udvikling, indebærer “klassisk” CRISPR-redigering en syntetisk, laboratoriedesignet RNA-sekvens, der er rettet mod et bestemt gen. Dette målrettede RNA er nødvendigt for at lede et enzym kaldet Cas9 til den korrekte del af genomet. Cas9 kan opfattes som en “molekylær saks”, der fysisk klipper DNA i det område, der er specificeret af den laboratoriefremstillede RNA-sekvens. Slutresultatet af denne proces er, at den fejlbehæftede, sygdomsfremkaldende mutation slettes. Selv om denne idé kan virke langt ude, er CRISPR/Cas9-redigering allerede ved at blive evalueret i kliniske forsøg for en række sygdomme.
Summary
Familiær AD er en arvelig sygdom, hvor bærere af APP-, PSEN1- eller PSEN2-mutantgenvarianter udvikler AD i løbet af deres liv, typisk før de fylder 65 år. Børn, der har en forælder med fAD, har 50 procent chance for at modtage det fAD-fremkaldende gen fra den ramte forælder og udvikle sygdommen.
I modsætning hertil øger risikofaktorgenvarianter som APOEe4 oddsene for at få AD, men garanterer ikke, at en person bliver ramt. Både fAD og sporadisk AD er kandidater for genterapibaserede interventioner, og fremtidige opdagelser kan ændre udsigterne positivt for personer med risikofaktor- og fAD-fremkaldende gener.
Ressourcer:
- Værktøjskasse til Alzheimers sygdom (nyttige oplysninger til forståelse og håndtering af Alzheimers sygdom)
- Ekspertinformation om Alzheimers sygdom (artikler)
- Alzheimers sygdom Disease Research Review (Nyhedsbrev)
- Mindsk din risiko for Alzheimers sygdom (Artikel)
- Genetisk testning for Alzheimers sygdom (Artikel)
Du er måske også interesseret i:
- Top Viewed Expert Articles
- Medicinske tilstande, der kan efterligne demens
- Er det noget, jeg tager? Medicin, der kan efterligne demens
- Hvad forårsager demens?