NAFLD stater som simpel fedt, som påvirker og 20% til 30% af de personer, der udvikler sig til nonalkoholisk steatohepatitis (NASH). Yderligere 20 til 30 % af personerne udvikler sig til mere avanceret NASH-fibrose, og det sidste stadium er NASH-cirrhose. Tidligere troede man, at udviklingen fra tidligt stadium af NAFLD til skrumpelever tog årtier, men nyere undersøgelser har vist, at nogle personer udvikler sig hurtigt inden for 2 år. Forskning har imidlertid også vist, at der er reversibilitet.
“Spørgsmålet er så, hvem der er de personer, der går tilbage?” Syn spurgte. “Ja, det er stadig en udfordring at identificere.” Det er også uklart, hvordan man kan identificere de personer, der har langsom progression i forhold til hurtig progression.
Det er ikke alle fedtleverlidelser, der er ens, tilføjede Syn. Patienter med mange arskader er i størst risiko for leverdød. Patienterne kan stratificeres efter fibrosestadier (0-4), og patienterne i stadierne 2-4 har yderligere komplikationer og er mest tilbøjelige til at bukke under for leverdød. Patienter, der har NASH-fibrose, har også lavere patientrapporterede resultater med dårligere fysisk helbred, mere træthed og mindre vitalitet.
Det er vigtigt at være opmærksom på NAFLD på grund af omkostningerne ved sygdommen og den reelle indvirkning på folkesundheden, som den har. Omkring 2 % til 3 % af den amerikanske befolkning har NASH-cirrhose, hvilket kan sammenlignes med 8 % for type 2-diabetes, 2 % for hepatitis C-virus (HCV)-infektion, 0,5 % for HCV-cirrhose og 0,3 % for kolorektal cancer.
“Elefanten i rummet er virkelig denne tilstand”, sagde Syn. Han tilføjede, at de årlige direkte medicinske omkostninger anslås at være mere end 100 milliarder dollars.
Et vigtigt område vil være at finde ud af, hvilke patienter der skal målrettes. Lige nu er leverbiopsi den gyldne standard, men det er dyrt og smertefuldt med blødning. Andre tests, der anvendes, omfatter leverfunktionstest, som hverken er prædiktive eller vejledende for NASH eller fibrose; ultralyd, som er den billigste og hurtigste at foretage; og tværsnitsbilleder, som ikke udføres rutinemæssigt og kun kan skelne mellem meget ekstrem cirrose.
Der findes nogle ikke-invasive tests, som ikke anvendes i vid udstrækning, såsom vibrationsstyret transient elastografi, som måler leverfedt, og magnetisk resonanselastografi. Men mange af modaliteterne er stadig under forskning.
“Det er klinisk vigtigt at identificere dem med betydelig eller fremskreden fibrose”, men på nuværende tidspunkt er det svært at identificere de patienter, der er i risiko, sagde Syn.
Hidtil har NASH holdt sig under radaren, da der endnu ikke er noget godkendt til behandling af det, sagde Karen Watkins, PharmD, BCOP, strategipharmaceut for nye terapeutika, MedImpact. Der havde været sammenligninger af NASH med hepatitis C, men det er ikke den mest præcise sammenligning, sagde hun, da der ikke kun er en høj prævalens af NASH, men det er også kronisk i naturen.
NASH, sagde hun, er ikke på vej væk. Dette vil ikke være et varmt emne i blot et par år. “Det er mere sandsynligt, at det bliver den næste diabetes, ikke den næste hep C, hvilket jeg vil sige er nok endda en lille smule mere alarmerende,” sagde Watkins.
Selv om der ikke er nogen FDA-godkendte lægemidler, anbefales E-vitamin og pioglitazon begge at blive brugt off-label til behandling af NASH som nu. E-vitamin kan kun anvendes til ikke-cirrhotiske patienter, og der er bekymringer om øget død hos patienter, der tager høje doser, samt højere forekomst af prostatakræft og hæmorrhagisk slagtilfælde. Pioglitazon er et antidiabetikum, og det kan være forbundet med vægtøgning, hvilket er et problem hos patienter med NASH, da de fleste af dem allerede er overvægtige – vægtøgning ville ikke være en acceptabel bivirkning for denne population.
“Det er klart, at der er et betydeligt udækket behov med hensyn til lægemiddelbehandling i NASH, og det er derfor, det er et vigtigt område for lægemiddeludvikling, og der er stor interesse for dette område i øjeblikket,” sagde Watkins.
På dag 1 af AMCP Nexus 2019 beskrev Aimee Tharaldson, PharmD, senior klinisk konsulent for nye terapeutika hos Express Scripts, NASH-pipelinen i detaljer i sin session. Under sin session bemærkede Tharaldson, at de fleste af de lægemidler, der er under udvikling, har forskellige mekanismer, hvilket Watkins også fremhævede. Det faktum, at der er mange forskellige mekanismer, der undersøges, betyder, at eventuelle behandlinger sandsynligvis ikke vil være magiske kugler – vi vil sandsynligvis se kombinationsterapier i stedet.
Der er i øjeblikket 18 lægemidler i fase 1-udvikling, 38 i fase 2, 4 i fase 3, og kun 1 er under FDA-gennemgang: obeticholsyre (OCA). For NASH-forsøgsdesign er der 2 surrogate endepunkter, der understøtter en fremskyndet godkendelse:
- Resolution af steatohepatitis uden forværring af leverfibrosescore
- Forbedring af leverfibrosescore ≥1 og ingen forværring af steatohepatitis
Kun 2 lægemidler (OCA og cenicriviroc) har opnået en betydelig forbedring af fibrose. Der er andre, der har satser for fibroseforbedring, men som ikke opnåede statistisk signifikans. Og kun 3 lægemidler (elafibranor, resmetirom og aramchol) opnår statistisk signifikante satser for NASH-opløsning.
“Jeg synes, det er interessant at fremhæve, at der ikke var noget lægemiddel, der opnåede en statistisk fordel for begge disse endepunkter,” sagde Watkins. “Jeg tror, at det går tilbage til … det faktum, at vi sandsynligvis vil have brug for flere lægemidler for virkelig at have fordel på alle disse endepunkter på én gang.”
Selv om et eller flere af disse lægemidler kommer på markedet, vil der være et væld af ubesvarede spørgsmål, såsom størrelsen af populationen, detaljerne i etiketten, hvilken vejledning der vil være om, hvem der kan få behandling, og prispunkter.
OCA forventes at blive brugt i en mere begrænset population, i det mindste i begyndelsen, og derfor vil der sandsynligvis være et højere prisniveau for specialmedicin, sagde Watkins. Der er forudsigelser om, at prisen kan være 10.000 til 20.000 dollars, når OCA lanceres første gang. Men efterhånden som flere lægemidler kommer på markedet, og kombinationsterapier begynder at komme på markedet, vil priserne sandsynligvis falde i takt med, at landskabet ændrer sig.
“…Dette vil være et landskab i hurtig udvikling, så det, vi ser i løbet af det næste år eller deromkring, vil se meget anderledes ud i løbet af de næste 5-10 år,” sagde Watkins.