Alai

Abstract

Levering af lægemidler til lungerne er en effektiv måde at målrette inhalerede terapeutiske aerosoler på og behandle obstruktive luftvejssygdomme, såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). I de seneste 10 år er der blevet markedsført flere nye lægemidler til behandling af astma og KOL, og flere er under udvikling. Disse nye terapeutiske lægemidler til behandling af luftvejene er blevet fremmet af innovationer inden for alle kategorier af systemer til afgivelse af lægemidler i lungerne for at sikre optimal aerosolisering, ensartet effektivitet og tilfredsstillende patienttilslutning. I denne gennemgang diskuterer vi de teknologiske fremskridt og innovationer inden for nyere inhalationsapparater og de skiftende roller, som trykdosisinhalatorer, tørpulverinhalatorer og nebulisatorer spiller, samt deres indvirkning på patienternes overholdelse af behandlingen.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Fordelene ved inhalationsterapi til behandling af obstruktive luftvejssygdomme, såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), har været anerkendt i mange år. I sammenligning med orale eller parenterale formuleringer leveres små, men terapeutiske lægemiddeldoser topisk ind i luftvejene, hvilket fører til lokal virkning i lungerne . Uønskede systemiske virkninger minimeres, da det tilførte lægemiddel virker med maksimal lungespecificitet kombineret med en hurtig virkning og virkningstid . Derfor er aerosolformuleringer af bronkodilatatorer og kortikosteroider hovedhjørnestenen i den moderne behandling af astma og KOL . Aerosoler er enten opløsninger, der indeholder lægemidler, suspensioner af faste lægemiddelpartikler i en gas eller faste partikler i tørt pulver, som kan genereres fra apparater som f.eks. trykdrevne dosisinhalatorer (pMDI’er), tørpulverinhalatorer (DPI’er) og nebulisatorer . Inhalatorer er forskellige med hensyn til effektiviteten af lægemiddeltilførslen til de nedre luftveje afhængigt af anordningens form, dens indre modstand, lægemiddelformuleringen, partikelstørrelsen, hastigheden af den producerede aerosolfane og den lethed, hvormed patienterne kan anvende anordningen . Effektiviteten af lægemiddeltilførslen kan også påvirkes af patienternes præferencer, hvilket igen påvirker patienternes overholdelse af behandlingen og dermed den langsigtede kontrol med sygdommen .

I de seneste år har adskillige tekniske innovationer forbedret ydeevnen for alle eksisterende kategorier af inhalationsapparater, og der er blevet udviklet nogle nye tilførselssystemer, som har en høj tilførselseffektivitet; bemærkelsesværdigt blandt disse er de såkaldte “intelligente inhalatorer”, som gør det muligt at kontrollere inhalationen og overvåge patienternes overholdelse af behandlingen . Sammenlignet med tidligere apparater har de nye aerosol-lægemiddeltilførselsanordninger pulmonale depositionsfraktioner på 40-50 % af den nominelle dosis, hvilket er betydeligt højere sammenlignet med de lave niveauer på 10-15 % af den nominelle dosis, der tidligere blev opnået . Den øgede effektivitet af disse nyere aerosol-lægemiddeltilførselsanordninger betyder, at der kan opnås samme effektivitet med en lavere nominel lægemiddeldosis.

I denne artikel gennemgår vi de vigtigste innovative udviklinger inden for pMDI’er, DPI’er og forstøverdesigns, der for nylig er blevet introduceret eller er undervejs. Man kan spørge sig selv, hvilken forbindelse der kan være mellem titlen på denne artikel og den berømte Sergio Leone-westernfilm “The Good, the Bad and the Ugly”. Innovationer i eksisterende inhalatorer og udviklingen af nye afgivelsessystemer i løbet af de sidste par årtier har ført til betydelige forbedringer af inhalatorernes effektivitet (det gode); men afgivelsessystemerne er ikke så uskadelige, som både klinikere og patienter måske tror (det dårlige), og, hvad der er endnu vigtigere, de er måske ikke så nemme at bruge, hvilket reducerer patienternes overholdelse og dermed behandlingseffektiviteten (det grimme). En grundig forståelse af inhalationsapparater vil således sætte os i stand til at begrænse det “dårlige” og det potentielt “grimme” og give patienterne mulighed for at få det “gode” ud af inhalationsapparater.

“Det gode”: Innovationer inden for systemer til afgivelse af lægemidler i lungerne

Pressuriserede doseringsinhalatorer

Den første kommercielle pMDI blev udviklet af Riker Laboratories i 1955 og markedsført i 1956 som det første bærbare multidosis-afgivelsessystem til bronkodilatatorer. Siden da er pMDI blevet den mest almindeligt foreskrevne inhalationsanordning til lægemiddeltilførsel til luftvejene til behandling af astma og KOL ; mellem 2002 og 2008 blev ca. 48 % af de inhalationsmedicin, der blev solgt i Europa, tilført ved hjælp af pMDI’er . De relativt lave omkostninger (især i forhold til omkostningerne pr. dosis) ved pMDI’er og den brede vifte af lægemidler, der leveres ved hjælp af pMDI’er, har bidraget til populariteten af dette administrationssystem, især i udviklingslandene, og vil sikre fortsat brug i de udviklede lande, som er udsat for et øget pres for at reducere sundhedsudgifterne . PMSD er en bærbar multidosisanordning, der består af en aluminiumsbeholder, der er anbragt i en plastikholder, og som indeholder en tryksuspension eller opløsning af mikroniserede lægemiddelpartikler, der er dispergeret i drivmidler. Der tilsættes også et overfladeaktivt stof (sædvanligvis sorbitantrioleat eller lecithin) til formuleringen for at reducere partikelagglomerering og er ansvarlig for den karakteristiske smag af specifikke inhalatormærker. Den vigtigste komponent i pMDI’en er en doseringsventil, som afgiver en nøjagtigt kendt mængde drivmiddel, der indeholder det mikroniserede lægemiddel, ved hver ventilbetjening. Funktionsprincippet for de nuværende pMDI’er ligner stadig det oprindelige “push-and-breathe”-koncept fra 1950: Ved at trykke bunden af beholderen ind i aktuatorens sæde dekomprimeres formuleringen i doseringsventilen, hvilket resulterer i en eksplosiv dannelse af heterodisperse aerosoldråber, der består af bittesmå lægemiddelpartikler, som er indeholdt i en skal af drivmiddel. Sidstnævnte fordamper med tiden og afstanden, hvilket reducerer størrelsen af de partikler, der bruger et drivmiddel under tryk til at generere en doseret dosis af en aerosol gennem en forstøverdyse.

Meget af innovationen og forbedringen af pMDI-teknologien har sine rødder i de betydelige virksomhedsinvesteringer, der begyndte i begyndelsen af 1990’erne, da industrien overgik til hydrofluoralkan (HFA)-drivmiddel (tabel 1). Indtil da brugte pMDI’er chlorfluorcarboner (CFC) som drivmidler til at afgive lægemidler; i overensstemmelse med Montreal-protokollen fra 1987 begyndte CFC-drivmidler imidlertid at blive erstattet af HFA-drivmidler, som ikke har ozonlagsnedbrydende egenskaber . HFA-134a og HFA-227ca er drivmidler, der ikke indeholder klor, og deres opholdstid i stratosfæren er kortere end for CFC’ernes vedkommende, og derfor er HFA’s globale opvarmningspotentiale væsentligt lavere end CFC’ernes. HFA-134a albuterol har været den første HFA-drevne pMDI, der er blevet godkendt i både Europa og USA. Dette præparat består af albuterol suspenderet i HFA-134a, oliesyre og ethanol; kliniske forsøg har vist, at dette præparat er bioækvivalent med CFC-albuterol både med hensyn til bronkodilaterende virkning og bivirkninger . På nuværende tidspunkt er CFC-drevne pMDI’er i de fleste europæiske lande helt blevet erstattet af HFA-inhalatorer. Komponenterne i CFC-drevne pMDI’er (dvs. beholder, doseringsventil, aktuator og drivmiddel) er bibeholdt i HFA-drevne pMDI’er, men deres design er blevet forfinet. Der blev anvendt to fremgangsmåder ved omformuleringen af HFA-drevne pMDI’er. Den første metode var at påvise ækvivalens med CFC-drevne pMDI’er, som var med til at opnå godkendelse, til at afgive salbutamol og visse kortikosteroider. Nogle HFA-formuleringer blev matchet med deres CFC-modstykker på mikrogram for mikrogram-basis; derfor var det ikke nødvendigt at ændre doseringen ved skift fra en CFC- til en HFA-formulering. Den anden tilgang indebar omfattende ændringer, især for kortikosteroidinhalatorer, der indeholder beclometasondipropionat, og resulterede i opløsningsaerosoler med ekstra fin partikelstørrelse (aerodynamisk massemediandiameter ∼1,3 μm) og høj lungedeposition ; disse omfattende ændringer har ført til et dosisækvivalensforhold på 2:1 til fordel for den ekstra fine HFA-drevne pMDI med beclometasondipropionat i forhold til CFC-beclometasondipropionat . Patienter i regelmæssig langtidsbehandling med et CFC-pMDI kunne uden risiko overgå til et HFA-pMDI uden nogen forringelse af lungefunktionen, tab af sygdomskontrol, øget hyppighed af hospitalsindlæggelser eller andre bivirkninger . Når læger for første gang ordinerer HFA-formuleringer i stedet for CFC-versioner, bør de imidlertid informere deres patienter om forskellene mellem disse produkter. Sammenlignet med CFC-drevne pMDI’er har mange HFA-drevne pMDI’er en lavere (25,5 vs. 95,4 mN) slagkraft og en højere (8 vs. -29 °C) temperatur . Disse egenskaber overvinder delvist den “kolde Freon-effekt”, som har fået nogle patienter til at holde op med at inhalere deres CFC, hvilket har resulteret i inkonsekvent eller ikke-eksisterende dosistilførsel til lungerne. Desuden har de fleste HFA-pMDI’er i sammenligning med CFC-pMDI’er en mindre (fra 0,58 til 0,2 mm) afgivelsesåbning, hvilket kan resultere i en langsommere afgivelse af aerosolfyggen, hvilket letter inhalationen og giver mindre irritation i munden . En anden forskel er, at mange HFA-drevne pMDI’er indeholder co-solventer, f.eks. ethanol. Dette påvirker smagen og øger temperaturen yderligere og sænker aerosolhastigheden. Der er udviklet pMDI’er, der indeholder en fast kombination af beclometasondipropionat og den langtidsvirkende bronkodilator formoterol i en opløsningsformulering med HFA-134a og ethanol med co-solvent (Modulite®-teknologi; Chiesi, Parma, Italien). Det er interessant, at denne formulering afgiver en aerosol, der er kendetegnet ved ekstrafine partikler med en lavere hastighed og ved en højere temperatur end den, der opnås, når der anvendes CFC’er som drivmiddel. Disse tre faktorer, dvs. mindre partikelstørrelse, lavere hastighed og mindre temperaturfald, kan mindske impaktion i de øvre luftveje og øge depositionen af partikler i luftvejene, især i de små luftveje, sammenlignet med det samme lægemiddel, der administreres fra en CFC-drevet pMDI .

En hyppig klage fra brugere af pMDI’er er, at det er svært at afgøre, hvornår deres pMDI’er vil være tomme. I en undersøgelse, der vurderede patienternes tilfredshed med de nuværende pMDI’er, rapporterede 52 % af patienterne, at de er meget usikre og 10 % er noget usikre på, hvor meget medicin der er tilbage i deres nuværende redningsinhalator. Med tilføjelsen af en integreret dosistæller rapporterede 97 % af patienterne, at de kunne se, hvornår de skulle udskifte deres inhalatorer . Dette er blevet løst ved at integrere dosistællere i pMDI-enheden. Vigtigheden af en integreret dosistæller i de nye pMDI’er blev understreget i retningslinjer udstedt af den amerikanske Food and Drug Administration . GlaxoSmithKline lancerede den første pMDI med indbygget dosistæller (Seretide Evohaler®) i 2004, og der er nu indbygget dosistællere i flere nye pMDI’er. Mekaniske dosistællere er designet til at være afhængige af en aktiv udløsningshændelse, f.eks. lyd, temperatur- eller trykændring, og deres pålidelighed er klinisk dokumenteret . Det primære formål med dosistællere er at informere patienterne om, hvornår deres inhalatorer er tomme, men dosistællere og anordninger til overvågning af overholdelse af behandlingens overholdelse, der er fastgjort til eller indbygget i en inhalator, kan forbedre overholdelsen af inhalationsbehandling, især hvis anordningen er koblet til et elektronisk system, der minder patienterne om at tage deres behandling. Eksempler på sådanne anordninger omfatter DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, New Zealand) og Propeller-sensoren (Propeller Health, Madison, Wis., USA). Disse elektroniske dosistællere har relativt høje omkostninger, og der er fortsat bekymring med hensyn til pålideligheden af batteriets levetid. Ikke desto mindre vil indarbejdelsen af dosistællere blive afgørende for udviklingen af pMDI’er for at forbedre sygdomsstyringen ved at forhindre patienterne i at bruge deres inhalatorer ud over det anbefalede antal doser og dermed modtage suboptimal behandling .

En af de største udfordringer i forbindelse med effektiv lungebetjening ved hjælp af pMDI’er er de vanskeligheder, som nogle patienter (især små børn og ældre) har med at koordinere apparatets aktivering med inspirationen ; dette kan føre til en betydelig reduktion af lægemiddeldepositionen i lungerne og dermed mindre terapeutiske virkninger. Indåndingsbetjente pMDI’er er en videreudvikling af de oprindelige pMDI’er med tryk og indånding for at løse problemet med dårlig koordinering mellem pMDI-betjening og indånding . Åndedrætsbetjente pMDI’er indeholder en konventionel trykbeholder og har et strømningsudløst system drevet af en fjeder, som frigiver dosis under indånding, således at affyring og indånding koordineres automatisk . Newman et al. og Leach et al. observerede, at lægemiddelafsætningen i lungen hos patienter, der anvendte Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), en åndedrætsaktiveret pMDI, i det væsentlige var identisk med lægemiddelafsætningen i lungen hos patienter med god koordination ved hjælp af en press-and-breathe pMDI af samme formulering, men at den var betydeligt højere end hos patienter med dårlig koordination ved hjælp af en press-and-breathe pMDI. Talrige undersøgelser har vist forbedret lægemiddelaflejring og øget patientens tillid til, at en dosis er blevet givet med succes ved brug af en pMDI med åndedrætsbetjening , . Ved brug af åndedrætsbetjente pMDI’er er fejl mindre hyppige end ved brug af standard pMDI’er . Samlet set kan indarbejdelse af åndedrætsaktiverede pMDI’er i patienternes regime forbedre den samlede sygdomskontrol og reducere sundhedsudgifterne i forbindelse med astma eller KOL sammenlignet med konventionelle pMDI’er på trods af øgede apparatomkostninger og kompleksitet. Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) har samme funktion som Autohaler, men forbereder automatisk apparatet til brug, når patienten åbner mundstykkets dæksel . Når patienten trækker vejret ind, aktiveres mekanismen, og en dosis frigives automatisk i luftstrømmen. Inhalatoren kan aktiveres ved en meget lav luftstrømningshastighed på ca. 20 l/min, hvilket de fleste patienter sagtens kan klare. Ikke overraskende fandt de praktiserende sygeplejersker den lettere at undervise i den, og patienterne lærte lettere at bruge den end med konventionelle pMDI’er . Andre åndedrætsbetjente pMDI’er er K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, UK) og MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA). Med den åndedrætsbetjente K-Haler udløses lægemiddeldosis i en knækket plastikslange, som rettes op af et åndedrætsbetjent håndtag, som frigiver dosis. MD Turbo blev udviklet som en anordning, der er designet til at passe til en række kommercielt tilgængelige pMDI; den omfatter en elektronisk dosistæller, der viser patienten, hvor meget medicin der er tilbage i inhalatoren, og aktivering sker kun ved et forudbestemt (30-60 l/min) inspiratorisk flow.

Yderligere fremskridt inden for pMDI-teknologien repræsenteres af enheder, der inkorporerer små mikroprocessorer i selve inhalatorerne; disse “intelligente” inhalatorer gør det muligt at styre inhalationen og overvåge overholdelsen af inhalationsreglerne. Disse udviklinger repræsenterer betydelige ændringer af pMDI som en patientgrænseflade og kræver helt klart en omhyggelig analyse af patientfordelene og en begrundelse for de yderligere endelige enhedsomkostninger. SmartMist®-systemet (Aradigm Corp., Hayward, Californien, USA) er et batteridrevet elektronisk apparat, der er i stand til at analysere en inspiratorisk flowprofil og automatisk aktivere pMDI’en på et forudbestemt tidspunkt i patientens inhalation, når foruddefinerede betingelser for flowhastighed og inhaleret volumen er sammenfaldende. SmartMist-inhalatoren sikrer effektivt, at patienten har en god koordination af inhalation og aktivering af aerosolstrålen fra pMDI’en, og at både den inhalerede mængde og flowhastigheden er passende. En lignende teknologi anvendes i AERx Essence® -apparatet (Aradigm Corporation), hvor en lille mængde lægemiddelopløsning presses gennem et dysesystem ved hjælp af et stempelsystem, der aktiveres af åndedrættet. Patienten får en visuel tilbagemelding via en lille skærm. Enheden omfatter også et varmelegeme til at reducere dråbestørrelsen .

Tørpulverinhalatorer

DPI’er er afgivelsesanordninger, hvorigennem en tørpulverformulering af et aktivt lægemiddel afgives med henblik på lokale eller systemiske virkninger via den pulmonale vej . DPI’er har en række fordele i forhold til andre pulmonale lægemiddeltilførselsmetoder, f.eks. direkte tilførsel af lægemidlet til de dybe lunger ved hjælp af patientens vejrtrækning, og de bliver i stigende grad undersøgt som udstyr til til tilførsel af systemiske lægemidler. En vellykket afgivelse af lægemidler i de dybe lunger afhænger af samspillet mellem pulverformuleringerne og udstyrets ydeevne . Tørre pulvere til inhalation formuleres enten som løse agglomerater af mikroniserede lægemiddelpartikler med aerodynamiske partikelstørrelser <5 μm eller som bærerbaserede interaktive blandinger med mikroniserede lægemiddelpartikler, der klæber til overfladen af store laktosebærere . Pulverformuleringen aerosoliseres gennem en DPI-enhed, hvor lægemiddelpartiklerne adskilles fra bæreren (fra lægemiddelbærerblandinger) eller de-agglomererer lægemiddelpartiklerne, og dosis afgives i patientens dybe lunger. I disse systemer har partikelstørrelse og strømningsegenskaber, formulering, lægemiddelbæreradhæsion, respiratorisk strømningshastighed og udformningen af DPI-enhederne stor indflydelse på ydeevnen . DPI’ens fysiske udformning bestemmer dens specifikke modstand mod luftstrømmen (målt som kvadratroden af trykfaldet over anordningen divideret med strømningshastigheden gennem anordningen), og de nuværende udformninger har specifikke modstandsværdier på mellem ca. 0,02 og 0,2 cm H2O/l/min . For at fremstille en fin pulveraerosol med forbedret levering til lungen kræver en DPI med lav modstand en inspiratorisk strømning på >90 l/min, en DPI med medium modstand kræver 50-60 l/min, og en DPI med høj modstand kræver <50 l/min . Det skal bemærkes, at DPI’er med høj modstand har tendens til at producere større lungeaflejring end dem med lavere modstand , men den kliniske betydning heraf kendes ikke.

Der findes et bredt udvalg af DPI-apparater på markedet (tabel 2), som afgiver enten enkelt- eller flerdoser og er åndedrætsaktiverede eller eldrevne ; udviklingen af nye apparater med nye designs fortsætter imidlertid, fordi designet af et apparat påvirker dets ydeevne . Udfordringen består i at kombinere egnede pulverformuleringer med DPI-designs, der genererer aerosoler med små partikler .

Baseret på deres design kan DPI-apparater i øjeblikket klassificeres i tre brede kategorier: første generation, enkeltdosis-DPI’er; anden generation, fler-dosis-DPI’er, og tredje generation DPI’er, også kendt som “aktive” eller strømassisterede DPI’er. Den første generation, som f.eks. Rotahaler® (GlaxoSmithKline) og de nyere Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Tyskland) og Breezhaler® (Novartis Pharma, Basel, Schweiz), er åndedrætsaktiverede enkeltdosisapparater, hvor en kapsel med pulver er perforeret i apparatet med nåle, der er fastgjort til trykknapper; Med disse inhalatorer påvirkes lægemiddeltilførslen af partikelstørrelsen og de-agglomerering af agglomerater eller blandinger af lægemiddelbærere, der leveres af patientens indåndingsstrøm. En del af de nyudviklede DPI’er eller eksisterende apparater, der anvendes til nye pulverformuleringer, er stadig kapselbaserede DPI’er med lav modstandsdygtighed. Dette har den ulempe, at pulverets egenskaber skal optimeres med hensyn til både tømning af kapslen og god dispersion. Desuden vil den lave modstand i de kapselbaserede DPI’er føre til meget høje flowhastigheder, hvilket er på bekostning af en mere central deposition af lægemidlet i lungen . Andengenerations-DPI’er falder i to hovedkategorier: DPI-apparater med flere doser, dvs. de måler selv dosen fra et pulverreservoir, eller DPI-apparater med flere enheder, dvs. de afgiver individuelle doser, som fabrikanten har doseret på forhånd i blærer, skiver, dimples, rør og strips . Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Sverige) og Diskus® (GlaxoSmithKline) er repræsentanter for henholdsvis førstnævnte og sidstnævnte kategori, selv om der i øjeblikket er mange andre forskellige udformninger under udvikling. Alle disse DPI’er har nogle væsentlige komponenter indbygget i apparatet, f.eks. en lægemiddelholder, luftindtag, et de-agglomereringskammer og et mundstykke. DPI’ernes udformning er udviklet på en sådan måde, at anordningen skal fremkalde tilstrækkelig turbulens og partikel-partikelkollisioner til at løsne lægemiddelpartikler fra bæreroverfladen (interaktive blandinger) eller kun de-agglomerere partikler fra store agglomerater af lægemidler. Lægemiddeltilførslen til lungerne med disse inhalatorer ligger på mellem 12 og 40 % af den afgivne dosis . De nyere udviklede andengenerations-DPI’er, der er kommercielt tilgængelige, er NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) og Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, Spanien). NEXThaler leverer den fast doserede kombination af formoterolfumarat og beclometasondipropionat som ekstra fine partikler til astmabehandling, mens Ellipta-enheden er blevet udviklet til at levere den nye kombination af det inhalerede kortikosteroid fluticasonfuroat kombineret med den nye langtidsvirkende β-adrenerge bronkodilator vilanterol som en inhaleret vedligeholdelsesbehandling til astma og KOL, der gives én gang dagligt. Begge disse apparater er multidosis-DPI’er med en enkel betjeningsprocedure i tre trin, som kan tage hensyn til typisk menneskelig adfærd: åbn dækslet, inhalér fra mundstykket og luk dækslet (fig. 1). NEXThaler er udstyret med et innovativt feedbacksystem for fuld dosis med en ny åndedrætsbetjent mekanisme, der garanterer, at dosis kun frigives, når en tærskelværdi for indåndingsflowet på 35 l/min. er nået. En dosisbeskytter dækker dosis og forhindrer, at dosis bliver inhaleret, indtil mekanismen udløses af en flowhastighed, der tillader fuldstændig de-aggregation og afgivelse af den fulde dosis . Det skal bemærkes, at NEXThaler er den eneste DPI, der afgiver ekstra fine partikler, og at denne unikke egenskab afhænger af specifikke fysisk-kemiske egenskaber ved pulverformuleringen samt af det innovative system til frigivelse af de-aggregation . Ellipta er en DPI med flere enheder, som omfatter en dosistæller; en nyere sonderende undersøgelse har vist, at flere egenskaber ved Ellipta, såsom brugervenlighed og enkel betjening, dosistællerens synlighed og fortolkningsvenlighed, inhalationsmundstykkets fornemmelse og pasform samt ergonomi i designet, opfattes positivt af astma- og KOL-patienter . Det er bemærkelsesværdigt, at Ellipta blev foretrukket frem for andre inhalatorer af interviewdeltagerne med astma og KOL . Genuair (fig. 2) er en ny multidosis DPI, der er designet til at afgive den langtidsvirkende anti-muskarink bronkodilator aclidiniumbromid fra en ikke-aftagelig patron . Inhalatorens design omfatter visuel og akustisk feedback for at forsikre patienterne om, at de har taget deres medicin korrekt, en dosisindikator og en lockout-mekanisme for at forhindre brug af en tom inhalator. Inhalatoren har en middelstor luftstrømsmodstand og anvender et optimeret dispersionssystem for at sikre effektiv de-agglomerering af inhalationspulveret . In vitro-undersøgelser har vist, at inhalatoren giver en reproducerbar aerodynamisk aerosolkvalitet og er pålidelig under forskellige termiske og mekaniske belastningsforhold . Yderligere in vitro-undersøgelser har vist, at den samlede afgivne dosis og dosis af fine partikler begge er konsistente over en række inhalationsstrømme fra 45 til 95 l/min, og at de er uafhængige af inhalationsvolumen (2 vs. 4 liter) og opbevaringsbetingelser . Hos raske forsøgspersoner blev der ved tilførsel af 200 µg aclidiniumbromid via inhalatoren opnået en høj lungedeposition (ca. 30 % af den doserede dosis) . Den høje lungedeposition, der blev observeret i denne undersøgelse, er i overensstemmelse med den høje dosis af fine partikler, der blev genereret fra inhalatoren in vitro . En yderligere undersøgelse har vist, at patienter med moderat eller svær KOL kan generere tilstrækkelig inspiratorisk luftstrøm gennem inhalatoren til pålideligt at inhalere den fulde dosis og nulstille inhalatoren . Den tredje og nyere generation af DPI’er er “aktive”, strømassisterede apparater, som indeholder batteridrevne pumpehjul og vibrerende piezoelektriske krystaller (f.eks. MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA) til at sprede lægemidlet fra formuleringen og dermed reducere patientens behov for at generere en høj inspiratorisk flowhastighed, hvilket især er en fordel for patienter med nedsat lungefunktion . På grund af tilstedeværelsen af en energikilde muliggør aktive DPI-apparater respiratorisk kraftuafhængig doseringspræcision og reproducerbar aerosolproduktion. In vitro-undersøgelser har vist, at aktive DPI’er er i stand til at producere aerosoler, der er kendetegnet ved fine partikelfraktioner i intervallet 50-70 % . Disse apparater er naturligvis mere sofistikerede end passive DPI’er, og de vil sandsynligvis være relativt dyre apparater til astma- og KOL-behandling, men kunne i fremtiden spille en rolle i forbindelse med tilførsel af andre lægemidler, f.eks. peptider eller proteiner. Udviklingen af nye elektroniske DPI’er, som f.eks. MicroDose-enheden, har vist, at funktioner som f.eks. bekræftelse af dosisafgivelse, overvågning af overholdelse og påmindelser om dosering kan inkorporeres i bærbare inhalatorer til relativt lave omkostninger .

Nebulisatorer

Der findes forskellige typer af forstøvere på markedet, og flere undersøgelser har vist, at ydeevnen varierer mellem producenter og også mellem forstøvere fra de samme producenter . Jet- og ultralydsforstøvere er for nylig blevet suppleret af en tredje type, der anvender en vibrerende membran eller et net . Jet- (eller pneumatiske) forstøvere (f.eks. LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Tyskland) er fortsat de mest almindeligt anvendte forstøvere i klinisk praksis; de genererer aerosolpartikler som følge af sammenstød mellem en væske og en stråle af gas med høj hastighed (normalt luft eller ilt) i forstøverkammeret. Der anbefales generelt et flow på 6-8 l/min og et påfyldningsvolumen på 4-5 ml, medmindre nogle forstøvere er specielt designet til et andet flow og et mindre eller større påfyldningsvolumen . Med jetforstøvere er behandlingstiden generelt lang, luftkompressorerne er tunge og støjende, og de mekaniske forskydningskræfter kan påvirke visse lægemidler. Den længere forstøvetid med et større fyldvolumen kan reduceres ved at øge det flow, der anvendes til at drive forstøveren; ved at øge flowet mindskes den dråbestørrelse, der produceres af forstøveren, dog. Det døde volumen er det volumen, der er fanget i forstøveren, og det er typisk 0,5-1 ml. På grund af fordampningstabet i forstøveren bliver opløsningen stadig mere koncentreret og afkøles under forstøvning.

Ultrasoniske forstøvere (f.eks. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Tyskland) anvender en hurtigt (>1 MHz) vibrerende piezoelektrisk krystal til at producere aerosolpartikler . Ultrasoniske vibrationer fra krystallen overføres til overfladen af lægemiddelopløsningen, hvor der dannes stående bølger. Dråberne løsner sig fra toppen af disse bølger og frigives som aerosol. Størrelsen af de dråber, der produceres af ultralydsforstøveren, er relateret til svingningsfrekvensen . Selv om ultralydsforstøvere fungerer lydløst og kan forstøve opløsninger hurtigere end jetforstøvere, er de ikke egnede til suspensioner, og deres piezoelektriske krystal kan opvarme det flydende lægemiddel i beholderen, hvilket gør dem uegnede til termisk stabile lægemidler .

Vibrerende netforstøvere er den nyeste teknologi, som overvinder ulemperne ved både jet- og ultralydsforstøvere . Disse forstøvere af den nye generation er enten aktive eller passive systemer. I aktive anordninger (f.eks. eFlow®, PARI GmbH) vibrerer åbningspladen ved en høj frekvens og suger opløsningen gennem åbningerne i pladen. I passive vibrerende netanordninger (f.eks. MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Nederlandene) er nettet fastgjort til et transducerhorn, og vibrationer fra det piezoelektriske krystal, der overføres via transducerhornet, tvinger opløsningen gennem nettet for at skabe en aerosol. PARI eFlow er designet til at blive brugt enten med et meget lille restvolumen for at reducere lægemiddelspild eller med et relativt stort restvolumen, så den kan bruges i stedet for konventionelle jetforstøvere med samme fyldvolumen . Vibrerende netforstøvere har en række fordele i forhold til andre forstøver-systemer: de har større effektivitet, præcision og ensartethed i lægemiddeltilførslen, er støjsvage og generelt bærbare . De er imidlertid også betydeligt dyrere end andre typer forstøvere og kræver en betydelig vedligeholdelse og rengøring efter hver brug for at forhindre ophobning af aflejringer og tilstopning af åbningerne, især når suspensioner aerosoliseres, og for at forhindre kolonisering med patogener .

Princippet i alle ovennævnte forstøvertyper er, at aerosol genereres kontinuerligt gennem hele patientens åndedrætscyklus (fig. 3). Dermed går en stor del af medicinen tabt under udånding, hvilket resulterer i ineffektiv aerosolmedicintilførsel og varierende dosering. Det er muligt at forbedre lægemiddeltilførslen via forstøvere betydeligt ved at koordinere forstøvningen med inspirationen, dvs. at forstøveren slukkes under udånding (“åndedrætsaktiverede” forstøvere; fig. 3) eller ved at udnytte patientens inspiratoriske flow gennem forstøveren til at øge lægemiddeltilførslen (“åndedrætsforstærkede” forstøvere; fig. 3) . Begge typer af forstøvere er ændringer af de “konventionelle” jetforstøvere, der er specielt designet til at forbedre deres effektivitet ved at øge den mængde aerosol, der leveres til patienten, med mindre spild af aerosol under udånding . Den åndedrætsforstærkede jetforstøver (f.eks. LC® Plus; PARI GmbH) anvender to envejsventiler for at forhindre tab af aerosol til omgivelserne. Når patienten indånder, åbnes den inspiratoriske ventil, og aerosol udledes gennem forstøveren; udåndingsaerosol passerer gennem en ekspiratorisk ventil i mundstykket. Indåndingsbetjente jetforstøvere er designet til at øge aerosoltilførslen til patienten ved hjælp af en indåndingsbetjent ventil (f.eks. AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA), der kun udløser aerosolgenerering under inspiration. Både de åndedrætsforstærkede og åndedrætsbetjente forstøvere øger mængden af inspireret aerosol med kortere forstøvertid end “konventionelle” jetforstøvere . På det seneste har man fået langt større kontrol over aerosoltilførslen ved at koble softwarestyring med forstøvere . Disse nye generationer af “adaptive aerosolforstøvere” overvåger patientens vejrtrækningsmønster og justerer kontinuerligt afgivelsen af forstøvet medicin i overensstemmelse hermed, hvilket fører til nøjagtig højdosisdeponering af lægemidler i lungerne i meget kortere tid. Ved at overvåge trykændringer i forhold til flowet i løbet af de første tre vejrtrækninger fastslår disse tilførselssystemer formen af vejrtrækningsmønstret og bruger dette til at give en tidsbestemt puls af aerosol i løbet af de første 50 % af hver åndedrætsindånding. Overvågningen af vejrtrækningsmønsteret fortsætter i hele afgivelsesperioden, og der tages hensyn til enhver ændring i vejrtrækningsmønsteret i resten af afgivelsesperioden. Hvis der ikke registreres nogen indånding, standser systemet desuden afgivelsen, indtil patienten igen begynder at trække vejret på systemet . Da den pulserende dosis kun gives i de første 50 % af hvert åndedrag, og softwaren kan beregne den mængde lægemiddel, der gives pr. puls, kan den præcise dosis af lægemiddel gives, inden systemet stopper . I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, UK) og Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, UK) er eksempler på kommercielt tilgængelige adaptive aerosoltilførselssystemer, der er godkendt i USA til tilførsel af inhaleret prostacyclin til patienter med pulmonal arteriel hypertension og i Europa som multifunktionsforstøvere. Begge disse nubulisatorer anvender en adaptiv aerosoltilførselsskive, der indeholder en mikrochip og en antenne til at styre lægemiddeltilførslen. I-neb er en forstøver med vibrerende net, mens Prodose drives af en kompressor. Ud over at afgive en præcis lægemiddeldosis er andre nyttige funktioner ved I-neb’en, at den giver patienten feedback, når dosis er afsluttet, sammen med oplysninger om hver enkelt behandling. Disse data kan overføres via et modem til et fjerntliggende sted, hvilket gør det muligt at foretage en løbende vurdering af patientens overholdelse af lægemiddelregimet.

AKITA®-systemet (Vectura, Chippenham, UK) indeholder en SmartCard elektronisk styreenhed med en luftkompressor, som er koblet til enten jet- eller vibrerende netforstøver . SmartCard-softwaren styrer luftkompressorenheden for at regulere patientens inhalation, således at AKITA-systemet kan styre dosistilførslen nøjagtigt og målrette den forstøvede aerosol til bestemte områder af lungerne. En forstøver med vibrerende net, der anvender AKITA-systemet, afsætter 70 % af forstøverens fylde i lungerne hos patienter med α1-antitrypsinmangel . To forskellige forstøvere styret af AKITA viste sig at øge den samlede og perifere deposition i lungerne af en α1-proteasehæmmer hos patienter med KOL sammenlignet med to andre forstøvere, der anvendes ved spontan vejrtrækning . I et åbent pilotforsøg blev budesonid administreret ved jetforstøvning med eller uden kontrol af AKITA-systemet til børn med astma. Sammenlignet med almindelige jetforstøvere opnåede AKITA-systemet samme eller bedre effektivitet og blev godt accepteret af børnene og deres forældre. Det reducerede også tiden til inhalation samt de nødvendige forstøvsdoser . Betydningen af disse resultater afspejles i en undersøgelse af Hofmann, som fandt, at AKITA-systemet var en fremragende drivkraft for patienternes overholdelse af reglerne, idet der blev opnået en exceptionel overholdelse af reglerne på 92 % hos børn. Dette fremhævede også nytten af systemets logføringssoftware til lægernes kontrol af patienternes overholdelse af reglerne og til kliniske forsøg . Ud over overholdelse kan den kliniske effekt også forbedres ved at kontrollere specifik regional deposition. Det kan være en udfordring at målrette inhalationsmedicin mod de små luftveje ved astma. Der kan derfor være en mulighed for at reducere bivirkninger i forbindelse med systemisk steroidoptagelse hos patienter med svær astma, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved hjælp af regelmæssig inhalation, og systemiske steroider er ofte indiceret og forbundet med bivirkninger. Ved at programmere AKITA-systemet til at målrette det mod de perifere luftveje fandt Janssens og Overweel, at eksponeringen for systemiske steroider hos børn med svær astma blev reduceret, ligesom hospitalsindlæggelser blev reduceret.

Andre inhalatorteknologi

Tilgængelig inhalatorteknologi, der anvender andre principper end dem, der anvendes i pMDI’er og DPI’er, er nu på vej ind på markedet og er designet med patientens brugervenlighed i tankerne. Udviklingen af soft mist-inhalatorer falder ind under definitionen af en forstøver, da de omdanner en vandig flydende opløsning til flydende aerosoldråber, der er egnet til inhalation. I modsætning til de traditionelle forstøverdesigns er de imidlertid håndholdte multidoseapparater, som har potentiale til at konkurrere med både pMDI’er og DPI’er på markedet for bærbare inhalatorer. På nuværende tidspunkt er Respimat®-inhalatoren (Boehringer Ingelheim) den eneste soft mist-inhalator, der i øjeblikket markedsføres i nogle europæiske lande. Dette apparat kræver ingen drivmidler, da det drives af energien fra en komprimeret fjeder inde i inhalatoren. De enkelte doser afgives via et præcist konstrueret dysesystem som en langsomt bevægende aerosolsky (deraf betegnelsen “soft mist”) . Scintigrafiske undersøgelser har vist, at sammenlignet med CFC-baserede pMDI’er er lungedepositionen højere (op til 50 %) og den oropharyngeale deposition lavere end ved CFC-baserede pMDI’er . Respimat er en “tryk-og-ånde”-anordning, og den korrekte inhalationsteknik ligner meget den, der anvendes med en pMDI. Men selv om der er behov for koordinering mellem affyring og indånding, frigives den aerosol, der udsendes fra Respimat, meget langsomt med en hastighed, der er ca. fire gange mindre end den hastighed, der er observeret med en CFC-drevet pMDI . Dette reducerer i høj grad risikoen for lægemiddelimpaktion i oropharynx. Desuden forventes det, at den relativt lange varighed, som dosis udsendes fra Respimat (ca. 1,2 s sammenlignet med 0,1 s fra traditionelle pMDI’er), i høj grad vil reducere behovet for at koordinere aktivering og inspiration og dermed forbedre potentialet for større lungedeposition. Selv om Respimat hidtil er blevet anvendt relativt lidt i klinisk praksis, synes kliniske forsøg at bekræfte, at lægemidler, der leveres af Respimat, er effektive ved tilsvarende mindre doser hos patienter med obstruktiv luftvejssygdom .

Det “dårlige” og det “grimme”: Dårlig inhalationsteknik og dens konsekvenser

Et grundlæggende krav, der ligger til grund for alle inhalationsterapier, er behovet for at anvende inhalatoren korrekt for at opnå det optimale terapeutiske respons fra lægemidlet. Offentliggjort dokumentation viser, at der, når den anvendes korrekt, kun er ringe forskel i den kliniske effekt mellem forskellige inhalatortyper . På trods af udviklingen af flere nye og forbedrede typer inhalationsapparater er der i løbet af de sidste 35 år ikke sket nogen vedvarende forbedring af patienternes evne til at bruge deres inhalatorer. Faktisk har flere undersøgelser rapporteret, at op til 50-60 % af patienterne med astma eller KOL ikke kan bruge deres inhalatorer (enten pMDI’er eller DPI’er) godt nok til at drage fordel af behandlingen . Disse tal er endnu mere deprimerende, når man tager i betragtning, at mellem 40 og 85 % af sundhedspersonalet, som umiddelbart burde være i stand til at lære patienterne at bruge deres inhalatorer korrekt, tilsyneladende ikke er i stand til at udføre denne opgave korrekt – og læger er de værste blandt alle sundhedspersoner .

Dårlig inhalationsteknik har kliniske konsekvenser, som er blevet dokumenteret for astmapatienter, der får inhalationskortikosteroider leveret ved hjælp af pMDI’er: ustabilitet i astmaen var hyppigere hos patienter med dårlig inhalationsteknik end hos patienter med en god teknik . I en stor tværsnitsundersøgelse, der omfattede over 1 600 ambulante astmapatienter, var fundet af blot én kritisk fejl i inhalationsteknikken, uanset inhalationsanordningen (DPI eller pMDI), forbundet med øget antal besøg på skadestuen, hospitalsindlæggelse og ordination af oral medicin . For nylig evaluerede Levy et al. retrospektivt brugen af pMDI hos patienter med let til moderat astma og korrelerede patienternes inhalationsteknik med niveauet af astmakontrol. Patienternes pMDI-inhalationsteknik blev objektivt evalueret ved hjælp af Vitalograph Aerosol Inhalation Monitor , en træningsanordning, der har til formål at vurdere tre afgørende trin, der er nødvendige for korrekt pMDI-anvendelse: langsom (<50 l/min) inhalationsstrøm, synkronisering mellem inhalatorbetjening og inhalation og en 5 sekunders pause efter inhalation. Forfatterne observerede, at patienter, der udviste betydelige fejl ved brug af pMDI’er, havde større risiko for dårlig astmakontrol og flere udbrud af ordinationer af systemisk kortikosteroid end de patienter, der betjente pMDI’er korrekt . Det er værd at bemærke, at patienter, der anvendte inhalatorer med åndedrætsaktivering, havde bedre astmakontrol end dem, der udelukkende anvendte pMDI’er. Synkronisering, dvs. opnåelse af den korrekte inhalationsstrøm efter aktivering, var det vigtigste trin i inhalationsteknikken, som de fleste patienter ikke kunne gennemføre . Resultaterne af denne undersøgelse bekræfter sammenhængen mellem forkert brug af inhalatorer og dårlig astmakontrol og forstærker tanken om betydningen af patienttræning for effektiv lægemiddelinhalation. Patienternes evne til at håndtere inhalatorer korrekt er et afgørende spørgsmål for valget af det mest hensigtsmæssige inhalationsapparat til en given patient . Overholdelsen af behandlingen vil sandsynligvis blive påvirket af patienternes holdninger og deres erfaringer med at bruge apparatet, og hvis patienten føler, at behandlingen ikke virker, vil overholdelsen sandsynligvis være dårlig, hvilket vil resultere i en mindre effektiv behandling . Der er dokumentation for, at patienternes kompetence til selv at administrere inhalationsmedicin forbedres ved uddannelsesinterventioner , og gentagen træning i korrekt brug af inhalator forbedrer astmasymptomer, livskvalitet og lungefunktion og reducerer brugen af aflastningsmedicin samt akutte hospitalsindlæggelser .

En dårlig inhalationsteknik har også økonomiske konsekvenser, idet en gennemgang anslår, at omkring en fjerdedel af alle udgifter til inhalatorer går til spilde på grund af en dårlig inhalationsteknik.

Fremtidige retningslinjer og konklusioner

I de seneste 10-15 år har flere innovative udviklinger fremmet området for inhalatordesign. Der er imidlertid i den tid kun gjort en lille indsats for systematisk at bringe det medicinske samfund ajour, og der er stort set ingen uddannelse af klinikere for at sikre forståelse af, hvordan disse apparater fungerer, og slet ikke hvordan man vælger det bedste apparat til at opfylde en specifik patients behov. Selv om mange inhalatorer har funktioner, der giver en effektiv aerosolafgivelse til behandling af astma og KOL, findes der ikke nogen perfekt inhalator, og hver enkelt har fordele og ulemper, men der er en stigende erkendelse af, at et vellykket klinisk resultat i lige så høj grad afhænger af valget af den rette inhalator som af de lægemidler, der indgår i den. Forskere rapporterede, at op til 60 % af patienterne ikke bruger deres inhalator godt nok til at få gavn af deres ordinerede medicin, hvilket hænger sammen med antallet af behandlere, der ikke er i stand til at bruge og undervise deres patienter korrekt i brugen af disse apparater. Denne situation resulterer i spild af økonomiske ressourcer, ikke kun på lægemidler, der er ineffektive, men også på den akutte og kritiske pleje af patienterne. Sundhedsudgifterne til patienter, der får ordineret inhalationsmedicin, fortsætter med at stige, mens mange ikke har gavn af den ordinerede medicin. Det er mindre et spørgsmål om, at medicinen ikke er effektiv, når den administreres korrekt, men mere et spørgsmål om, at medicinen ikke administreres korrekt. Da inhalation sandsynligvis fortsat vil være den foretrukne indgiftsvej inden for en overskuelig fremtid, er der imidlertid behov for at udvikle inhalationsapparater, som er lette at bruge og afgiver en ensartet dosis af lægemidlet til lungerne, hvilket kan forbedre patienternes overholdelse af behandlingen og i sidste ende føre til bedre astmakontrol og bedre resultater med KOL. De seneste fremskridt inden for aerosolformuleringssystemer og -formuleringer viser visse tendenser på dette område. Inhalatorer med åndedrætsbetjening og inddragelse af dosistællere forventes at forbedre astmakontrollen; forstøvere, især softwarestøttede systemer, som præcist kan styre lungedepositionen og den samlede dosering, vil spille en afgørende rolle for at forbedre pålideligheden af kliniske forsøg med inhalationsterapeutika. Sikring af effektiv inhalationsterapi afhænger af mange faktorer, der vedrører patienten, apparatet, lægemidlet og miljøet. Forståelse af aerosoludstyrets egenskaber samt patienternes viden, holdninger og præferencer vil påvirke tilfredsheden med aerosolbehandling og optimere de kliniske resultater. Derfor er klinikernes kendskab til inhalatorer og deres evne til at forstå deres patienters behov og præferencer vigtige for valget af det bedste aerosolapparat til deres patienter. Der vil blive introduceret nyt udstyr og nye kombinationer af lægemidler og udstyr i løbet af de næste fem år, men der vil kun ske få ændringer, indtil vi aktivt uddanner sundhedspersonale i at vælge det bedste tilgængelige udstyr til at opfylde den enkelte patients behov, ændre dette valg, efterhånden som patientens evner, behov eller præferencer ændrer sig, og afsætte ressourcer til at sikre, at patienter og plejepersonale er uddannet i korrekt brug og vedligeholdelse af deres udstyr. Kun ved at anerkende den “gode” inhalator kan vi undgå den “dårlige” og den “grimme”.

Akkommentarer

O.S. Usmani er modtager af et karriereudviklingsstipendium fra UK National Institute for Health Research og støttes af Respiratory Disease Biomedical Research Unit at the Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust og Imperial College London.

Finansielle oplysninger og interessekonflikter

I de seneste 5 år har F.L. modtaget foredragshonorarer eller godtgørelser for deltagelse i møder fra AstraZeneca, Chiesi, MedaPharma, Mundipharma, Menarini og Teva. I de seneste 5 år har G.A.F. modtaget foredragshonorarer for deltagelse i møder og tilskud fra Menarini, Mundipharma, Edmond Pharma og Dompé. F.L. er medlem af Aerosol Drug Management Improvement Team, et ikke-kommercielt konsortium af europæiske læger med særlig interesse i at studere og fremme korrekt brug af terapeutiske aerosoler. I de seneste 5 år har O.S.U. modtaget foredragshonorarer eller refusioner for deltagelse i møder fra Chiesi, GlaxoSmithKline og Mundipharma.

Dolovich MB, Ahrens Rc, Hess DR, et al: Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005;127:335-371.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Dolovich MB, Dhand R: Aerosol drug delivery: developments in device design and clinical use. Lancet 2011:377:1032-1045.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. http://www.ginaasthma.com (opdateret december 2012).

Globalt initiativ for kronisk obstruktiv lungesygdom: Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD (global strategi for diagnosticering, håndtering og forebyggelse af KOL). http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Jan21.pdf (ajourført i 2011).

Newman S: Improving inhalator technique, adherence to therapy and the precision of dosing: major challenges for pulmonary drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2014;11;11:365-378.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Heyder J: Deposition of inhaled particles in the human respiratory tract and consequences for regional targeting in respiratory drug delivery. Proc Am Thorac Soc 2004;1:315-320.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lavorini F, Corrigan CJ, Barnes PJ, et al: Retail sales of inhalation devices in European countries: so much for a global policy. Respir Med 2011;105;105:1099-1113.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Doan Q, Shefrin A, Johnson D: Cost-effectiveness of metered-dose inhalers for asthma exacerbations in the pediatric emergency department. Pediatrics 2011;127;127:1105-1111.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ: Tilbagetrækning af albuterol-inhalatorer, der indeholder chlorfluorcarbon-drivmidler. N Engl J Med 2007;356;356:1344-1351.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Ross DL, Gabrio BJ: Advances in metered dose inhaler technology with the development of a chlorofluorocarbon-free drug delivery system. J Aerosol Med 1999;12:151-160.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Ganderton D, Lewis D, Davies R, et al: Modulite: a means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002;96(suppl D):S3-S8.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Leach CL: The CFC to HFA transition and its impact on pulmonary drug development. Respir Care 2005;50;50:1201-1208.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Sanchis J, Corrigan C, Levy ML, Viejo JL: Inhalationsapparater – fra teori til praksis. Respir Med 2013;107:495-502.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gabrio BJ, Stein SW, Velasquez DJ: A new method to evaluate plume characteristics of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon metered dose inhalers. Int J Pharm 1999;186:3-12.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Acerbi D, Brambilla G, Kottakis I: Fremskridt inden for astma- og KOL-behandling: levering af CFC-fri inhalationsterapi ved hjælp af Modulite-teknologi. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:290-303.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Dhillon S, Keating GM: Beclometasondipropionat/formoterol: i en HFA-drevet trykdrevet dosisinhalator med tryk. Drugs 2006;66;66:1475-1483.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ: Regional lungedeponering og bronkodilatorrespons som en funktion af beta2-agonistpartikelstørrelse. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-504.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Given J, Taveras H, Iverson H, Lepore M: Prospective, open-label assessment of albuterol sulfat hydrofluoroalkane metered-dose inhalator with new integrated dose counter. Allergy Asthma Proc 2013;34;34:42-51.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

FDA: Vejledning for industrien: Integration af doseregningsmekanismer i MDI-lægemidler. Rockville, FDA, 2003.

Weinstein C, Staudinger H, Scott I, Amar NJ, LaForce C: Dosecounterpræstationer af mometasonfuroat/formoterol-inhalatorer hos personer med astma eller KOL. Respir Med 2011;105:979-988.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Conner JB, Buck PO: Improving asthma management: the case for mandatory inclusion of dose counters on all rescue bronchodilators. J Asthma 2013;50;50:658-563.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Crompton GK, Barnes PJ, Broeder M, et al: The need to improve inhalation technique in Europe: a report from the Aerosol Drug Management Improvement Team. Respir Med 2006;100:1479-1494.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Newman SP, Weisz A, Talaee N, Clarke S: Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991;46;46:712-716.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ: Influence of particle size and patient dosing technique on lung deposition of HFA-beclomethasone from a metered dose inhaler. J Aerosol Med 2005;18:379-385.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Price DB, Pearce L, Powell SR, Shirley J, Sayers MK: Handling og accept af Easi-Breathe-enheden sammenlignet med en konventionel dosisinhalator af patienter og praksissygeplejersker. Int J Clin Pract 1999;53:31-36.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Hampson NB, Mueller MP: Reduktion af patientens timingfejl ved hjælp af en åndedrætsaktiveret dosisinhalator. Chest 1994;106:462-465.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lenny J, Innes J, Crompton GK: Uhensigtsmæssig brug af inhalator: vurdering af brug og patientpræference af syv inhalationsapparater. Respir Med 2000;94:496-500.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Hoppentocht M, Hagedoorn P, Frijlink HW, de Boer AH: Technological and practical challenges of dry powder inhalers and formulations. Adv Drug Deliv Rev 2014 DOI: 10.1016/j.addr.2014.04.004.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Azouz W, Chrystyn H: Clarifying the dilemmas about inhalation techniques for dry powder inhalers: integrating science with clinical practice. Prim Care Respir J 2012;21:208-213.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Geller DE, Weers J, Heuerding S: Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using PulmoSphere™ technology. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2011;24:175-182.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Newman SP, Busse WW: Evolution of dry powder inhaler design, formulation, and performance. Respir Med 2002;96:293-304.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Islam N, Gladki E: Dry powder inhalers (DPI’er) – a review of device reliability and innovation. Int J Pharm 2008;360:1-11.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Atkins PJ: Dry powder inhalers: an overview. Respir Care 2005;50;50:1304-1312.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Smith IJ, Bell J, Bowman N, Everard M, Stein S, Weers JG: Inhalationsapparater: Hvad mangler der stadig at blive gjort? J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010;23(suppl 2):S25-S37.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Voshaar T, Spinola M, Linnane P, Campanini A, Lock D, Lafratta A, Scuri M, Ronca B, Melani AS: Sammenligning af NEXThaler’s anvendelighed med andre inhalationskortikosteroid/langtidsvirkende β2-agonist-fast kombination af tørpulverinhalatorer hos astmapatienter. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2013, Epub ahead of print.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Svedsater H, Dale P, Garrill K, Walker R, Woepse MW: Kvalitativ vurdering af egenskaber og brugervenlighed af ELLIPTA™ tørpulverinhalator til levering af vedligeholdelsesbehandling for astma og KOL. BMC Pulm Med 2013;13:72.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Chrystyn H, Niederlaender C: The Genuair inhalator: a novel, multidose dry powder inhaler. Int J Clin Pract 2012;66:309-317.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Newman SP, Sutton DJ, Segarra R, Lamarca R, de Miquel G: Lung deposition af aclidiniumbromid fra Genuair, en multidosis tørpulverinhalator. Respiration 2009;78:322-328.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Magnussen H, Watz H, Zimmermann I, et al: Peak inspiratory flow through the Genuair inhalator in patients with moderate or severe COPD. Respir Med 2009;103:1832-1837.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Islam N, Cleary MJ: Developing an efficient and reliable dry powder inhaler for pulmonary drug delivery – a review for multidisciplinary researchers. Med Eng Phys 2012;34:409-427.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

O’Callaghan C, Barry PW: The science of nebulised drug delivery. Thorax 1997;52(suppl 2):S31-S44.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Hess DR: Nebulizer: principper og ydeevne. Respir Care 2000:45:609-622.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Boe J, Dennis JH, O’Driscoll BR, et al: European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001;18:228-242.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Hess DR, Fisher D, Williams P, Pooler S, Kacmarek RM: Medicinforstøverens ydeevne. Virkninger af fortyndingsmiddelvolumen, forstøverflow og forstøvermærke. Chest 1996;110:498-505.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Skaria S, Smaldone GC: Omron NE U22: Sammenligning mellem vibrerende net og jetforstøver. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010;23:173-180.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Dhand R: Nebulisers that use a vibrating mesh or plate with multiple apertures to generate aerosol. Respir Care 2002;47;47:1406-1416.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Coates AL, Green M, Leung K, et al: A comparison of amount and speed of deposition between the PARI LC STAR® jet nebulizer and an investigational eFlow® nebulizer. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2011;24:157-163.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Nikander K: Adaptive aerosol delivery: the principles. Eur Respir Rev 1999;7:385-387.

Denyer J: Adaptiv aerosoltilførsel i praksis. Eur Respir Rev 1997;7:388-389.

Van Dyke RE, Nikander K: Afgivelse af iloprost-inhalationsopløsning med HaloLite-, Prodose- og I-neb-adaptive aerosolafgivelsessystemer: en in vitro-undersøgelse. Respir Care 2007;52:184-190.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Rubin BK: Pediatric aerosol therapy: new devices and new drugs. Respir Care 2011;56;56:1411-1421.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Brand P, Schulte M, Wencker M, et al: Lungedeposition af inhaleret alfa1-proteinaseinhibitor ved cystisk fibrose og alfa1-antitrypsinmangel. Eur Respir J 2009;34:354-360.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Brand P, Beckmann H, Maas Enriquez M, et al: Perifer deposition af alfa-1-proteaseinhibitor ved hjælp af kommercielle inhalationsapparater. Eur Respir J 2003;22:262-267.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Mainz JG, Canisius S, Scheuch G, Mullinger B, Nocker K, Hofmann T: Et åbent randomiseret pilotforsøg med henblik på at evaluere tolerabilitet, sikkerhed og anvendelighed af budesonid-inhalationssuspension (BIS), der leveres via AKITA JET, hos børn i alderen 3-11 år med let til moderat astma (abstract). Chapel Hill, kongres for det internationale selskab for aerosoler i medicin, 2013.

Hofmann T: Optimized steroid delivery in severe and pediatric asthma: improved compliance and efficacy (abstract). Chapel Hill, kongres for det internationale selskab for aerosoler i medicin, 2013.

Janssens HM, Overweel J: Specifik målretning af inhalerede steroider til små luftveje hos børn med problematisk svær astma ved hjælp af AKITA: en case-serie (abstract). Chapel Hill, kongres for det internationale selskab for aerosoler i medicin, 2013.

Dalby R, Spallek M, Voshaar T: En gennemgang af udviklingen af Respimat soft mist inhalator. Int J Pharm 2004;283:1-9.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kassner F, Hodder R, Bateman ED: En gennemgang af ipratropiumbromid/fenoterolhydrobromid (Berodual) leveret via Respimat soft mist-inhalator til patienter med astma og kronisk obstruktiv lungesygdom. Drugs 2004;64;64:1671-1682.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, et al: Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD. Respir Med 2008;102:593-604.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Press VG, Pincavage AT, Pappalardo AA: The Chicago Breathe Project: a regional approach to improving education on asthma inhalers for resident physicians and minority patients. J Natl Med Assoc 2010;102:548-555.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Giraud V, Roche N: Misbrug af kortikosteroid-doseinhalator er forbundet med nedsat astmastabilitet. Eur Respir J 2002;19:246-251.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, Cinti C, Lodi M, Martucci P, Serra M, Scichilone N, Sestini P, Aliani M, Neri M: Gruppo Educazionale Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri. Fejlhåndtering af inhalatorer er stadig almindelig i det virkelige liv og er forbundet med nedsat sygdomskontrol. Respir Med 2011;105:930-938.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Levy ML, Hardwell A, McKnight E, Holmes J: Astmapatienters manglende evne til at bruge en trykdosisinhalator (pMDI) korrekt korrelerer med dårlig astmakontrol som defineret af Global Initiative for Asthma (GINA)-strategien: en retrospektiv analyse. Prim Care Respir J 2013;22:406-411.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lavorini F, Levy ML, Corrigan C, Crompton G; ADMIT-arbejdsgruppen: ADMIT-serien – emner inden for inhalationsterapi. 6) Uddannelsesværktøjer til inhalationsapparater. Prim Care Respir J 2010;19:335-341.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Price D, Bosnic-Anticevich S, Briggs A, et al: Inhalatorkompetence ved astma: Almindelige fejl, barrierer for brug og anbefalede løsninger. Respir Med 2013;107;107:37-46.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Fink JB, Rubin BK: Problemer med inhalatorbrug: en opfordring til forbedret kliniker- og patientuddannelse. Respir Care 2005;50;50:1360-1374.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Copyright / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder ved fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Hensigtsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.