Abstract
Valacicyklovir neurotoksicitet er almindeligt forekommende hos ældre og personer med nedsat nyrefunktion. Differentialdiagnostik kan være en udfordring, da et utal af medicinske tilstande, herunder herpes zoster-virus associeret encephalitis, kan vise sig på samme måde. Vi præsenterer et tilfælde af en 71-årig mand, som præsenterede sig med ændret mental status i forbindelse med et nyligt udbrud af herpes zostervirus. Hans tilstand blev tilskrevet valacyclovir neurotoksicitet, og iværksættelse af passende understøttende behandling blev mødt med fuldstændig opløsning af symptomer og normalisering af kognitiv funktion.
1. Introduktion
Selv om valaciclovir generelt tolereres godt, bør ordinerende læger være opmærksomme på dets potentielle neurotoksicitet, især i forbindelse med akut eller kronisk nedsat nyrefunktion. Siden den første case report af Linssen-Schuurmans et al. i 1998 er der blevet offentliggjort forskellige case reports, case serier og oversigter; valacyklovir neurotoksicitet er dog stadig et ofte overset problem, som kan føre til betydelig morbiditet og negative patientresultater.
2. Case Presentation
En 71-årig afroamerikansk mand med tidligere sygehistorie signifikant for levercirrose sekundært til kronisk hepatitis C-infektion status efter ortotopisk levertransplantation, nyresygdom i slutstadiet sekundært til hypertensiv nefropati, perifer vaskulær sygdom status efter højre amputation over knæet og anfaldsforstyrrelse præsenterede sig på skadestuen med ændret mental status. Før ændringen i mental status var patienten fuldt ud vågen og orienteret. Ændret mental status blev beskrevet som psykomotorisk retardering og manglende verbalt svar på spørgsmål. Sygehusets journaler viste, at patienten for nylig havde fået helvedesild og var blevet sat i valacyclovir af sin praktiserende læge tre dage før indlæggelsen. Han gik glip af sin sædvanlige hæmodialysesession på præsentationsdagen på grund af ændring i mental status. Der var ingen rapporteret feber, hovedpine eller kramper. Der var ingen anamnese om brug af ulovlige stoffer eller alkohol. Bortset fra valacyclovir har han ikke modtaget nogen ny receptpligtig eller håndkøbsmedicin.
Patienten var afebril ved indlæggelsen med de normale vitale tegn, bortset fra forhøjet blodtryk på 176/85 mmHg. Ved neurologisk undersøgelse virkede patienten vågen og desorienteret. Der var ingen meningeale tegn eller fokale neurologiske underskud. Hudundersøgelsen viste skorpede vesikler på en erytematøs bund over lænden i S1 dermatomal fordeling, hvilket var i overensstemmelse med den rapporterede historie om helvedesild (figur 1). Kardiovaskulære, respiratoriske og abdominale undersøgelser var inden for de normale grænser.
En komplet blodtælling viste en hæmoglobinkoncentration på 10,0 g/dL, et antal hvide blodlegemer på 2.770/µL og et antal blodplader på 201.000/µL. Leverfunktionstests var inden for de normale grænser, mens serumblodurinstofnitrogen og kreatinin var henholdsvis 37 mg/dL og 6,3 mg/dL. Serumammoniak 30,8 µmol/L (normalt interval: 18,0-72,0 µmol/L). Der var ingen væsentlige elektrolytforstyrrelser eller metabolisk acidose (tabel 1). CT af hovedet med og uden kontrast og MRI af hjernen viste ingen akutte intrakranielle abnormiteter.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
En yderligere gennemgang af plejehjemmets journaler viste, at patienten fik ordineret valaciclovir på 1 g tre gange dagligt, hvilket er betydeligt højere end den anbefalede dosis på 500 mg dagligt i tilfælde af nyresygdom i slutstadiet. På dette tidspunkt blev valaciclovir seponeret. Der blev foretaget et elektroencefalogram (EEG), som viste en generaliseret afmatning, der var i overensstemmelse med en toksisk-metabolisk insult (figur 2). Lumbalpunktur blev udskudt, da der var lav mistanke om infektion i centralnervesystemet i betragtning af fraværet af suggestive kliniske træk eller billeddannende fund. Patienten fik to på hinanden følgende hæmodialysesessioner, og hans mentale status vendte tilbage til baseline inden for tre dage efter indlæggelsen. Tilsammen tyder disse fund på valacyklovir neurotoksicitet som den underliggende ætiologi for den aktuelle præsentation.
3. Diskussion
Valacyclovir er et prodrug, der metaboliseres til acyclovir i leveren, hvoraf 90 procent efterfølgende udskilles i urinen . Som følge heraf kan acyclovirs farmakokinetik blive væsentligt påvirket af nedsat nyrefunktion, hvilket fører til højere medicinniveauer og mulig toksicitet. Faktisk er over 85 % af tilfældene af valacyklovir- eller acyclovir-neurotoksicitet forbundet med forskellige grader af nedsat nyrefunktion, herunder dialyseafhængig endestadig nyresygdom . Alder er blevet beskrevet som en yderligere risikofaktor, idet over 80 % af tilfældene er blevet rapporteret hos patienter på 60 år og derover . Selv om neurotoksicitet også er blevet beskrevet hos patienter med bevaret nyrefunktion , har acyclovir tilbøjelighed til at forværre eller udløse neurotoksicitet ved de novo forringelse af nyrefunktionen gennem tubulær udfældning og akut tubulointerstitiel nefrit .
Symptomer på neurotoksicitet begynder typisk inden for en til tre dage efter start på medicinen . Forstyrrelser i bevidsthedsniveauet og forvirring er de hyppigst rapporterede symptomer, efterfulgt af forstyrrelser i opfattelsen, herunder hallucinationer . Mindre almindeligt kan neurotoksicitet manifestere sig som ataksi, dysartri, myoklonus eller rhabdomyolyse og i de mest alvorlige tilfælde som kramper, koma og død . Afhængigt af graden af nedsat nyrefunktion og hyppigheden af hæmodialyse forsvinder symptomerne normalt inden for en uge efter ophør af medicinen .
En foreslået mekanisme for valacyklovir og acyclovir neurotoksicitet er gennem hæmning af DNA-polymerase, hvilket sekundært påvirker mitokondriel DNA-syntese og fører til cellulær dysfunktion og efterfølgende neurotoksicitet .
Valacicyklovir neurotoksicitet er en klinisk diagnose med et højt mistankeindeks baseret på nøjagtig anamnese og fysisk undersøgelse og omhyggelig gennemgang af tilknyttede risikofaktorer. Acyclovir-niveauer kan opnås fra blod, serum, cerebrospinalvæske eller urin, baseret på tilgængelighed; niveauer er imidlertid ikke blevet vist at korrelere med klinisk præsentation . Det er vigtigt, at andre vigtige årsager til ændret mental status bør udelukkes, herunder ikke-konvulsive anfald og infektioner i centralnervesystemet. Især bør der skelnes mellem valaciclovir neurotoksicitet og herpes zoster virus associeret encephalitis, da manglende skelnen kan have ødelæggende virkninger, især hos immunsvækkede værter, som det var tilfældet i vores tilfælde. Herpes zoster-virus-associeret encephalitis viser sig ligeledes inden for en til to uger fra starten af det vesikulære hududbrud med symptomer på somnolens og forvirring, selv om hovedpine og feber er mere almindeligt forekommende. Trigeminus- eller øjenhindebetændelse eller dissemineret zosterinfektion kan også pege på muligheden af herpes zoster-virusassocieret encephalitis . Billeddannelse, specifikke virustitre og elektroencefalogram kan være nyttige ved diagnosticeringen, men ingen af testene er dog konsekvent positive, og resultaterne skal fortolkes i sammenhæng med den kliniske præsentation . I betragtning af disse forhold udgør vores tilfælde et diagnostisk dilemma, da empirisk behandling af herpes zoster-virusassocieret encephalitis potentielt kan forværre valaciclovirs neurotoksicitet. På den anden side vil ubehandlet herpes zoster virus associeret encephalitis hos en immunsupprimeret vært sandsynligvis føre til alvorlige konsekvenser.
Behandlingen af valaciclovir neurotoksicitet er understøttende, herunder ophør af den skyldige medicin. Derudover kan hæmodialyse forkorte varigheden af symptomerne, da ca. 40 til 50 procent af lægemidlet cleares i en 4 timers hæmodialyse session . Der er begrænsede data til støtte for intensivering af peritonealdialyseordningen med henblik på afbødning af neurologiske symptomer . Det skal bemærkes, at manglende forbedring efter nogle få hæmodialysesessioner bør foranledige søgning efter andre potentielle ætiologier, såsom viral encephalitis, som normalt tager længere tid at løse .
4. Konklusion
Dette tilfælde viser endnu en gang det fortsatte behov for øget opmærksomhed på valacyklovir neurotoksicitet, især i den delmængde af patienter med øget risiko, herunder ældre og patienter med akut eller kronisk nedsat nyrefunktion. Differentialdiagnoser bør overvejes, herunder krampeanfald, andre deprimerende lægemidler til det centrale nervesystem og viral encephalitis. Der er også behov for indførelse af forbedrede kontrolpunkter for patientsikkerhed i den nuværende ambulante receptpraksis.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.