Den mandlige reproduktionskanal som et unikt immunologisk miljø
Den mandlige reproduktionskanal, og især den mandlige gamet, udgør en unik udfordring for immunsystemet. Den menneskelige testikel producerer kontinuerligt højt differentierede sædceller, der stammer fra en pulje af spermatogonale stamceller på et produktivitets- og kompleksitetsniveau, der kun kan sammenlignes med det hæmatopoietiske system. I modsætning til de hæmatopoietiske væv forekommer de differentierede sædceller imidlertid først på tidspunktet for den seksuelle modning, længe efter immunsystemets modning og etableringen af systemisk immuntolerance (figur 19.1).1 Hos mennesker er perioden mellem redigeringen af lymfocytrepertoiret og den første forekomst af et betydeligt antal af den tidligste præmeiotiske kimcelle (spermatocytterne) generelt mere end 10 år. Som følge heraf udtrykker spermatogene celler mange cellespecifikke proteiner og andre molekyler, der har potentiale til at blive opfattet som “fremmede” eller “ikke-selv” af immunsystemet.
FIGUR 19.1. Udviklingstidslinje for spermatogenese og immunsystemets modning.
De fleste spermatogene celler optræder ikke i testiklerne, før meiosen påbegyndes i puberteten, mens tolerance over for selvantigen stort set er etableret ved fødslen. Da udviklingen af spermatozoer fra den spermatogonale stamcellepopulation involverer komplekse processer med nukleær reorganisering (meiose) og celledifferentiering (spermiogenese), der er unikke for testiklerne, er der et enormt potentiale for, at antigener fra spermatogenese kan unddrage sig konventionelle tolerancemekanismer.
Vi ved, at immunsystemet har en tendens til at betragte spermatogene celler som fremmede, fordi der er en relativt høj forekomst af autoimmun infertilitet i menneskelige befolkninger. Selv i udviklede lande med moderne sundhedspleje udgør autoantistoffer mod sædceller 5-10 % af al mandlig infertilitet,2,3 mens testikelbiopsier fra infertile mænd ofte viser tegn på asymptomatiske inflammatoriske reaktioner.4,5 I andre former for autoimmune sygdomme, såsom type 1-diabetes eller gastritis, skyldes udviklingen af autoimmunitet en forstyrrelse af immunsystemets normale regulerende kontrol, hvilket fører til reaktioner mod antigener, der normalt ignoreres. Der er kun et begrænset antal antigener involveret, og der er normalt identificeret et specifikt dominerende autoantigen.6 I forbindelse med mandlige reproduktionskanaler involverer autoimmunitet derimod generelt antigener, som ikke ville blive redigeret ud af det selvreaktive repertoire i første omgang. Derfor involverer autoimmun infertilitet generelt flere antigener samt forskellige antigener fra det ene individ til det andet.7-9 Desuden er infertilitet ikke det eneste urologiske problem med et immunologisk grundlag. Kronisk bækkenbetændelse hos mænd, som kan være ledsaget af tilbagevendende og endog invaliderende perineale eller scrotale smerter, er en alvorlig og ofte uløselige tilstand.10-12 Infektioner kan udgøre den oprindelige årsag i de fleste af disse tilfælde, men de underliggende mekanismer involverer næsten helt sikkert en autoimmun komponent.10
Uopklaring af oprindelsen af disse immunologisk baserede forstyrrelser af reproduktionsfunktionen er et vigtigt klinisk mål, men det omvendte og lige så vigtige videnskabelige spørgsmål er: Hvad er det ved det mandlige reproduktionssystem, der tillader den kontinuerlige produktion af et stort antal immunogene celler, der udtrykker flere autoantigener uden synlige problemer hos de fleste individer? I de fleste henseender synes immunsystemet i det mandlige reproduktionstrakt at være relativt normalt med effektiv lymfedrænage og relativt fri adgang for immunceller.13,14 Der er helt sikkert nogle unikke strukturelle karakteristika ved det mandlige reproduktionstrakt, som kan bidrage hertil. For eksempel holdes de mandlige kønsceller ved en betydeligt lavere temperatur end resten af kroppen hos arter med scrotale testikler og epididymider. Der findes også en meget effektiv blod-testis-barriere, som isolerer de fleste spermatogene celler i testiklerne.15-18 Ikke desto mindre kan disse fysiske elementer ikke forklare alle manifestationer af immunologisk beskyttelse i det mandlige reproduktionstrakt.
I stedet har undersøgelser gennem mange år bekræftet, at det mandlige reproduktionstrakt og især testiklerne udgør et unikt immunoregulerende miljø. Der findes kommunikations- og reguleringsnetværk, som er fælles for både mandlig reproduktion og immunsystemet, hvilket giver mange slående overlapninger mellem kontrollen af spermatogenese og processerne for inflammation og immunaktivering. En del af dette netværk omfatter lokale immunregulerende og immunosuppressive mekanismer, der eksisterer for at beskytte de endogene antigener i spermatogenesen, en beskyttelse, der også omfatter antigener udtrykt af fremmede transplantater, der er indsat i testikelmiljøet.19 Immunceller, der kommer ind i det mandlige reproduktionskanalmiljø, bliver funktionelt modificeret for at begrænse deres proinflammatoriske aktivitet og skabe et immunologisk begrænset miljø, hvor antigenspecifikke immunreaktioner er nøje kontrolleret. I forhold til dette står naturligvis spørgsmålet om, hvordan det mandlige reproduktionskanal er i stand til at beskytte sig selv mod tilbagevendende infektioner og tumorudvikling under disse omstændigheder.
Observationen af, at reproduktiv dysfunktion ikke kun er forbundet med lokal infektion og den ledsagende inflammation, men også med systemisk sygdom, giver yderligere bevis for et intimt forhold mellem det mandlige reproduktionskanal og immunsystemet.20,21 Mange systemiske sygdomme er ledsaget af en reduktion i både serum androgenniveauer og sædproduktion, hvilket indikerer, at mandlig seksuel funktion og generelt velbefindende opretholder et gensidigt forhold. Det er blevet foreslået, at dette repræsenterer en fysiologisk vigtig mekanisme, der har udviklet sig til at begrænse den reproduktive aktivitet i sygdomsperioder. Muligheden for, at akut inflammatorisk dysregulering af den mandlige reproduktive funktion kan føre til mere permanente problemer, såsom autoimmun infertilitet eller kronisk inflammatorisk sygdom, må også tages i betragtning. Det kan endda være tilfældet, at forud eksisterende hypogonadisme prædisponerer mænd for inflammatorisk sygdom. På et grundlæggende plan er immunsystemets og det mandlige reproduktive systems evne til at eksistere side om side ikke mindre afgørende for mandlig reproduktiv succes end hypothalamus-hypofyse-enhedens normale funktion eller de kritiske interaktioner mellem somatiske celler og spermatogene celler. Brugen af udtrykket immunofysiologi i denne sammenhæng understreger, at immunologien og den grundlæggende fysiologi i den mandlige reproduktion faktisk ikke kan adskilles.
Siden den oprindelige udgivelse af dette kapitel for næsten ti år siden er der sket betydelige fremskridt i vores forståelse af den mandlige reproduktive immunofysiologi. Det mest betydningsfulde er, at inflammation er kommet i centrum for mandlig infertilitet, idet flere testikelpatologier nu anerkendes som havende inflammatoriske træk,22,23 og der er en voksende bevidsthed om, at grundlæggende immunologiske mekanismer ligger til grund for normal reproduktionskanalfunktion.24 Der er sket en betydelig forøgelse af kendskabet til de mekanismer, der er ansvarlige for kontrollen af testikulære immunresponser, samt fremskridt i forståelsen af den unikke immunologi i epididymis og excidente dukter. Hovedformålet med dette kapitel er at give en omfattende oversigt over området, herunder hvordan det har udviklet sig, dets grundlæggende principper og mekanismer samt en bred oversigt over det aktuelle vidensniveau. Oversigten er begrænset til overvejelser om pattedyrsarter, da de er særligt relevante for mennesket.