Af Michael Drues, Ph.D., President, Vascular Sciences
Den nuværende definition af et kombinationsprodukt er ifølge Code of Federal Regulations (CFR) et produkt, der omfatter medicinsk udstyr og/eller et lægemiddel og/eller et biologisk produkt – og som kombinerer to af disse produktkategorier, og nogle gange endda alle tre.
Det mest kendte eksempel på et kombinationsprodukt er den lægemiddelafgivende stent (DES), som er et stillads, der er belagt med et lægemiddel for at forhindre arvæv i at vokse i en arterie. DES er imidlertid et meget simpelt eksempel. Det bedste eksempel på et kombinationsprodukt er det, vi er begyndt at se på områderne vævsteknologi (det, som nogle kalder regenerativ medicin) og biomedicinsk nanoteknologi.
De fleste mennesker har et meget begrænset syn på kombinationsprodukter. Der er kombinationsprodukter under udvikling i dag, som omfatter mange flere ting end blot lægemidler, biologiske lægemidler og medicinsk udstyr. De omfatter fødevarer. De omfatter nutraceutiske produkter. De omfatter kosmetik, eller såkaldte cosmeceuticals. De omfatter alle former for teknologier. Ud fra et lovgivningsmæssigt synspunkt vil disse nye kombinationsprodukter fremover give os nogle reelle udfordringer, fordi vi ikke har den lovgivning, der kan understøtte dem. Mere om dette om et øjeblik.
Hvad er ikke et kombinationsprodukt
Indarbejdelse af to (eller flere) produkter fra samme kategori betragtes på den anden side ikke som et kombinationsprodukt.
For eksempel er en lægemiddel-lægemiddelkombination ikke et kombinationsprodukt, selv om det bliver mere og mere almindeligt i lægemiddelverdenen at putte flere lægemidler i den samme kapsel eller pille. I klinisk medicin kalder vi disse kombinationsterapier; men i den lovmæssige verden er de ikke kombinationsprodukter. Nu kan man argumentere for, at et lægemiddel i form af en pille – f.eks. en simpel aspirin – er et kombinationsprodukt i den forstand, at aspirinen er den aktive farmaceutiske ingrediens (API), og at alt andet er bærestoffet. Men jeg afviger…
Device-device er heller ikke et kombinationsprodukt. Hvis man har to anordninger, der bruges sammen eller pakkes sammen, betragtes de strengt taget ikke som et kombinationsprodukt. Man skal have et lægemiddel og et udstyr, et biologisk lægemiddel og et udstyr, et biologisk lægemiddel og et lægemiddel eller alle tre sammen.
Companion Diagnostics – A Case Study
Et voksende område for udstyrsrelaterede kombinationsprodukter er companion diagnostics. En ledsagende diagnose er en form for in vitro-diagnostik (IVD) – en delmængde af industrien for medicinsk udstyr – der anvendes sammen med et lægemiddel.
En ting, der altid har gjort mig vanvittig med den måde, vi praktiserer medicin på, er, at vi er nødt til at vente, indtil en patient sluger en pille, for at afgøre, om det pågældende lægemiddel vil virke. Jeg vil gerne vide med en meget høj grad af sikkerhed, om den pille vil virke hos den pågældende patient, før jeg giver den til ham eller hende. Hvis den ikke vil virke, vil jeg ikke give den til dem. Jeg vil give dem noget andet.
Med ledsagende diagnostik – hvoraf nogle få nu er på markedet – kan vi faktisk besvare dette spørgsmål. På grundlag af enten patientens genom eller biokemi eller en kombination af de to kan vi opnå en ret rimelig grad af sikkerhed om, hvorvidt den pågældende medicin vil virke hos patienten, før vi giver den.
Den mest kendte ledsagediagnostik er sandsynligvis for det almindeligt anvendte antikoagulerende lægemiddel Plavix, som forhindrer tromber eller blodpropper hos patienter, der er modtagelige for hjerteanfald og iskæmiske slagtilfælde. Plavix virker meget godt for et relativt lille antal mennesker, men for andre virker det slet ikke. Og for nogle kan det faktisk være farligt. Af indlysende årsager er det vigtigt at vide, hvilken gruppe patienten falder ind under, før man giver dem lægemidlet. Nu har vi mulighed for at gøre det, og vi er begyndt at gøre det også med andre lægemidler.
Fra et lovgivningsmæssigt perspektiv er ledsagediagnostik interessant, fordi den betragtes som et kombinationsprodukt i nogle dele af verden, herunder USA. FDA betragter dem undertiden som krydsmærkede kombinationsprodukter, hvor lægemidlet og diagnosen er pakket separat, men har etiketter, der peger på hinanden.
Fordele ved udvikling af kombinationsprodukter
Omkring en tredjedel af alle medicinske produkter under udvikling i dag er kombinationsprodukter. Ifølge data offentliggjort af Research and Markets vil segmentet for kombinationsprodukter af lægemidler og udstyr alene vokse til 115 mia. dollars i 2019. Dette er helt klart et område med hurtig vækst og store muligheder for producenter af medicinsk udstyr.
Hvorfor bliver kombinationsprodukter så populære? Jeg tror, det skyldes, at kombinationsprodukter giver løfte om ikke blot at forhindre, at skaden fra en sygdom eller skade bliver værre, men faktisk at vende eller slette skaden, som om patienten aldrig vidste, at han/hun havde sygdommen til at begynde med.
Jeg vil dele et par eksempler. Hvis en patient får et hjerteanfald, og en del af deres myokardie (hjerte) bliver nekrotisk (dør), kan vi foretage en angioplastik, vi kan indsætte en stent, vi kan indsætte en lægemiddel-eluterende stent, vi kan indsætte hundrede lægemiddel-eluterende stints, hvis vi ønsker det. Men set ud fra de døde hjertecellers perspektiv, har vi så opnået noget?
Absolut ikke. Det bedste resultat, vi kan håbe på på nuværende tidspunkt, er at forhindre, at problemet bliver værre. I lægevidenskaben kalder vi dette en palliativ behandling. I mangel af noget bedre er en palliativ behandling fint nok. Problemet er, at vi har stået over for denne begrænsning i lægevidenskaben i årtier. Det er fandeme på tide, at vi kommer ud over den.
Den største fordel ved et ægte kombinationsprodukt – og igen, jeg taler ikke om simple kombinationsprodukter, som f.eks. den lægemiddelafgivende stent, men om noget som vævsteknologi – er evnen til faktisk at slette den skade på hjertet, der er forårsaget af hjerteanfaldet. At slette skaderne på hjernen forårsaget af iskæmisk slagtilfælde, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom eller multipel sklerose. At slette skaderne på bugspytkirtlen forårsaget af insulinafhængig diabetes mellitus, som om patienten aldrig vidste, at han/hun havde denne sygdom før.
Dette er ikke det næste evolutionære fremskridt inden for medicin; dette er et revolutionerende fremskridt. Det er en ændring i hele den måde, vi griber medicinske problemer an på, og det er en revolutionær udvikling. Det er noget, som alle i den medicinske verden, og for den sags skyld også folk uden for den medicinske verden, kan blive begejstrede for.
Det har også en indvirkning på forretningssiden. Med spørgsmål som sundhedsøkonomi og godtgørelse, der bliver meget vigtigere, er evnen til at retfærdiggøre højere margener for vores produkter – gennem forbedrede resultater – en enorm konkurrencefordel.
Overvindelse af videnskløfter mellem discipliner
For dem, der udelukkende har arbejdet i udstyrsindustrien, vil det at blive involveret i kombinationsprodukter helt sikkert tvinge dig ud af din komfortzone. Du skal være villig til at lære om og tale med folk fra lægemiddel- og bioteknologisiden.
Det er ikke nogen let opgave, da mange designingeniører ser på verden ud fra et strengt mekanisk eller elektrisk perspektiv – fra et F = MA-perspektiv (kraft = masse x acceleration), kan man sige. Molekylærbiologer ser derimod på verden ud fra et A, T, G og C-perspektiv (som repræsenterer de fire nukleobaser i dit DNA). Der er ikke meget overlap mellem F = MA og A, T, G og C. (Selvfølgelig er der et “A” i begge dele, men det står ikke for det samme!)
For de fleste mennesker er det en reel udfordring. Jeg kan huske, at jeg for 20 år siden gik ind til virksomheder, der fremstiller medicinsk udstyr, og forsøgte at overbevise dem om fordelene ved at lave genterapi ved hjælp af en stent som leveringssystem, og de vidste ikke engang, hvad et gen var. På den anden side kunne jeg gå ind i en bioteknologisk virksomhed for at forsøge at overbevise dem om nøjagtig den samme idé, og de vidste ikke, hvad en stent var. Der var enorme videnskløfter mellem de to discipliner.
Vi forsøger langsomt at lukke disse kløfter, men det tager meget lang tid. Jeg tror, at dette – mere end videnskaben, mere end teknikken, mere end reguleringen, mere end den intellektuelle ejendomsret eller noget andet – er den største enkeltstående udfordring. Vi gør fremskridt, men ikke særlig hurtigt.
Navigere i en tvetydig lovgivningsmæssig vej
En anden stor hurdle, som fabrikanterne af udstyr skal overvinde, når de skal bringe et kombinationsprodukt på markedet, er at navigere i de tilgængelige lovgivningsmæssige veje. Når det drejer sig om kombinationsprodukter, har FDA fulgt det, jeg kalder silomodellen. Den har en silo for medicinsk udstyr (CDRH), en anden for lægemidler (CDER) og en tredje for biologiske produkter (CBER). Tidligere har denne model fungeret rimeligt godt.
Så kommer kombinationsprodukter, som ikke passer rent ind i nogen af disse eksisterende lovgivningsmæssige siloer. Som jeg ser det, har vi to muligheder. Den ene er at bygge en ny silo, et center for kombinationsprodukter (CCPER?). Den anden mulighed er at tvinge nye kombinationsprodukter ind i de gamle lovgivningsmæssige siloer eller at få den berømte firkantede pind til at passe ind i et rundt hul. FDA har valgt den anden mulighed, i hvert fald indtil videre.
I reguleringsvidenskaben bestemmer vi den passende silo for et produkt ved hjælp af et begreb, der kaldes den primære virkningsmekanisme eller PMOA. Grundlæggende forsøger vi at finde ud af den vigtigste måde, hvorpå et bestemt produkt opnår sin tilsigtede anvendelse eller virkning.
F.eks. har en producent af udstyr med succes hævdet, at PMOA for en lægemiddel-eluterende stent er den mekaniske åbning af en arterie. Virkningen af lægemidlet var sekundær i den forstand, at det blot hjælper med at holde arterien åben i fremtiden. Da PMOA er mekanisk, betragtes den lægemiddel-eluterende stent som et udstyr og falder således ind under CDRH’s jurisdiktion.
I tilfælde som den lægemiddel-eluterende stent, hvor PMOA for kombinationsproduktet er rimelig klar, er beslutningen om, hvilken lovgivningsmæssig vej der skal følges – dvs. hvilken FDA-afdeling der skal anvendes – relativt let. Beslutningen bliver imidlertid meget vanskeligere, når man begynder at se på fremtiden, på mere komplicerede typer af kombinationsprodukter, som f.eks. inden for vævsteknologi og nanoteknologi.
Her er et spørgsmål til dig: Hvad er PMOA for et vævsmanipuleret organ (f.eks. et vævsmanipuleret hjerte)? Du kan argumentere for, at det er mekanisk, at det er farmakologisk, at det er biologisk, at det er alt det ovenstående, eller at det ikke er noget af det ovenstående. Men det egentlige spørgsmål er:
Meget om man kan lide det eller ej, er det det første spørgsmål, vi må stille under det nuværende reguleringsparadigme. Og jeg mener, at dette system virkelig holder os tilbage, både som industri og som samfund. I mangel af en veldefineret lovgivningsmæssig vej er de fleste virksomheder – især små virksomheder, der er privatfinansieret af venturekapitalister eller engleinvestorer – meget tøvende med at tage risikoen og gå i gang med en ny teknologi. Det er meget uheldigt.
Mange mennesker mener, at jo mere regulering vi har, jo mindre innovation vil der være. Jeg forstår godt, hvorfor de har det sådan, men det behøver ikke at være tilfældet. Efter min mening er det muligt at have rigtig god innovation og regulering på samme tid. Løsningen er dog ikke at skabe mere regulering, men snarere at få folk til at begynde at tænke uden for den lovgivningsmæssige kasse (eller silo).
Reguleringsstrategi: Indtil da skal alle kombinationsprodukter fortsat gå gennem CDRH, CDER eller CBER. Hvilken vej skal du som producent af kombinationsprodukter gå? Mit standardråd er at argumentere for, at dit kombinationsprodukts PMOA er mekanisk – næsten uanset hvilken type kombinationsprodukt du arbejder på – fordi de fleste mennesker vil indrømme, at CDRH er den letteste reguleringsvej gennem FDA. Selv om CDRH’s gennemgangsproces ikke ligefrem er let, er den bestemt nemmere end CDER eller CBER, relativt set.
Vil du altid vinde argumentet om, at dit udstyr har en mekanisk PMOA? Sandsynligvis ikke, men du vil aldrig vide det, medmindre du prøver. Hvis du taber argumentet, hvad har du så tabt? Absolut ingenting. Hvis du derimod vinder argumentet, vil du have nået et enormt mål, nemlig at få CDRH til at sidde for bordenden.
Tro det eller ej, så har jeg med succes argumenteret over for FDA for, at et lægemiddel-biologisk kombinationsprodukt – uden en åbenlys medicinsk udstyrskomponent – primært fungerede på en mekanisk måde og derfor skulle reguleres som medicinsk udstyr. Man rammer aldrig en homerun, hvis man ikke svinger battet!
Et nyt paradigme for medicin
Af de tidligere omtalte grunde er kombinationsprodukter noget, som alle i industrien for medicinsk udstyr bør blive begejstrede for. Ikke alene giver de nye forretningsmuligheder, men de kan også hjælpe os med at ændre det større billede ud fra et samfundsmæssigt perspektiv. Med kombinationsprodukter kan vi bevæge os ud over blot at skabe endnu et “me too”-produkt – den næste udgave af et kateter, en stent eller endog en pille – for virkelig at ændre den etiske tilgang til medicinske problemer.
Dr. Drues underviser også i et onlinekursus i to dele om kombinationsprodukter den 3. april og 10. april 2014. Disse interaktive sessioner vil gå meget dybere ned i de kliniske og forretningsmæssige fordele, de lovgivningsmæssige spørgsmål og måder at overvinde de udfordringer, der er forbundet med kombinationsprodukter, på. Tilmeld dig i dag på www.lifesciencetraininginstitute.com.
Om forfatteren
Michael Drues, Ph.D., er formand for Vascular Sciences, et uddannelses- og konsulentfirma, der tilbyder en bred vifte af tjenester til medicinske anordninger, farmaceutiske og bioteknologiske virksomheder. Han har arbejdet for – og rådgivet med – førende virksomheder inden for medicinsk udstyr, lægemidler og bioteknologi, der spænder i størrelse fra nystartede virksomheder til Fortune 100-virksomheder.
Drues arbejder regelmæssigt for U.S. Food and Drug Administration (FDA), Health Canada, de amerikanske og europæiske patentmyndigheder, Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) og andre regulerende og statslige organer rundt om i verden. Han er også adjungeret professor i medicin, biomedicinsk teknik og bioteknologi ved flere universiteter og medicinske skoler, hvor han underviser i akademiske kurser i lovgivningsmæssige anliggender og kliniske forsøg, design af kliniske forsøg, lovgivningsmæssige anliggender vedrørende medicinsk udstyr og produktudvikling, kombinationsprodukter, patofysiologi, medicinsk teknologi, translationel medicin og bioteknologi.
Han har modtaget sin B.S., M.S. og ph.d.-grader i biomedicinsk teknik fra Iowa State University.
Du kan kontakte ham på [email protected] eller på LinkedIn.
Billede af CoreValve TAVR-systemet venligst udlånt af Medtronic, Inc.