Anvendelsen af antipsykotika i BD går tilbage til 1960’erne, overvejende i den akutte fase, sammenlignet med placebo (Klein og Oaks 1967) og lithium, i akut mani (Prien et al. 1972), såvel som funktionel psykose (Johnstone et al. 1988). Prien et al.s forsøg fandt sammenlignelig effektivitet med lithium i akut mani, og sidstnævnte signifikante virkninger af pimozid, men ikke lithium, på psykotiske symptomer, i udifferentieret psykose. Antipsykotisk effektivitet ved akut mani er klar, meta-analytisk evidens tyder på større effektivitet for haloperidol end lithium (SMD 0,19), med heterogenitet mellem præparaterne, hvor overvejende dopaminantagonister som haloperidol har størst effektivitet (Cipriani et al. 2011).
Den tidligste observationsundersøgelse af antipsykotika til vedligeholdelsesbehandling synes at være brugen af clozapin hos personer, der deltog i et tilbud for resistente humørsygdomme (Zarate et al. 1995). En fordel ved andengenerationsantipsykotika (SGA’er) var deres mindskede tilbøjelighed til at forårsage bevægelsesforstyrrelser sammenlignet med førstegenerationsantipsykotika (FGA’er), idet en metaanalyse fra 2017 viste en statistisk signifikant forskel i tardiv dyskinesi mellem klasserne (ca. 20 % sammenlignet med 30 %), med lavere prævalens hos FGA-naive personer (ca. 7 %) (Carbon et al. 2017). Andre bivirkninger, som f.eks. metaboliske virkninger, er mere udbredt med SGA’er (se nedenfor). En systematisk gennemgang og metaanalyse fra 2017 af SGA’er i vedligeholdelsesbehandling af BD omfattede 15 RCT’er, der varede fra 6 måneder til 2 år, og en observationsundersøgelse, der varede 4 år (Lindström et al. 2017). Her blev monoterapi og tillægsbehandling til lithium, natriumvalproat eller lamotrigin undersøgt. Antipsykotika, der blev undersøgt, omfattede olanzapin (4 forsøg), quetiapin (4 forsøg), aripiprazol (3 forsøg), risperidon (3 forsøg) og ziprasidon (1 forsøg). Metaanalyser viste, at antipsykotisk monoterapi var bedre end placebo med hensyn til at reducere den samlede tilbagefaldsrisiko (olanzapin: RR 0,52 (95 % CI 0,38-0,71), 2 undersøgelser; quetiapin: HR 0,37 95 % CI 0,31-0,45), 2 undersøgelser; risperidon: RR 0,61 (95 % CI 0,47-0,80), 2 undersøgelser), selv om kvaliteten af undersøgelserne ifølge GRADE var meget dårlig. Som supplement til konventionelle stemningsstabilisatorer (lithium/valproat/lamotrigin), når de blev givet til personer, der havde reageret på akut behandling, var der en gavnlig effekt for aripiprazol (RR 0.65, 95 % CI 0,50-0,85; 2 undersøgelser), olanzapin (RR = 0,49 (95 % CI 0,27-0,91; en undersøgelse), quetiapin (RR 0,38, 95 % CI 0,32-0,46; 2 undersøgelser) og ziprasidon (RR 0,62, 95 % CI 0,40-0,96; 1 undersøgelse). Et forsøg med risperidon langtidsvirkende injektion (LAI) hos personer med bipolar 1-sygdom og 4 eller flere episoder i det foregående år var ikke statistisk signifikant i metaanalysen med hensyn til tilbagefald til mani eller depression, men viste dog fordele i en 52 ugers opfølgning sammenlignet med placebo som supplement til sædvanlig behandling med en 2,3 gange lavere risiko for tilbagefald til en hvilken som helst stemningsepisode (Macfadden et al. 2009). Supplerende behandling med quetiapin var det eneste lægemiddel, der reducerede både maniske (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 undersøgelser) og depressive (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 undersøgelser) episoder. Alle undtagen én undersøgelse havde et beriget design, dvs. at patienterne tog lægemidlet før randomiseringen, hvilket i bund og grund er en form for selektionsbias. To af RCT’erne omfattede personer med bipolar 2-sygdom (tabel 1).
Afbrydelsesrater som tillægsbehandling varierede fra en hazard ratio på 0,66 (ziprasidon) til 0,66 (ziprasidon).89 (aripiprazol), med vægtøgning (defineret som en stigning på > 7 %) konstateret ved metaanalyse af alle antipsykotika.
Et antipsykotikum, der ikke blev undersøgt i denne gennemgang, var lurasidon, som har en FDA-licens som monoterapi og som tillægsbehandling til lithium og divalproex til akut behandling af bipolar depression, og asenapin, som for nylig er blevet undersøgt i et vedligeholdelsesforsøg. Efter et 6 ugers dobbeltblindet placebokontrolleret RCT af lurasidon som monoterapi eller supplerende behandling med lithium eller divalproex blev deltagerne randomiseret til et forlænget 6-måneders forsøg med lurasidon som monoterapi eller supplerende behandling. Selv om det ikke var det primære resultat, forekom behandlingsudløst mani hos 1,3 % i monoterapigruppen og hos 3,8 % i den supplerende gruppe. Blandt de baseline-respondere i forlængelsesundersøgelsen opfyldte 10,2 % post hoc-kriterierne for tilbagefald af depression i løbet af 6 måneders behandling i monoterapigruppen, og 10,2 % opfyldte tilbagefaldskriterierne i den supplerende behandlingsgruppe. Forsøgets karakter gør det vanskeligt at sammenligne tilbagefald af depression og mani med andre behandlinger, selv om den lave forekomst af manisk tilbagefald bør bemærkes (Ketter et al. 2016). Et nyligt 26 ugers dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg med asenapin-vedligeholdelsesbehandling hos 253 personer med bipolar lidelse fandt en statistisk signifikant længere tid til tilbagefald af en hvilken som helst stemningsepisode (manisk eller depression), HR = 0,16 for manisk episode, HR = 0.35 for depressiv episode, dog ikke for blandede episoder (selvom undersøgelsen muligvis var under-powered, da der var tale om post hoc-analyser) (Szegedi et al. 2018).
Til denne litteratur bør tilføjes RCT’er af langtidsvirkende injektioner (LAI’er). Et randomiseret placebokontrolleret 52 ugers forsøg med aripiprazol depot viste en gavnlig effekt ved Bipolar 1 sygdom, med et hazard ratio på 0,45 i recidiv af enhver stemningsepisode, set overvejende med maniske episoder, hvilket afspejler evidens for oral aripiprazol (Calabrese et al. 2017). Lignende effektivitet ses også for risperidon LAI, versus placebo, fra to forsøg, af 18 og 24 måneders varighed (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), i tilbagefaldsforebyggelse, med en kombineret risikokvotient på 0,42 for maniske, hypomaniske eller blandede symptomer, dog ikke for tilbagefald af depression. En gennemgang, der opsummerede tre forsøg med LAI versus orale antipsykotika, fandt ingen forskel i tilbagefaldsrater, selv om følsomhedsanalyse viste fordele hos personer med hurtigt cyklende sygdom (Kishi et al. 2016).
Det første forsøg, der sammenlignede effekten af antipsykotisk monoterapi med lithium til tilbagefaldsforebyggelse i BD, undersøgte olanzapin versus lithium for tilbagefald til enhver stemningsepisode. Dette omfattede åben label-sambehandling i 6-12 uger, dobbeltblind tapering over 4 uger og dobbeltblind monoterapi i 48 uger. Der blev ikke fundet nogen underlegenhed for olanzapin med hensyn til det primære resultat, indlæggelse på grund af en hvilken som helst stemningsepisode (Tohen et al. 2005). En metaanalyse fra 2014, foretaget af Miura et al., foretog parvise metaanalyser og netværksmetaanalyser, der undersøgte effektiviteten og tolerabiliteten af behandlinger til vedligeholdelsesfasen af BD. Netværksmetaanalyser tager højde for problemer, der ses i konventionelle metaanalyser, hvor der foretages parvise sammenligninger, og muliggør sammenligning mellem forskellige interventioner, da der er en fælles komparator inden for netværket. 33 forsøg blev inkluderet i netværksanalysen, hvor 17 forbindelser/kombinationer blev undersøgt. De undersøgte antipsykotika var aripiprazol, olanzapin, paliperidon, quetiapin og risperidon LAI. Undersøgelsen viste, at alle interventioner var mere effektive end placebo til at forebygge tilbagefald, bortset fra aripiprazol, carbamazepin, imipramin og paliperidon. Det skal bemærkes, at nyere undersøgelser af aripiprazol ikke blev medtaget. Kun lithium og quetiapin var mere effektive end placebo til at forebygge tilbagefald af depression. Kvaliteten af evidensen var varierende, og den bedste evidens fandtes for lithium, ud over andre resultater (f.eks. social funktion). Dette fik forfatterne til at konkludere, at lithium fortsat bør forblive førstevalgsterapi til vedligeholdelsesbehandling (Miura et al. 2014). Det, der er slående i denne metaanalyse af vedligeholdelsesbehandling, er graden af lighed mellem effekten og den, der ses i forsøg med akut behandling – en pointe, som Taylor har gjort opmærksom på, idet han fandt en tæt sammenhæng mellem de bedste estimater af effekten versus placebo på tilbagefaldsforebyggelse i forhold til responsrater for akutte episoder rapporteret i andre netværksmetaanalyser (korrelation for maniske eller blandede episoder, r = – 0,91, p = 0,01) og en lignende tendens for depressive episoder (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Dette tyder på en sand effekt i modsætning til statistisk artefakt, og det tyder også på, at behandlinger, der er effektive akut, kan være effektive til profylakse. Dette blev for nylig bekræftet af en metaanalyse af samme forfatter, der viste, at lithium havde akut effekt på tilbagefald til mani, inden for 4 uger (Taylor 2018).
I betragtning af den eksisterende evidens for lamotrigin, der er godkendt i USA og EU til forebyggelse af depressionstilbagefald hos personer med Bipolar 1-sygdom med overvejende depressive episoder (Goodwin et al. 2004), er det værd at sammenligne dets effektivitet med antipsykotika – især for BD efter en depressiv episode. Miura-netværksmetaanalysen (ovenfor) (Miura et al. 2014) gav en effektstørrelse for lamotrigin på 0,69 (95 % CI 0,5-0,94) for depressiv episode, tilbagefald eller recidiv. Sammenlignende værdier for antipsykotika var olanzapin 0,8 (95 % CI 0,57-1,12), quetiapin 0,48 (95 % CI 0,34-0,67), risperidon LAI 1,32 (95 % CI 0,84-2,09), og 0,76 (95 % CI 0,61-0,93) for lithium. På et pragmatisk niveau tilføjes lamotrigin almindeligvis til anden vedligeholdelsesbehandling, herunder antipsykotika, og et vigtigt bidrag til litteraturen er CEQUEL-forsøget (Geddes et al. 2016). Dette dobbeltblindede placebokontrollerede RCT indskrev personer med en ny depressiv episode til lamotrigin eller placebo og fandt reduktion i depressionssymptomer (målt ved Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) efter 12 uger og 52 uger (sidstnævnte var statistisk signifikant, – 2,69, 95% CI – 4,89 til – 0,49]; p = 0.017), med større forbedring hos dem, der ikke modtog folinsyre.
Det eneste vedligeholdelsesforsøg med antipsykotika ved mani efter første episode af mani rekrutterede 61 personer med første episode af manisk psykose, hvis symptomer havde reageret på quetiapin og lithium, og randomiserede dem til quetiapin (gennemsnitlig dosis 437,5 mg) eller lithium (gennemsnitligt niveau 0,6 mM). Ved hjælp af et blandet model, gentagne foranstaltninger design fandt de lithium overlegen i forhold til quetiapin på kliniske målinger (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), klinisk globalt indtryk) og funktion (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
I et forsøg på at kombinere viden om lægemidlers effektivitet i vedligeholdelsesbehandling med det kliniske billede af BD analyserede Popovic et al. (2012) forsøg af mere end 24 uger og tildelte et polaritetsindeks, der gav en numerisk værdi for profylaktisk virkning mod depression (< 1) og mani (> 1). Eksempler omfatter 4,38 for aripiprazol og 0,4 for lamotrigin. Dette er intuitivt tiltalende, selv om – for stoffer med tilsvarende effekt (f.eks. lithium, 1,39 og quetiapin, 1,14) – kan fortolkningen være vanskeligere.
For effektivitet undersøgte en nylig national (finsk) registerundersøgelse genindlæggelse af personer med bipolar lidelse i gennemsnit i ca. 7 år. Den viste, at risperidon LAI (HR, 0,58 ), gabapentin (HR, 0,58 ), perphenazin langtidsvirkende injektion (HR, 0,60 ) og lithiumcarbonat (HR, 0,67 ) var forbundet med den laveste risiko for psykiatrisk rehospitalisering. Forfatterne anerkendte mulige confoundere, selv om de justerede for individuel variabilitet ved at bruge hver patient som deres egen kontrol (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). Den foreslåede brug af LAI’er er interessant i betragtning af den grad af manglende overholdelse af medicinering, der ses i BD (20-66%) (Lingam og Scott 2002), selv om litteraturen fra skizofreni RCT’er viser ingen forskel i tilbagefaldsrater sammenlignet med oral medicinering (Kishimoto et al. 2014).
Lithiums overlegenhed er blevet gentaget i en naturalistisk undersøgelse ved hjælp af en britisk primærplejedatabase med ca. 500 personer med BD, hvor forfatterne undersøgte brugen af olanzapin, quetiapin, lithium og natriumvalproat monoterapi. De undersøgte behandlingssvigt, defineret som tilføjelse af anden psykofarmaka eller ophør, og fandt den længste tid til svigt for lithium, 2,05 år (95% CI 1,63-2,51), sammenlignet med 0,76 år (95% CI 0,64-0,84) for quetiapin, 0,98 år (95% CI 0,84-1,18) valproat og 1,13 år olanzapin (95% CI 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Forfatterne var i stand til at kontrollere for en række forvirrende faktorer, selv om de ikke var i stand til at tage højde for virkningerne af maniske eller depressive episoder.