Den normale transformationszone
Halshalsens slimhinde består af to celletyper. Det søjleformede epithel beklæder den endocervikale kanal og består af et enkelt monolag af slimproducerende celler, der danner epithelfrynser eller “drue-lignende” strukturer, som er synlige gennem kolposkopet. Når kolumnar epithelium strækker sig ud på ectocervix, fremstår det som en rød zone, der omgiver åbningen, og kaldes ektropion eller ektopi. Pladeepitelet er derimod glat, lyserødt i farven og består af et stratificeret lag på op til 20-30 celletykkelse. Pladeepithelet i skeden og livmoderhalsen er ikke-keratiniseret. Grænsepunktet mellem kolumna- og pladecelletyperne kaldes squamocolumnar junction (SCJ), som hos yngre kvinder normalt er synlig på ectocervix. Det kolposkopiske udseende af et normalt plade- og kolumnar epithel og SCJ er vist i fig. 1A og B.
Fig. 1. (A) og (B) Normal cervix, nulliparøs patient. Det åbnede spekulum har blotlagt det kolumnatiske epithel, der omgiver os og befinder sig i den endocervikale kanal. Højere forstørrelse viser overgangen mellem kolumna- og pladeepithelier. Den svage hvide linje er transformationszonen, som er ret smal hos denne patient. (C) Acetowhite epithelium, der omgiver et område med kolumnar epithelium. Grænsen til det omgivende pladeepithel er uregelmæssig. (D) Atypisk transformationszone med et område med punktering i midten af fotografiet og en separat mosaikø i øverste højre hjørne. Bemærk den varierende størrelse af mosaikfliserne, men den ensartede størrelse af de punktformede kar. Biopsi viste CIN 2. (E) Atypisk transformationszone med mosaikfliser. Grænsen er tydelig, men uregelmæssig. Biopsien viste CIN 1. (F) Stor acetowhite-læsion med overvejende mosaikforandringer. Bemærk den tydelige grænse øverst til højre samt de varierende interkapillære afstande og de punktformede kar inden for mosaikfliserne (“umbilication”). Biopsi viste CIN 3. Patienten nægtede behandling. Mikroinvasivt karcinom blev diagnosticeret 4 år senere.
Transformationszonen (TZ) er området mellem det modne pladeepitel distalt og det kolumnatiske epitel proximalt og er stedet for aktiv pladeepitelmetaplasi. På et hvilket som helst tidspunkt kan der i TZ være kolumnaepithel, pladeepitelmetaplasi og pladeepitel til stede. TZ bevæger sig cefalad, efterhånden som kvinden bliver ældre. Hos yngre kvinder findes TZ normalt circumferentielt ved den ydre livmoderhalsåbning, mens det hos ældre kvinder kan have trukket sig tilbage i den endocervikale kanal. Hos postmenopausale kvinder er det derfor sjældent, at der er ektropion. Når en kvinde bliver gravid, vokser cervix markant i størrelse og vægt. Sideløbende med størrelsesforøgelsen sker der sædvanligvis en ektropion af det endocervikale (søjleformede) epitel.
Over 90 % af cervikal neoplasi forekommer i den cervikale TZ. Årsagerne til TZ’s modtagelighed for neoplastisk transformation kendes ikke, men kan være relateret til øget celleproliferation og vævsomdannelse sekundært til pladeformet metaplasi i TZ, TZ’s tilbøjelighed til at blive inficeret med humant papillomavirus (HPV) og den høje koncentration af inflammatoriske og immunceller i TZ.3
I betragtning af, at TZ er “hotspot” for neoplastisk transformation, er målet med kolposkopi at identificere TZ, vurdere, om det kan ses i sin helhed, identificere eventuelle unormale områder og udtage passende prøver til histologisk vurdering. Det overordnede mål er at identificere den højeste grad af sygdom, der er til stede, for at kunne afgøre behovet for og typen af behandling.
Den atypiske transformationszone
I en patient med unormal cytologi udføres kolposkopi for at identificere unormale områder i TZ, der svarer til de cytologiske fund. De fleste neoplastiske forandringer er ikke synlige med det blotte øje, men er synlige under kikkertforstørrelse efter påføring af opløsning med 3-5% eddikesyre. Selv om eddikesyrens nøjagtige virkningsmekanisme ikke er kendt, vil ethvert område med et øget kerne/cytoplasmatisk forhold, som f.eks. CIN, reflektere mere lys tilbage til kolposkopet og derfor fremstå hvidt efter påføring af fortyndet eddikesyre.
Når der observeres et hvidt område på cervix før anvendelse af eddikesyre, kaldes det leukoplakier. Disse områder repræsenterer hyperkeratose og kan være forbundet med infektion med HPV, kronisk traume eller ardannelse. Det anbefales generelt, at der foretages biopsi af mindst ét repræsentativt område med leukoplakier i forbindelse med en kolposkopisk undersøgelse.
Acetowhite epithelium
Områder, der fremstår hvide efter påføring af eddikesyre, kaldes acetowhite epithelium (Fig. 1C, 1E). Disse områder kan observeres enten inden for eller uden for TZ. Da pladeformetaplasi har et øget nukleært/cytoplasmatisk forhold, vil det også fremstå svagt hvidt. Imidlertid er acetowhitening ved CIN normalt meget mere tydelig end ved pladeformet metaplasi. Hvis hele SCJ kan ses, anses kolposkopien for at være tilfredsstillende. Hvis det acetowhite epithelium strækker sig ind i cervikalkanalen, kan der anvendes et instrument kaldet et endocervikalt spekulum til at identificere læsionens omfang og visualisere SCJ (Fig. 2E, 2F). Hvis SCJ ikke kan ses, betegnes kolposkopien som utilfredsstillende.
Fig. 2. (A) Atypiske kar. Læsionen på den forreste læbe af cervix udviser store kar, der løber vandret til overfladen. Grænsen er meget tydelig, og kanten er hævet. Læsionens farve er mere gul end hvid. Biopsien afslørede et invasivt pladecarcinom i 4 mm dybde. Konisationen var konsistent, og ved radikal hysterektomi blev der ikke fundet tegn på sygdomsspredning. Patienten er i live og rask 17 år senere. (B) Normalt netværk af kapillærer under normalt epithel, som er gennemsigtigt. (C) Bakteriel vaginose. Bemærk udviskningen af margenerne af de subepitheliale kar. Det pladeepitelagtige epitel er fortsat gennemsigtigt. (D) Trichomonas cervicovaginitis. “Jordbærpletterne” er i virkeligheden udvidede kar. De udviser ikke unormal forgrening. (E) Hvidt epithel på cervix’ baglæbe. Undersøgelsen er utilfredsstillende, fordi man ikke kan se hele transformationszonen, og fordi man ikke kender læsionens omfang. (F) Der anvendes et endocervikalt spekulum til at afdække den øverste del af læsionen. Selv om den ses helt, foreslås en excisionsprocedure snarere end ablativ procedure på grund af den endocervikale udvidelse.
Acetowhite epithelium bør vurderes kolposkopisk for tilstedeværelsen af vaskulære mønstre, grænser med det omgivende væv, farve, overfladekontur og jodoptagelse. Der er udarbejdet adskillige scoringssystemer til at hjælpe kolposkopisten med at klassificere læsioner på grundlag af disse egenskaber.4, 5, 6 Opmærksomhed på hver af disse kvaliteter vil hjælpe kolposkopisten med at udvælge de mest betydningsfulde abnormiteter til biopsi. Udseendet af grænser og vaskulære mønstre kan ofte forbedres ved brug af det grønne filter.
Vaskulære mønstre
CIN resulterer i ændringer i det epitheliale vaskulatur. Normale kar er begrænset til stromaet under epitelet og kan være synlige som et fint retikulært mønster (fig. 2B). Det neoplastiske væv producerer angiogene faktorer såsom vaskulær endothelial vækstfaktor, som fremmer væksten af nye kar (neovaskularisering).7
I CIN-læsioner kan kar findes i selve epitelet i stedet for at være begrænset til området under epitelet. Intraepitheliale kar, der danner sløjfer mod epitheloverfladen, fremstår kolposkopisk som røde pletter på overfladen af acetowhite epithelium. Dette mønster kaldes punktering. Det kan være enten fint eller groft, afhængigt af størrelsen af karrene inden for den fibrovaskulære kerne.
I andre tilfælde danner de intraepitheliale kar ikke simple sløjfer til epitheloverfladen, men løber langs overfladen og kommunikerer med hinanden, hvilket kolposkopisk fremstår som et mønster af røde linjer omkring en epithelkerne. Dette mønster kaldes mosaikisme (fig. 1D, 1E og 1F). Ligesom med punktering kan mosaikisme klassificeres som fin eller grov afhængig af karrenes diameter. Et groft karmønster kan indikere en læsion af højere grad end et fint mønster.
Når der er tale om mikroinvasiv eller invasiv cancer, omfatter karmønstret ofte tilstedeværelsen af “atypiske kar” (Fig. 2A).8 Denne betegnelse bør ikke anvendes til at beskrive punktur- eller mosaikmønstre. Atypiske kar har typisk uregelmæssig forstørret kaliber, danner bizarre mønstre og former som f.eks. spiraler eller kommaer og følger ikke de typiske forgreningsmønstre, der er beskrevet ovenfor. Hvis der findes atypiske kar, er det berettiget at foretage en biopsi for at afgøre, om der er tale om invasiv cancer. Atypiske kar kan også være mere sprøde end normale kar, og derfor er områder med åbenlys blødning mistænkelige for kræft.
Grænser
Histologisk set er der en skarp afgrænsning mellem CIN-læsioner og det tilstødende normale epithel. Derfor er acetowhite-læsioner med en skarp velafgrænset grænse på alle sider (360°) mere sandsynlige for at være af høj grad end acetowhite-læsioner med utydelige grænser. Områder med pladeepitelmetaplasi kan have diffuse, dårligt definerede grænser, fordi modningsprocessen er en kontinuerlig proces, og pladeepitelmetaplasi smelter sammen med det normale pladeepitel ved den distale rand. Grænserne kan være glatte og skarpe eller takkede, fjeragtige og kantede. Generelt gælder, at jo skarpere og glattere grænsen er, jo mere sandsynligt er det, at der er tale om en højgradslæsion.
Overfladekontur
En glat, regelmæssig overfladekontur er normal i modent pladeepitel. Cervikale vorter kan have en papillær, blomkålslignende overfladekontur. I områder med invasivt karcinom kan overfladekonturen være groft ujævn med hævede nodulære områder eller exophytisk vækst. Et område med åbenlys ulceration er også tegn på invasiv cancer og kaldes erosion (fig. 2A).
Farve
Kvaliteten af farven på acetowhitepithelium kan være nyttig ved vurdering af læsionens sværhedsgrad. Pladehudmetaplasi er normalt en mere uigennemsigtig hvid farve end den tykkere hvide farve i en højgrads CIN-læsion. Cervikale vorter er normalt en lys ren hvid farve sammenlignet med de grå eller gullige toner af invasiv cancer.
Lugols optag
Lugols er en koncentreret opløsning af jod, der reagerer med glykogenet i normalt pladeepithel for at få det til at fremstå mørkebrunt. Højgrads CIN-læsioner har lave mængder af glykogen, fordi epithelet er dårligt differentieret, og derfor bliver de ikke brune med Lugols opløsning. Dette betegnes Lugol’s nonstaining eller Lugol’s negativ. Historisk set blev dette tidligere omtalt som Schiller’s test. Lugol’s kan være nyttig til at afgøre, om et kolposkopisk tvetydigt område berettiger til biopsi: Lugol’s farvende områder er højst sandsynligt normalt epitel, mens Lugol’s ikke-færgende områder kan være CIN, metaplasi eller inflammation.
Inflammation
Fordelingen af infektion eller inflammation kan komplicere den kolposkopiske undersøgelse. Ved bakteriel vaginose, trichomoniasis eller candidiasis er der ofte betydelig udflåd samt en vis hyperæmi, som kan vanskeliggøre evalueringen af cervix (fig. 2C). Trichomoniasis kan forårsage udvidede kapillærsløjfer (jordbærpletter), der kan tolkes som grov mosaikisme (Fig. 2D). Hvis det er muligt, bør cervicovaginitis behandles, før der foretages kolposkopi.