Alai

Sidst opdateret: Februar 11, 2021

Replikationen af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) afhænger af spaltning af polyproteiner i en RNA-afhængig RNA-polymerase og en helicase.1 To proteaser er ansvarlige for denne spaltning: 3-chymotrypsin-lignende protease (3CLpro) og papain-lignende protease (PLpro).

Lopinavir/ritonavir og darunavir/cobicistat er blevet undersøgt hos patienter med COVID-19. De kliniske forsøg, der diskuteres nedenfor, har ikke påvist en klinisk fordel for proteasehæmmere hos patienter med COVID-19.

Anbefalinger

• The COVID-19 Treatment Guidelines Panel (panelet) anbefaler mod brugen af lopinavir/ritonavir og andre HIV-proteasehæmmere til behandling af COVID-19 hos indlagte patienter (AI).
• Panelet anbefaler ikke brug af lopinavir/ritonavir og andre hiv-proteasehæmmere til behandling af COVID-19 hos patienter, der ikke er indlagt på hospital (AIII).

Rationale

Farmakodynamikken af lopinavir/ritonavir giver anledning til bekymring om, hvorvidt det er muligt at opnå lægemiddelkoncentrationer, der kan hæmme SARS-CoV-2-proteaserne.2,3 Desuden viste lopinavir/ritonavir ikke effekt i to store randomiserede kontrollerede forsøg hos hospitalsindlagte patienter med COVID-19.4,5

Der er i øjeblikket mangel på data om brugen af lopinavir/ritonavir hos ikke-hospitaliserede patienter med COVID-19. De farmakodynamiske betænkeligheder og manglen på dokumentation for en klinisk fordel blandt hospitalsindlagte patienter med COVID-19 underminerer imidlertid tilliden til, at lopinavir/ritonavir har en klinisk fordel på ethvert stadium af SARS-CoV-2-infektion.

Bivirkninger

De negative virkninger for lopinavir/ritonavir omfatter:

• Kvalme, opkastning, diarré (almindeligt)
• QTc-forlængelse
• Hepatotoksicitet

Medicin-lægemiddelinteraktioner

Lopinavir/ritonavir er en potent inhibitor af cytokrom P450 3A. Samadministration af lopinavir/ritonavir med lægemidler, der metaboliseres af dette enzym, kan øge koncentrationerne af disse lægemidler, hvilket kan resultere i koncentrationsrelaterede toksiciteter. Der henvises til retningslinjerne for brug af antiretrovirale midler hos voksne og unge med hiv for en liste over potentielle lægemiddelinteraktioner.

Overvejelser ved graviditet

• Der er omfattende erfaring med brugen af lopinavir/ritonavir hos gravide kvinder med hiv, og lægemidlet har en god sikkerhedsprofil.
• Der er ingen beviser for teratogenicitet hos mennesker (en 1,5-dobbelt stigning i risikoen for generelle fødselsdefekter kan udelukkes).
• Lopinavir har lav placentaoverførsel til fosteret. Der henvises til anbefalingerne for brug af antiretrovirale lægemidler hos gravide kvinder med hiv-infektion og interventioner til reduktion af perinatal hiv-overførsel i USA for yderligere oplysninger.
• Lopinavir/ritonavir oral opløsning indeholder 42,4 % (volumen/volumen) alkohol og 15,3 % (vægt/volumen) propylenglycol og anbefales ikke til brug under graviditet. Der henvises til Anbefalinger for brug af antiretrovirale lægemidler hos gravide kvinder med hiv-infektion og interventioner til reduktion af perinatal hiv-overførsel i USA for yderligere oplysninger.
• Anvendelse af engangsdosis af lopinavir/ritonavir dagligt anbefales ikke under graviditet.

Opmærksomhed hos børn

• Lopinavir/ritonavir er godkendt til behandling af hiv hos spædbørn, børn og unge.
• Der er ingen data om virkningen af brugen af lopinavir/ritonavir til behandling af COVID-19 hos pædiatriske patienter.

Resumé af kliniske data for COVID -19

• De plasmakoncentrationer af lægemidlet, der opnås ved brug af typiske doser af lopinavir/ritonavir, ligger langt under de niveauer, der kan være nødvendige for at hæmme replikation af SARS-CoV-2.3
• Lopinavir/ritonavir viste ikke en klinisk fordel hos indlagte patienter med COVID-19 under et stort randomiseret forsøg i Det Forenede Kongerige.4
• I et stort internationalt randomiseret forsøg reducerede lopinavir/ritonavir ikke mortalitetsraten blandt indlagte patienter med COVID-19.5
• Et moderat stort randomiseret forsøg (n = 199) fandt ikke en virologisk eller klinisk fordel ved lopinavir/ritonavir i forhold til standardbehandling.6
• Resultaterne fra et lille randomiseret kontrolleret forsøg viste, at darunavir/cobicistat ikke var effektivt til behandling af COVID-19.7
• Der er ingen data fra kliniske forsøg, der understøtter brugen af andre hiv-proteasehæmmere til behandling af COVID-19.
• Se venligst kliniske data for COVID-19 nedenfor for yderligere oplysninger.

Kliniske data for COVID -19

Den information, der præsenteres i dette afsnit, kan omfatte data fra præudskrifter eller artikler, der ikke er blevet peer reviewed. Dette afsnit vil blive opdateret, når nye oplysninger bliver tilgængelige. Se ClinicalTrials.gov for flere oplysninger om kliniske forsøg, der evaluerer lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients with COVID-19: The RECOVERY Trial

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) er et igangværende, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg med flere arme, herunder en kontrolarm; i den ene arm modtog deltagerne lopinavir/ritonavir. Forsøget blev gennemført på tværs af 176 hospitaler i Storbritannien og indskrev indlagte patienter med klinisk mistænkt eller laboratoriebekræftet SARS-CoV-2-infektion.4

Patienterne blev randomiseret i flere parallelle behandlingsarme; dette omfattede randomisering i et 2:1-forhold til enten kun at modtage den sædvanlige standardbehandling eller den sædvanlige standardbehandling plus lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oralt hver 12. time i 10 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Patienter, der havde alvorlig leverinsufficiens, eller som modtog medicin, der havde potentielt alvorlige eller livstruende interaktioner med lopinavir/ritonavir, blev udelukket fra randomisering til en af disse arme. Mekanisk ventilerede patienter var også underrepræsenteret i denne undersøgelse, fordi det var vanskeligt at administrere den orale tabletformulering af lopinavir/ritonavir til patienter, der var i mekanisk ventilation. Det primære resultat var dødelighed af alle årsager på dag 28 efter randomisering.

Lopinavir/ritonavir-armen blev afbrudt den 29. juni 2020, efter at det uafhængige udvalg til overvågning af data konkluderede, at dataene ikke viste nogen klinisk fordel for lopinavir/ritonavir.

Patientkarakteristika

• Af de 7.825 deltagere, der var berettiget til at modtage lopinavir/ritonavir, blev 1.616 randomiseret til at modtage lopinavir/ritonavir, og 3.424 blev randomiseret til kun at modtage standardbehandling. De resterende deltagere blev randomiseret til andre behandlingsarme i undersøgelsen.
• I både lopinavir/ritonavir-armen og standardbehandlingsarmen var gennemsnitsalderen 66 år. 44 % af patienterne var ≥70 år.
• Testresultater for SARS-CoV-2-infektion var positive for 88 % af patienterne. De resterende 12 % havde et negativt testresultat.
• Komorbiditeter var almindelige; 57 % af patienterne havde mindst én større komorbiditet. Af disse patienter havde 28 % diabetes mellitus, 26 % havde hjertesygdomme, og 24 % havde kroniske lungesygdomme.
• Ved randomiseringen fik 4 % af patienterne invasiv mekanisk ventilation, 70 % fik kun ilt (med eller uden ikke-invasiv ventilation), og 26 % fik ingen af delene.
• Procentdelen af patienter, der modtog azithromycin eller et andet makrolid i opfølgningsperioden, var ens i begge arme (23 % i lopinavir/ritonavir-armen vs. 25 % i standardbehandlingsarmen). Desuden modtog 10 % af patienterne i begge arme dexamethason.

Resultater

• Der var ingen signifikant forskel i det primære resultat af 28-dages-dødelighed mellem de to arme; 374 patienter (23 %) i lopinavir/ritonavir-armen og 767 patienter (22 %) i standardbehandlingsarmen var døde på dag 28 (rate ratio 1,03; 95 % CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• En lignende 28-dages-dødelighed blev rapporteret for patienter, der modtog lopinavir/ritonavir i en analyse, der var begrænset til de 4 423 deltagere, der havde positive SARS-CoV-2-testresultater (rate ratio 1,05; 95 % CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Patienterne i lopinavir/ritonavir-armen og patienterne i standardbehandlingsarmen havde lignende mediantider til udskrivelse (11 dage i begge arme) og lignende sandsynligheder for at blive udskrevet i live inden for 28 dage (69 % vs. 70 %).
• Af de deltagere, der ikke var på invasiv mekanisk ventilation ved baseline, havde patienter, der modtog lopinavir/ritonavir, og patienter, der kun modtog standardbehandling, lignende risici for progression til intubation eller død.
• Resultaterne var konsistente på tværs af undergrupper defineret efter alder, køn, etnicitet eller respiratorisk støtte ved baseline.

Begrænsninger

• Undersøget var ikke blindet.
• Ingen laboratorie- eller virologiske data blev indsamlet.

Interpretation

Lopinavir/ritonavir nedsatte ikke 28-dages dødeligheden af alle årsager sammenlignet med den sædvanlige standardbehandling hos indlagte personer med klinisk mistænkt eller laboratoriebekræftet SARS-CoV-2-infektion. Deltagere, der fik lopinavir/ritonavir, og deltagere, der kun fik standardbehandling, havde samme medianlængde af hospitalsopholdet. Blandt de patienter, der ikke var på invasiv mekanisk ventilation på tidspunktet for randomiseringen, var der lige så stor sandsynlighed for, at de, der modtog lopinavir/ritonavir, skulle intuberes eller dø under indlæggelsen som dem, der modtog standardbehandling.

Lopinavir/Ritonavir hos indlagte patienter med COVID-19: The Solidarity Trial

Solidaritetsforsøget var et åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg, der indskrev indlagte patienter med COVID-19 på 405 hospitaler i 30 lande. Undersøgelsen omfattede flere arme; i den ene arm modtog deltagerne lopinavir/ritonavir. Kontrolgruppen for denne arm omfattede personer, der blev randomiseret på samme sted og tidspunkt, og som kunne have modtaget lopinavir/ritonavir, men som i stedet fik standardbehandling. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg blev administreret oralt to gange dagligt i 14 dage eller indtil udskrivning fra hospitalet. Kun den orale tabletformulering af lopinavir/ritonavir var tilgængelig, hvilket udelukkede administration til dem, der var i mekanisk ventilation. Det primære resultat var dødelighed på hospitalet.5

Når resultaterne af RECOVERY-forsøget gav anledning til en gennemgang af Solidarity-dataene, ophørte lopinavir/ritonavir-delen med at blive indskrevet den 4. juli 2020. På det tidspunkt var 1.411 patienter blevet randomiseret til at modtage lopinavir/ritonavir, og 1.380 patienter modtog standardbehandling.

Patientkarakteristika

• I både lopinavir/ritonavir-armen og standardbehandlingsarmen var 20 % af deltagerne ≥70 år og 37 % var <50 år gamle.
• Komorbiditeter var almindelige. Diabetes mellitus var til stede hos 24 % af patienterne, hjertesygdomme hos 21 % og kroniske lungesygdomme hos 7 %.
• Ved randomiseringen modtog 8 % af patienterne invasiv mekanisk ventilation eller ekstrakorporal membranoxygenering, 53 % modtog kun ilt (med eller uden ikke-invasiv ventilation), og 39 % modtog ingen af delene.
• Sammenlignende procentdele af patienterne modtog kortikosteroider i lopinavir/ritonavir-armen og i standardbehandlingsarmen (23 % vs. 24 %). Andre ikke-studiebehandlinger blev administreret sjældnere, og brugen af disse behandlinger var afbalanceret mellem armene.

Resultater

• Der var ingen signifikant forskel i hospitalsdødelighed mellem de to arme; 148 patienter (9,7 %) i lopinavir/ritonavir-armen og 146 patienter (10,3 %) i standardbehandlingsarmen var døde på dag 28 (rate ratio 1,00; 95 % CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progression til mekanisk ventilation blandt dem, der ikke var ventileret ved randomiseringen, skete hos 126 patienter i lopinavir/ritonavir-armen og 121 patienter i standardbehandlingsarmen.
• Resultaterne for dødelighed på hospitalet syntes at være konsistente på tværs af undergrupperne.

Begrænsninger

• Undersøget var ikke blindet.
• De, der var i mekanisk ventilation, kunne ikke modtage lopinavir/ritonavir.
• Undersøget indeholder ingen data om tid til helbredelse.

Interpretation

Men blandt hospitalsindlagte patienter mindskede lopinavir/ritonavir ikke dødeligheden på hospitalet eller antallet af patienter, der udviklede sig til mekanisk ventilation, sammenlignet med standardbehandling.

Lopinavir/Ritonavir Farmakokinetik hos patienter med COVID-19

I en case-serie blev otte patienter med COVID-19 behandlet med lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oralt to gange dagligt og fik udtaget plasma-trugniveauer af lopinavir og analyseret ved væskekromatografi-tandem-massespektrometri.3

Resultater

• Medianplasmakoncentrationen af lopinavir var 13,6 μg/mL.
• Efter korrektion for proteinbinding skulle trugniveauerne være ca. 60 gange til 120 gange højere for at opnå den in vitro halvmaksimale effektive koncentration (EC50) for SARS-CoV-2.

Begrænsninger

• Der blev kun kvantificeret trugniveauer for lopinavir.
• Den koncentration af lopinavir, der kræves for effektivt at hæmme SARS-CoV-2-replikation in vivo, er i øjeblikket ukendt.

Interpretation

De lægemiddelkoncentrationer i plasma, der blev opnået ved brug af typiske doser af lopinavir/ritonavir, ligger langt under de niveauer, der kan være nødvendige for at hæmme replikation af SARS-CoV-2.

Andre gennemgåede undersøgelser

Panelet har gennemgået andre kliniske undersøgelser, der har evalueret brugen af proteasehæmmere til behandling af COVID-19.6,8,9 Disse undersøgelser har begrænsninger, der gør dem mindre definitive og informative end større randomiserede kliniske forsøg. Panelets resuméer og fortolkninger af nogle af disse undersøgelser er tilgængelige i de arkiverede versioner af retningslinjerne.