Alai

INDLEDNING

Narcolepsy er en livslang lidelse, der normalt starter mellem 10 og 30 års alderen, og som forstyrrer reguleringen af søvn og vågenhed. Sygdommen rammer ca. 0,02 % til 0,05 % af den europæiske befolkning.1-4 Den er karakteriseret ved søvnanfald og overdreven søvnighed om dagen, katapleksi (anfald af muskelsvaghed/paralyse forårsaget af latter eller pludselige følelser), søvnlammelse og hypnagogiske hallucinationer samt nedsat søvnkvalitet og andre accessoriske symptomer. De diagnostiske kriterier blev specificeret og revideret i 2005 og omfatter narkolepsi med kataplexi, narkolepsi uden kataplexi og narkolepsi sekundært til medicinske tilstande.5

Hypocretin produceres i det laterale parafornikale område af hypothalamus og har egenskaber som neuroekspiratoriske transmittere, der fremmer vågenhed og motorisk aktivitet.6,7 Undersøgelser har vist meget lavt eller ikke målbart hypokretin i CSF hos 70 % til 90 % af patienter med narkolepsi med typisk katapleksi og tab af hypokretinproducerende neuroner.8-12 Hos gnavere er hypokretiner blevet foreslået at stimulere fødevaresøgningsadfærd, hvilket indikerer en mulig deltagelse i komplekse homøostatiske mekanismer, der reguleres via hypothalamus, ud over deres store effekt på vågenhed.13,14

Flere undersøgelser har rapporteret om øget BMI og øget risiko for type 2-diabetes hos patienter med narkolepsi, men de underliggende patofysiologiske mekanismer er stadig uklare.15-19 Baseret på dyreforsøg og kliniske rapporter er der blevet argumenteret for en mulig sammenhæng mellem fødeindtagelse, energibalance og hypokretins funktioner.13-15,19-21

Der er i tidligere undersøgelser ikke sammenlignet tendensen til overvægt hos patienter med narkolepsi og hypokretinmangel med patienter med narkolepsi og normale CSF-hypokretinniveauer for at klarlægge hypokretinmanglens mulige rolle i udviklingen af fedme ved narkolepsi. Den foreliggende eksplorative undersøgelse blev iværksat for at belyse den mulige sammenhæng mellem overvægt, metaboliske parametre og CSF hypokretinmangel i en population af velkarakteriserede norske patienter med narkolepsi med og uden hypokretinmangel, sammenlignet med patienter med idiopatisk hypersomni og kontroller.

MATERIALER OG METODER

Patienter

Vi anvendte serum og CSF fra en veldefineret, tidligere beskrevet kohorte af patienter.8 Sytten-syv patienter kom i betragtning til denne undersøgelse. Alle patienter var blevet undersøgt og interviewet af en erfaren neurolog og diagnosticeret i henhold til internationale diagnosekriterier.5 Patienterne med narkolepsi fik også et ekstra interview med særlig vægt på en detaljeret beskrivelse af eventuel kataplexi. Polysomnografi, MSLT og typning for HLADQB1*0602 blev udført hos alle patienterne. CSF hypokretin 1-niveauer blev målt ved radioimmunoassay (RIA) af ekstraheret CSF ved hjælp af et polyklonalt antistof (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA) som tidligere beskrevet8 . CSF hypokretinværdier blev defineret som lave, når < 135 pg/mL, (en tredjedel af middelværdien for kontrollerne), som angivet i internationale diagnosekriterier.5

Patienterne blev inddelt i 3 diagnostiske kategorier:

1. Narcolepsy med katapleksi og lavt CSF hypokretin (26 patienter). Alle havde typisk katapleksi og var HLADQB1*0602 positive. Gennemsnitlig CSF hypokretinkoncentration var 85 pg/mL, interval 0-135 pg/mL.

2. Narkolepsi med katapleksi og normale CSF hypokretinværdier (23 patienter). De havde alle ≥ 2 SOREM og gennemsnitlig søvnlatenstid < 5 min på MSLT. De havde også katapleksi, men de kataplektiske anfald var generelt mindre hyppige og involverede færre muskelgrupper end hos patienterne med lavt CSF-hypokretin. Femoghalvfjerds procent var HLADQB1*0602 positive.8 Gennemsnitlig CSF hypokretinkoncentration var 460 pg/mL, interval 221-595 pg/mL.

3. Idiopatisk hypersomni (11 patienter). Tredive-seks procent var HLADQB1*0602-positive. Gennemsnitlig CSF hypokretinkoncentration var 487 pg/mL, interval 393-613 pg/mL. De havde gennemsnitlige søvnlatenstider < 5 min på MSLT, men ingen SOREM-perioder.

Patienter med narkolepsi uden katapleksi blev ikke medtaget i undersøgelsen, da antallet var for lille til statistisk evaluering.

Kontroller

43 alders- og kønsmatchede raske kontroller blev rekrutteret konsekutivt blandt bloddonorer i blodbanken i Oslo, til BMI-måling og plasma leptin-analyser. En vis ukendt prøveudtagningsbias hos bloddonorer kan ikke udelukkes, selv om de formodes at repræsentere den generelle befolkning.

Leptinanalyse i serum og CSF

Leptin blev målt ved hjælp af et kompetitivt radioimmunoassay (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA), der anvender 125I-leptin som radioaktiv ligand, og som adskiller antistof fra sporstof ved hjælp af ged-anti-kanin-IgG og polyethylenglycol (PEG). Antistoffet mod leptin viste ingen krydsreaktion med insulin, proinsulin, C-peptid eller glukagon. Den lavere følsomhed var 0,03 ng/L; præcisionen af analyserne for intra- og interassaymålinger var henholdsvis 3 % og 10 %. Prøverne blev udtaget mellem kl. 09.00 og 12.00. Tidspunktet for prøvetagning blev noteret og relateret til det kontrolmateriale, der anvendes på afdelingen for medicinsk biokemi, Oslo Universitetshospital, idet der blev taget hensyn til, at de højeste værdier af serumleptin findes fra midnat til tidligt om morgenen.

HbA1C-målinger i blod

HbA1C blev målt i blod ved hjælp af en HPLC-baseret metode i henhold til producenterne, (Tosoh Corporation, Tokyo, Japan), idet der blev anvendt 1 mL fuldblod. HbA1C blev målt som en del af en rutineanalyse, der blev udført på afdelingen for medicinsk biokemi, Oslo Universitetshospital, Ullevaal. Normalområdet for HbA1C var fra 4,0 % til 6,0 %. Variationen inden for og mellem prøverne var henholdsvis 3,5 % og 6 %.

Statistik

SPSS version 18 blev anvendt til at udføre den statistiske analyse. Ikke-parametrisk Mann-Whitney-test blev anvendt til at sammenligne BMI- og leptinværdier. Til sammenligning af antal med fedme og overvægt i hver gruppe anvendte vi 2-sidet χ2-test. Et signifikansniveau på 5 % blev anvendt overalt.

Etik

Undersøgelsen blev godkendt af den regionale komité for medicinsk etik, Sundhedsregion Sydøst, i overensstemmelse med norske love og bestemmelser, herunder informeret mundtligt og skriftligt samtykke fra patienter og kontrolpersoner.

RESULTATER

Body Mass Index (BMI) (Tabel 1)

Middel BMI for patienter og kontrolpersoner er vist i Tabel 1. Personer med BMI > 30 kg/m2 betragtes generelt som overvægtige, mens BMI mellem 25 og 29,9 kg/m2 er udtryk for overvægt. Kvindelige og mandlige patienter med narkolepsi og hypokretinmangel i CSF havde det højeste gennemsnitlige BMI, men var ikke statistisk forskellige fra narkolepsipatienter med normale hypokretinværdier (figur 1) eller kontroller. Alle narkolepsi-grupper, uanset hypokretinværdier og køn, havde imidlertid et højere antal overvægtige patienter sammenlignet med kontroller, mest udtalt hos kvinderne, hvilket nåede signifikans både for kvindelige patienter med hypokretinmangel og normale CSF-hypokretinniveauer (p = 0,003 og 0,005, henholdsvis). Antallet af overvægtige patienter blandt mandlige patienter med hypokretinmangel var også statistisk signifikant højere end hos kontrollerne (p = 0,005), men uden statistisk signifikant forskel fra mandlige narkolepsipatienter med normale hypokretinniveauer. Patienterne med idiopatisk hypersomni havde et lavere gennemsnitligt BMI end kontrollerne, men uden at nå statistisk signifikans (p = 0,29), idet ingen patienter var overvægtige og kun 2 kvindelige patienter var overvægtige.

Serum leptinkoncentrationer

Serum leptinkoncentrationer (figur 2A og B) viste markante kønsforskelle, med lavere værdier hos mænd og en ca. 5 gange højere stigning pr. BMI-enhed hos kvinder end hos mænd. Dette blev også fundet i vores kontroller og patienter. Serumleptin- og leptin/BMI-forholdet blev derfor evalueret separat for hvert køn (tabel 1). Det moderat højere gennemsnitlige serumleptin i narkolepsi med lave hypokretinværdier sammenlignet med patienter med normale hypokretinværdier var ikke statistisk signifikant (p = 0,25), men korrelerede med det højere BMI. Det gennemsnitlige leptin/BMI-forhold var lavere i begge kvindelige narcolepsygrupper sammenlignet med kontrollerne (p = 0,44) og lidt højere hos mandlige narcolepsypatienter med hypokretinmangel, men det nåede ikke statistisk signifikans. Patienter med idiopatisk hypersomi havde lavere serumleptinværdier og leptin/BMI-forhold end kontrolpersoner og nærmede sig statistisk signifikans for serumleptin (p = 0,057) hos kvindelige patienter.

CSF Leptinkoncentrationer

Sammenhængen mellem CSF- og serumkoncentrationer af leptin er vist i figur 3A og B. Det gennemsnitlige CSF/serum-forhold var ens i alle patientgrupper, med et gennemsnitligt forhold på 0,017, undtagen hos patienter med leptinværdier > 25 ng/mL, som havde et faldende CSF/serum-forhold. Der var ingen forskel i leptin CSF/serum-forholdet mellem patienter med hypokretinmangel og patienter med normale CSF-hypokretinkoncentrationer eller idiopatisk hypersomni.

HbA1C

HbA1C-koncentrationerne var inden for normale grænser hos alle patienter og kontroller uden signifikante forskelle mellem grupperne (tabel 1).

DISCUSSION

Det gennemsnitlige BMI hos patienterne med narkolepsi adskilte sig ikke signifikant fra kontrollernes, men et signifikant større antal patienter med narkolepsi var overvægtige sammenlignet med kontrollerne. Dette kan tyde på, at nogle patienter med narkolepsi er særligt tilbøjelige til at udvikle fedme, selv om dette måske ikke er en generel tendens hos narkoleptiske patienter. Fedme var mest udbredt hos kvindelige patienter med CSF-hypokretinmangel i narkolepsi, men et øget antal med fedme blev også fundet i den tilsvarende gruppe af mandlige patienter og hos kvindelige narkolepsipatienter med normale hypokretinværdier. Prævalensen af overvægt ved narkolepsi adskilte sig ikke signifikant fra kontrollerne.

De kvindelige patienter med idiopatisk hypersomni havde et lavere BMI end kontrollerne. Det gennemsnitlige leptin/BMI-forhold var også lidt lavere end i de andre grupper. De mandlige patienter med idiopatisk hypersomni var for få til statistisk evaluering, og de kvindelige patienter var færre og yngre end de andre patientgrupper, hvilket gør fortolkningen af disse resultater usikker; men resultaterne er i overensstemmelse med observationer i andre undersøgelser.19,22 Selv om den samlede søvntid hos vores patienter ikke blev medtaget i undersøgelsen, led både patienter med narkolepsi og patienter med idiopatisk hypersomni af hypersomni som en del af deres lidelse. Vores resultater tyder således på en tendens til overvægt og fedme ved narkolepsi med katapleksi, som ikke er korreleret til hypersomni generelt eller til hypokretinmangel i CSF, men som kan være forbundet med den narkoleptiske tilstand ved andre mekanismer.

Leptin produceres i fedtvæv og har vist sig at have en appetitnedsættende effekt, hvilket muligvis påvirker hypokretinproducerende neuroner.23,24 Tidlige undersøgelser rapporterede om nedsat serumleptin hos patienter med narkolepsi,25,26 men resultaterne kunne ikke bekræftes i senere undersøgelser af store patientpopulationer.22,27 Det blev heller ikke bekræftet i den foreliggende undersøgelse, hvor narkolepsipatienter med normale og lave hypokretinkoncentrationer i CSF havde lignende leptin/BMI-forhold, der ikke var statistisk forskellige fra kontrolpersonerne. Desuden var der ingen forskel i de leptinkoncentrationer, der nåede CNS hos patienter med lave og normale hypokretinniveauer i CSF, da forholdet mellem CSF og serum af leptin er det samme i begge narcolepsigrupper. En mulig nedsat leptinfølsomhed på grund af defekte hypokretinproducerende neuroner kan ikke forklare fedme ved narkolepsi, da tendensen til fedme blev fundet både hos patienter med hypokretin-defekt narkolepsi og patienter med normale hypokretinværdier.

I den foreliggende undersøgelse var det gennemsnitlige HbA1C inden for de normale grænser hos patienter og kontroller og afslørede ikke nogen øget risiko for type 2-diabetes. I en anden nylig undersøgelse14 viste resultaterne imidlertid, at der var tilstedeværelse af metabolisk syndrom hos mere end halvdelen af patienterne med narkolepsi med katapleksi på trods af et lavere dagligt fødeindtag sammenlignet med patienter med idiopatisk hypersomni. Der blev ikke undersøgt nogen patienter med narkolepsi og normale hypokretinværdier til sammenligning, så den mulige rolle af hypokretinmangel kunne ikke bestemmes. Andre nyere undersøgelser har antydet en tendens til milde spiseforstyrrelser, oftest klassificeret som EDNOS (eating disorder not otherwise specified), hos patienter med narkolepsi.28,29 Dette kunne dog ikke bekræftes i en større undersøgelse af 116 narkolepsipatienter.30 En mulig sammenhæng mellem spiseforstyrrelser og overvægt ved narkolepsi er derfor stadig uklar.

Andre tidligere undersøgelser har indikeret en sammenhæng mellem kort søvnvarighed og øget risiko for diabetes 2, hypertension og overvægt.31-33 Flere metaboliske og hormonelle processer ændres under søvn og er tæt forbundet med søvn-vågnecyklusen. Selv om både idiopatisk hypersomni og narkolepsi er kendetegnet ved hypersomni, er narkolepsi ofte karakteriseret ved fragmenteret søvn om natten og søvnanfald af kort varighed om dagen, mens lange søvnperioder og øgede mængder af dyb NREM-søvn er karakteristiske for idiopatisk hypersomni.34,35 Fragmenteret og afbrudt søvn i forbindelse med narkolepsi kan muligvis have en effekt på kropsvægt og metaboliske processer, men dette blev ikke evalueret i den foreliggende undersøgelse, og det kan kræve yderligere undersøgelser.

Sammenfattende tyder vores resultater på en tendens til overvægt og fedme ved narkolepsi med katapleksi, som ikke er korreleret med CSF hypokretinmangel eller leptinniveauer og ikke med hypersomni generelt, men som kan være forbundet med den narkoleptiske tilstand ved andre mekanismer.

DISCLOSURE STATEMENT

Dette var ikke en industristøttet undersøgelse. Forfatterne har ikke angivet nogen økonomiske interessekonflikter.