Alai

Kombinationsbehandling med SGLT2i og en potent omega-3-formel synes at reducere fedtindholdet i leveren; og dapagliflozin alene kan være sygdomsmodificerende for NAFLD.

Med Jan Eriksson, MD, PhD, og Arun Sanyal, MD

Med den hurtige stigning i prævalensen af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og en tilknyttet stigning i type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom, hos både voksne og børn, og med en betydelig risiko for udvikling til et avanceret stadium af steatohepatitis (NASH) og fibrose1 , er der et presserende behov for en effektiv behandling.

Kombination af SGLT2-hæmmeren dapagliflozin (Farxiga) med omega-3-carboxylsyre (Epanova, et hypertriglyceridæmiprodukt på receptpligtigt niveau) reducerede leverfedtindholdet betydeligt hos overvægtige patienter med type 2-diabetes (T2D) og NAFLD, ifølge resultaterne af EFFECT-II-undersøgelsen.2

Vurdering af leverindholdet målt ved hjælp af proton density fat fraction (PDFF) billeddannelse er blevet vist som et effektivt ikke-invasivt værktøj til at bekræfte NAFLD, men ikke til at skelne mellem mere avancerede stadier af sygdommen.3,4

Tilbage til behandling af ikke-alkoholisk fedtholdig leversygdom

Dapagliflozin alene reducerede alle målte hepatocytskadebiomarkører samt fibroblastvækstfaktor-21, hvilket tyder på en sygdomsmodificerende effekt for NAFLD,2 ifølge forskerne.

Både resultaterne er vigtige, sagde Jan W. Eriksson, MD, PhD, medforfatter af undersøgelsen og professor i diabetesforskning ved Uppsala Universitet i Sverige, til EndocrineWeb.

På nuværende tidspunkt er der ingen godkendte lægemidler til behandling af NASH. Behandlingsanbefalinger for NAFLD har været begrænset til at råde patienterne til at foretage livsstilsændringer i overensstemmelse med håndtering af type 2-diabetes og fedme, nemlig kostforbedringer, vægttab og øget motion og medicin, der er egnet til at håndtere samtidige tilstande.

For eksempel er dapagliflozin indiceret til T2D og har vist sig at reducere hæmoglobin A1c (HbA1c), kropsvægt, kropsfedt og blodtryk.5 Det kan også reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser og død, når det tilføjes til standardbehandlingsmetoden.6

“Incitamentet til at lave denne undersøgelse var at se på effektiviteten af denne kombination for fedtleversygdom”, sagde han, især fordi der ikke findes nogen afsluttede placebokontrollerede undersøgelser af virkningerne af SGLT2is på leverfedt og hepatocytskader biomarkører hos personer med type 2-diabetes og NAFLD.

Behovet for en effektiv behandling er klart i betragtning af en prævalens af NAFLD hos personer med type 2-diabetes på omkring 75 %, og patienter med type 2-diabetes har en højere risiko for at udvikle NASH, en mere aggressiv form af sygdommen.

Trial Outcomes Favor Combination Therapy for NAFLD

Omega-3-carboxylsyrer (OMCA) indeholder en ikke-esterificeret fri fedtsyreblanding, en ny kemisk enhed med bedre biotilgængelighed end de håndkøbte ethylester- eller triacylglycerolformer, hvilket gør dette til en attraktiv overvejelse for at potentiere den terapeutiske behandling af NAFLD og NASH.

Forfatterne pegede på resultater fra en metaanalyse, hvor behandling af NAFLD med omega tre fedtsyrer viste en reduktion af leverfedt selv uden vægttab.7

I denne fase 2a undersøgelse2 tildelte forskerne 84 personer, der blev diagnosticeret med både type 2-diabetes og NAFLD, tilfældigt til en af fire behandlingsgrupper:

• 10 milligram dapagliflozin
• 4 gram OM-3CA
• Både dapagliflozin og OM-3CA
• Placebo

Patienterne var i gennemsnit 65 år.5 år med et BMI på 32,2 og en lever-PDFF på 18 %.2

Alle fire behandlingsprotokoller opnåede en reduktion i lever-PDFF. De relative ændringer var: -13% for dapagliflozin, -15% for Om-3CA og -21% for kombinationen. Imidlertid opnåede kun kombinationsbehandlingen -dapa plus OM-2CA- en signifikant reduktion af lever PDFF (P = 0,046) og det samlede leverfedtvolumen (relativ ændring, -24 %, P = 0,037) i forhold til placebo.2

Behandling med dapagliflozin alene, men ikke i kombinationsbehandling, viste en reduktion af hepatocytskadebiomarkører. Solobehandling samt kombinationen af SGLT2i plus OM-3CA opnåede forbedringer i glukosekontrol, reduceret kropsvægt og reduceret abdominal fedtvolumen.

Behandlingerne påvirkede imidlertid ikke fedtsyre-oxidativ stressbiomarkører, og der opstod ingen nye eller uventede bivirkninger, der adskilte sig fra tidligere forskning.

Nødvendigt at føre dette proof of concept-studie videre

Fragt om, hvad der er det næste for dette EFFECT-ll-studie, var Dr. Eriksson enig i, at der var behov for mere forskning. Der er trods alt hårdt brug for mere målrettede behandlinger, sagde han til EndocrineWeb, på grund af det store antal patienter, der har eller vil udvikle NAFLD og NASH. Allerede nu er prævalensen af NAFLD hos personer med type 2-diabetes ca. 75 %, sagde Dr. Eriksson.

Mens resultaterne af EFFECT-ll-forsøget tyder på fordele,2 erkendte han, at der vil være behov for mere solid forskning for at bekræfte effektiviteten af dobbeltbehandling med dapagliflozin og OMCA.

Spurgt om kombinationsbehandlingen reducerede leverfedt nok til, at det ville blive betragtet som klinisk signifikant, sagde Dr. Eriksson: “sandsynligvis er vi endnu ikke helt i stand til at bevise, at dapagliflozin alene eller sammen med omega-3 kan reducere risikoen for alvorlig leversygdom hos disse patienter.”

Undersøgelsen tilføjer vigtige oplysninger for denne population, sagde Arun Sanyal, MD, en hepatolog og professor i medicin, psykologi og molekylær patologi ved Virginia Commonwealth University i Richmond, der ikke var involveret i undersøgelsen, men indvilligede i at gennemgå resultaterne.”

“Vi ved med det samme, at SGLT2-hæmmere har vist sig at forbedre MACE og dødelighed af alle årsager,” sagde han til EndocrineWeb. “Her, i denne proof of concept-undersøgelse, så de på kombinationen, og de viste, at kombinationen havde en større effekt på levertriglycerider, men det var en beskeden additiv effekt.”

Et nyt fund var en påvist effekt til at opnå en reduktion af leverfedt selv uden en biopsi. “Dette lægger op til yderligere forskning,” sagde Dr. Sanyal.

Kombination af behandlinger giver også et løfte om at reducere pillebyrden for mennesker med type 2-diabetes og leverproblemer, sagde Dr. Sanyal. Som det er nu, “tager den gennemsnitlige person med NASH typisk 10 lægemidler om dagen,” sagde han, herunder medicin for deres diabetes, hyperlipidæmi, hypertension, angst og depression.

Undersøgelsen modtog finansiering fra AstraZeneca, som producerer Farxiga. Dr. Eriksson har modtaget konsulenthonorarer fra Astra Zeneca. Dr. Sanyal har ingen konflikter i forbindelse med denne forskning.

Kilder