EBV og CMV, der er medlemmer af herpesvirusfamilien, skaber livslang latent infektion. Mere end 90 % af voksne har erhvervet disse to vira . Spædbørn fra familier med et lavere socioøkonomisk niveau har tendens til at blive smittet noget tidligere end børn fra familier med en bedre situation. I de udviklede lande kan primær EBV-infektion ofte forsinkes til at forekomme hos unge og unge voksne, mens prævalensen af IgG-antistoffer mod VCA af EBV i udviklingslandene kan være op til 80 % i femårsalderen, uden at der rapporteres om påviselige symptomer. I denne undersøgelse var der kun 63 børn (38,4 %) under seks år med primær eller tidligere EBV-infektion. Årsagen til, at denne procentdel er meget lavere end i tidligere undersøgelser, kan være, at de genstande, der blev udvalgt til denne undersøgelse, havde nogle symptomer på IM. Nogle forfattere har bemærket, at moderens antistoffer mod EBV, hvoraf de fleste forsvinder ved fire måneders alderen, kan tjene til at forebygge infektion i den tidlige barndom . EBV-priminfektion kan forekomme hos spædbørn 2-3 måneder efter, at moderens antistoffer er forsvundet , hvilket betyder, at EBV-priminfektion kan forekomme hos spædbørn i en alder af seks måneder. En undersøgelse fra 2001 i Hongkong viste, at den tidligste forekomst af EBV-priminfektion hos nogle spædbørn var otte måneder gammel, mens det yngste spædbarn med EBV-priminfektion (positivt for både VCA-IgG og EBNA-IgG) i vores undersøgelse kun var to måneder gammelt. Dette bør udelukke muligheden for beskyttelse fra moderens antistoffer mod EBV-VCA og EBNA.
Den defensive reaktion på infektion med EBV/CMV kan være begrænset eller meget bred, hvilket fører til forskellige kliniske manifestationer af infektion. Størstedelen af patienterne med primærinfektioner er normalt asymptomatiske, bortset fra den akutte infektiøse mononukleose, der er mest almindelig i Kina hos børn i aldersgruppen 3-6 år . Vores resultater viste, at de eneste signifikante forskelle hos patienter med primær EBV-infektion sammenlignet med patienter med tidligere infektion eller uden infektion var en højere forekomst af lymfadenopati og længere hospitalsophold. Patienterne i CMV-priminfektionsgruppen havde længere hospitalsophold og højere hyppighed af palatale petechier, hepatomegali, splenomegali, atypiske lymfocytter > 10% og unormal leverfunktion, men færre udslæt end de to andre grupper. Dette tydede på, at forskellene i de kliniske træk blandt de CMV-inficerede grupper opstod meget tidligere end blandt de EBV-inficerede grupper. Desuden viste syv børn i denne undersøgelse både EBV- og CMV-primær infektion. De præsenterede alle de typiske manifestationer af IM og med en høj forekomst af hepatomegali (57,1 %), splenomegali (57,1 %) og leverfunktionsanomalier (80,0 %). Antallet af co-infektioner med andre patogener var så højt som 100 % (5/5), og prævalensen af multipatogen infektion var op til 80 % (4/5), hvilket var højere end for børn med en enkelt EBV- eller CMV-infektion. Nogle forfattere har rapporteret tilfælde af børn med både EBV- og CMV-infektion og bemærket, at sygdomsforløbet hos disse børn var længere, men det sidste ord er endnu ikke sagt om, hvorvidt co-infektion med både EBV og CMV kan forårsage andre mere alvorlige kliniske manifestationer.
Sygdomsspektret ved EBV/CMV-primær infektion er meget varieret, med IM som den mest almindelige manifestation. I de fleste undersøgelser offentliggjort uden for Kina udvikler omkring 50% af børn med EBV-infektion IM , og andelen af IM set i vores undersøgelse var tilsvarende (52,5%), hvilket er meget højere end i andre undersøgelser i Kina. I de fleste kinesiske undersøgelser er andelen af IM i sygdomsspektret kun ca. 20 %, og den mest almindelige virkning er luftvejsinfektion (ca. 40 % sammenlignet med 30 % i vores undersøgelse). Sygdomsspektret ved EBV-infektion er mere varieret end ved CMV-infektion. Ud over IM og luftvejsinfektion er der rapporteret om Kawasaki-sygdom, anafylaktisk purpura, idiopatisk trombocytopenisk purpura, mæslinger, astma, juvenil reumatoid arthritis og andre komplikationer. Der er også rapporteret om andre sygdomme, herunder viral encephalitis, facialisparalyse, myokarditis, lymfom, hæmofagocytært syndrom og systemisk lupus erythematosus. Kompleksiteten af manifestationerne og variationen i sygdomsspektret ved EBV/CMV-priminfektion tyder på, at vores børnelæger bør stille diagnosen på grundlag af en omfattende analyse.
Det bemærkelsesværdige fund i vores undersøgelse var tilstedeværelsen af co-infektion af flere andre agenser med EBV/CMV hos mere end 60 % af børnene. I de grupper med påviselige CMV-antistoffer uden EBV var denne andel så høj som 81,3 %. Den hyppigste kombination var co-infektion med to agenser. Forskning om multiple infektioner, der ledsager EBV/CMV-infektion, er relativt sjælden. Prævalensen af blandet infektion i tidligere undersøgelser er lavere end 10 % hos små børn med IM, hvor den hyppigste kombination var co-infektion med to andre patogener . I modsætning hertil fandt vi en langt højere forekomst af co-infektion med mere end to agenser.
Forskellene i forekomsten af co-infektion kan skyldes de forskellige typer af involverede ætiologiske agenser eller de forskellige diagnostiske metoder, der anvendes . Alle de 12 luftvejspatogener, der blev påvist i vores undersøgelse, er aktive i kolde og tørre miljøer. Det er muligt, at disse agenser er associeret med EBV/CMV, fordi de cirkulerer hyppigst på samme tidspunkt af året . Anvendelsen af IIF-metoden til påvisning af antistoffer mod luftvejspatogener kan være en anden årsag til den højere grad af co-infektion i vores undersøgelse. IIF er kun en kvalitativ metode til påvisning af antistoffer, og tilstedeværelsen af IgM-antistoffer kan ikke garantere, at barnet var smittet med flere patogener på samme tid. I de fleste undersøgelser kan IgM-antistoffer påvises hos mere end 70 % af børn med en akut luftvejsinfektion inden for en uge efter infektionens indtræden, hvorefter IgM-niveauet gradvist falder og bliver uopdageligt tre måneder efter infektionens indtræden. IIF-metoden til påvisning af antistoffer kan således blot indikere, at et barn har været inficeret med et patogen i luftvejene mellem en uge og tre måneder før prøven blev udtaget.
I patienter med multipatogene infektioner kan EBV/CMV være et primært, co-primært eller sekundært patogen. Det kan reaktiveres i forbindelse med en infektion med et andet agens, eller det kan muligvis fremskynde en infektion med en anden organisme ved at undertrykke immunfunktionen. Vi foretrækker den sidstnævnte hypotese. Forbigående immunosuppression som følge af EBV/CMV-infektion er blevet godt beskrevet. I den tidlige fase af akut EBV-relateret IM blev der påvist dramatiske antigen-drevne klonale ekspansioner af CD8 T-lymfocytter med et unormalt lavt CD4+/CD8+-forhold . Desuden var B-cellefunktionen nedsat, og produktionen af antistoffer mod andre patogener blev hæmmet , men disse abnormiteter forsvandt i den rekonvalescerende fase. Dette viser, at infektion med EBV kan påvirke både cellemedieret og humoral immunitet og forårsage en bred baseret forbigående immunosuppression. Denne immunosuppression kan være alvorlig nok til at forårsage sekundære infektioner hos nogle EBV-inficerede personer, som det fremgår af rapporterne om alvorlige mæslinger og alvorlig RSV-pneumoni hos patienter, der er inficeret med EBV . Det er imidlertid værd at undersøge yderligere, om det er EBV/CMV-infektionen, der forårsager en blandet infektion, eller om EBV/CMV-infektionen eksisterer sammen med disse sygdomme.
I denne undersøgelse syntes symptomerne og de fysiske tegn at være mest alvorlige hos patienter med EBV/CMV-primære infektion og flere patogener. Selv om der ikke findes nogen lignende rapporter, blev patienter, der var co-inficeret med EBV/CMV og et enkelt andet patogen såsom CP eller RSV, rapporteret at lide af mere alvorlige symptomer . Hos de multipelinficerede patienter er fordelingen af de 12 yderligere patogener ikke tilfældig (tabel 6). Koinfektion med visse patogener forekommer hyppigere end forventet hos patienter med EBV/CMV-hovedinfektion: CP og PIV 3 blev hyppigere set, og i modsætning hertil var alle tre bakterier sjældnere. Der er ikke tidligere rapporteret om lignende fund.
Sammenfattende fandt vi hyppige multipatogeninfektioner hos børn, der blev indlagt med EBV/CMV-infektion, og fordelingen af disse patogener var ikke tilfældig. På trods af dette er diagnosen meget vigtig at stille, da de fleste børn med co-infektion af EBV/CMV og flere patogener er alvorligt påvirket, og det er derfor meget vigtigt at stille diagnosen. Der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge patogenese og interaktioner, der er involveret i co-infektion med forskellige patogener.
Studie design
Fall-udvælgelse
Et hundrede og halvfemsindstyve patienter, herunder 120 drenge og 70 piger med aldre fra 1-164 måneder (gennemsnit 43,5 ± 35,4 måneder), blev indskrevet til den retrospektive undersøgelse. Alle blev indlagt på Zhongnan Hospital of Wuhan University, Kina, mellem august 2008 og september 2009 med mistanke om IM, fordi de enten (1) havde mindst tre af de EBV-relaterede symptomer feber, udslæt, lymfadenopati, faryngitis, palatale petechier, hepatomegali eller splenomegali, eller (2) feber af længere varighed end syv dage. Desuden blev alle EBV-associerede maligne sygdomme som malignt lymfom og kronisk aktiv EBV-infektion udelukket.
Falddefinition
EBV-inficerede patienter
Primær infektion: tilstedeværelse af IgM mod viralt kapsidantigen (VCA) anvendes konventionelt til at diagnosticere akut EBV-infektion. VCA-IgM er imidlertid normalt forbigående og forsvinder hurtigt, og testen er muligvis ikke tilstrækkelig følsom . Derfor har vi i vores undersøgelse anvendt en alternativ metode til at definere primær EBV-infektion som påvisning af enten positiv IgG mod det tidlige antigen (EA) eller anti-VCA-IgG med lav affinitet eller begge dele.
Påvisning af tidligere infektion: positiv for IgG mod VCA og IgG mod Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA) eller påvisning af anti-VCA-IgG med høj affinitet uden VCA-IgM og EA-IgG.
Uinficeret: der påvises ingen antistoffer mod EBV.
CMV-inficerede patienter
Primær infektion: positiv for CMV-IgM.
Påvisning af CMV-IgG uden CMV-IgM.
Uinficeret: ingen antistoffer mod CMV påvist .
Procedurer
I denne undersøgelse blev der udtaget en perifer blodprøve fra alle børn inden for de første 24 timer efter indlæggelse på den pædiatriske afdeling. Specifikke antistoffer mod EBV og CMV (IgM og IgG mod VCA, IgG mod EA og EBNA af EBV, IgM og IgG mod CMV) blev påvist ved indirekte immunofluorescens (IIF). For 93 børn blev der foretaget en supplerende test for affiniteten af IgG mod VCA af EBV (EUROIMMUN, Lübeck, Tyskland). Desuden blev der fundet specifikke antistoffer (IgM, IgG) mod yderligere 12 luftvejspatogener (respiratorisk syncytialvirus (RSV), adenovirus (Adv), influenzavirus (Flu) type A og B, parainfluenzavirus (PIV) type 1, 2 og 3, Chlamydia pneumoniae (CP) og Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae og Legionella pneumophila) blev påvist ved hjælp af et kommercielt indirekte immunofluorescens (IIF)-kit (EUROIMMUN, Lübeck, Tyskland) i henhold til producentens anvisninger.
For hver patient blev der indsamlet og analyseret sygehistorie, alder for debut, forvarselstegn, symptomer, komplikationer og laboratoriedata ved diagnosen.
Statistisk analyse
Generelle data er præsenteret som procentdel eller middelværdi ± standardafvigelse (SD). Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS-software (version 13; Chicago, IL, USA). Chi-kvadrat-testen blev anvendt til at sammenligne forskelle mellem grupperne i procenter. Forskellene mellem gennemsnitsværdierne for antallet af hvide blodlegemer, hæmoglobin og trombocytter blev analyseret ved hjælp af en envejs ANOVA. p < 0,05 blev betragtet som signifikant.