Alai

Populationsgruppe	Incidens af HCC
Asiatiske mænd >alderen 40 år	0.4-0,6%/år
Asiatiske kvinder >alderen 50	0,3-0.6%/år
HBV-bærer med HCC i familien	Incidens ukendt, men højere end uden familiehistorie
Cirrhotiske HBV-bærere	3-8%/år
Afrikanske/nordamerikanske sorte	Fremkomsten ukendt, men HCC forekommer i en yngre alder
Hepatitis C-cirrhose	3-8%/år
Stadie 4 primær biliær cirrose	3-8%/år
Genetisk hæmokromatose og cirrose	Ukendt, men sandsynligvis >1.5%/år
Alpha 1-antitrypsinmangel og cirrose	Ukendt, men sandsynligvis >1.5%/år
Andre cirrose
		Ukendt, men sandsynligvis 3-8%/år

Hvad er den mest effektive indledende behandling?

Valg af den rette behandling til patienter med HCC

Der er to overvejelser: (1) tumorens anatomiske udstrækning og (2) funktionen af den underliggende leversygdom.

Som et generelt udsagn er patienter med Child’s B-cirrhose ikke gode kandidater til nogen form for terapi. Alle former for terapi kan gives til disse patienter, men den procedure-relaterede mortalitet og morbiditet er højere end ved Child’s A-cirrhose. Indtil nu er der ingen data om resultaterne af nogen form for behandling af HCC ved Child’s B-cirrhose (bortset fra levertransplantation), som viser en forbedring af overlevelsen sammenlignet med ingen behandling.

Liste over sædvanlige indledende behandlingsmuligheder, herunder retningslinjer for anvendelse, sammen med forventet resultat af behandlingen.

Resektion for HCC

Patienter med Child A-cirrhose og ubetydelig portal hypertension tolererer resektion godt. Portal hypertension, der udelukker resektion, omfatter en målt portaltrykgradient på mere end 10 mmHg, esophageale varicer, et trombocytantal på mindre end 100.000/mL og en stor milt på billeddannelse. Resektion hos disse patienter er forbundet med en dårlig prognose, hyppig ascites efter resektion, gulsot og langsom forværring til døden.

Den ideelle tumor til resektion er en enkelt læsion i periferien af venstre eller højre lob. Desværre er det kun få tumorer, der er ideelle. Tumoren skal fjernes med mindst en tumorfri margin på 1 cm. Denne metode indebærer normalt en højre eller venstre delvis hepatectomi. I sjældne tilfælde kan der ved dårligt beliggende tumorer foretages en trisegmentektomi. Denne metode kræver en fremragende leverfunktion. I stedet er det undertiden muligt at foretage en mesohepatektomi: fjernelse af de mediale segmenter af både højre og venstre lob. Mindre, velplacerede tumorer kan fjernes ved en segmentektomi: fjernelse af et eller to segmenter. Laparoskopisk hepatectomi bliver mere og mere hyppig, hvilket medfører et fald i de postoperative komplikationer.

I de bedste hænder er den postoperative dødelighed ved hepatektomi selv ved cirrose mindre end 1 %, så længe leverfunktionen er bevaret, og der ikke er portal hypertension. Langtidsoverlevelsen er ca. 50 % efter 5 år. Recidivraten er 50-70 % efter 5 år.

Levertransplantation for HCC

Levertransplantation er blevet en accepteret behandlingsform for HCC. Overlevelsen efter transplantation hos korrekt udvalgte patienter, der rent faktisk modtager en transplantation, er ca. 75 % til 80 % efter 5 år. Hvis alle patienter, der er opført på listen til transplantation, medregnes, er 5-årsoverlevelsen imidlertid tættere på 65 % på grund af frafald på ventelisten.

Det er ikke alle HCC’er, der er egnede til transplantation. Der er stadig to vigtige spørgsmål, der mangler at blive løst. Det drejer sig om 1) kriterierne for optagelse på listen til transplantation og 2) downstaging (dvs. behandling af en tumor, der overskrider kriterierne for optagelse på listen, så den kommer inden for kriterierne).

Kriterier for optagelse på listen til levertransplantation for HCC

De klassiske kriterier er de såkaldte “Milano-kriterier”. Milano-kriterierne fastslår, at patienter, hvis tumorer er mindre end 5 cm, hvis de er enkeltstående, eller mindre end 3 cm og ikke flere end 3 i antal, kan transplanteres med en overlevelsesrate svarende til andre indikationer (dvs. ca. 80 % efter 5 år).

Milan-kriterierne var baseret på en radiologisk vurdering af tumorudbredelsen før transplantation. Det er imidlertid klart, at nogle patienter, hvis tumorer overstiger Milan-kriterierne, kan transplanteres med god overlevelse. Dette har ført til udvikling af flere yderligere kriterier. Ingen af dem har endnu vundet bred accept. Disse omfatter San Francisco-kriterierne, “Metroticket-konceptet” og kriterier baseret på tumorvolumen i stedet for tværsnitsdiameter. De fleste programmer anvender stadig Milano-kriterierne.

Downstaging

Downstaging er processen med behandling af et HCC, der overskrider kriterierne på listen, for at bringe det inden for kriterierne. Litteraturen om dette emne er meget forvirrende. Der er ingen ensartethed med hensyn til det maksimale omfang af tumoren, der kan behandles, eller med hensyn til den målstørrelse, der er acceptabel efter downstaging, således at transplantation har en rimelig overlevelse.

Bedømmelsen af downstaging er i høj grad afhængig af tumorens anatomiske udstrækning snarere end af dens biologi. Da større tumorer generelt har dårligere prognoser, er det ikke klart, om det blot at gøre tumoren mindre reducerer risikoen for recidiv til samme niveau som for tumorer inden for Milan-kriterierne til at begynde med.

Nogle klinikere har brugt responset på kemoembolisering som et kriterium til at vurdere egnethed til transplantation. Tumorer, der reagerer ved skrumpning og ikke viser yderligere vækst i 3 måneder efter kemoembolisering, har en langt bedre prognose end de tumorer, der ikke reagerer på behandlingen.

Kontraindikationer for levertransplantation for HCC

Vaskulær invasion på radiologi før transplantation medfører en meget høj risiko for recidiv efter transplantation og er normalt en kontraindikation for transplantation. Dårligt differentieret tumormorfologi er også et negativt prognostisk tegn. Betydningen af dette kriterium hos patienter, hvis tumorer er inden for Milan-kriterierne, er imidlertid ikke klarlagt. Et højt AFP (>400 ng/mL) indebærer også en høj risiko for recidiv efter transplantation. Det er dog ikke klart, om dette bør være en absolut kontraindikation for transplantation.

Ud over tumorspecifikke kontraindikationer er der også generelle medicinske kontraindikationer for større kirurgi, f.eks. betydelig hjerte- eller lungesygdom. Der er også sociale kontraindikationer. Patienterne skal være i stand til at overholde opfølgningen efter transplantationen og den medicinske behandling. Hos patienter, der har udviklet leversvigt på grund af alkoholisk skrumpelever, kræver de fleste programmer en afholdenhedsperiode på 6 måneder, før transplantation kan overvejes.

Lokal ablation

Der findes to almindeligt anvendte former for lokal ablation: 1) perkutan ethanolinjektion (PEI) og 2) radiofrekvensablation (RFA). Radiofrekvensablation er den foretrukne løsning, fordi tumorødelæggelsen er mere fuldstændig, og det kræver færre sessioner at opnå dette. I randomiserede kontrollerede forsøg er RFA forbundet med en bedre overlevelse end PEI. Begge kan udføres som perkutane ambulante procedurer.

De almindeligt anvendte radiofrekvente sonder kan med succes ablede en læsion på op til 4 cm i diameter. I læsioner mindre end 2 cm kan der opnås fuldstændig udryddelse med en tilbagefaldsrate på mindre end 1 % efter 5 år. Efterhånden som tumorstørrelsen øges, mindskes evnen til at opnå fuldstændig udryddelse, således at “helbredelsesprocenten” ved ca. 3 cm og større er ca. 58 %.

Større læsioner kan ableres ved hjælp af flere sonder, men succesraten for disse sonder er ukendt, og der findes heller ingen data om overlevelse. Det er ikke sikkert, at opnåelse af en stor ablationszone for en stor tumor forbedrer overlevelsen, fordi jo større tumoren er, jo mere sandsynligt er det, at der i det mindste er mikrovaskulær invasion med risiko for metastaser.

RFA ødelægger en rand af normal lever, der omgiver tumoren, samt selve tumoren. Jo større tumoren er, jo større er den ødelagte levermængde. Mængden af beskadiget lever stiger eksponentielt, således at der for en tumor på 2 cm ødelægges ca. 10 cc normal lever; for en tumor på 5 cm ødelægges der ca. 65 cc normal lever.

Der er derfor hos patienter med marginal leverfunktion en risiko for, at ablation af større tumorer medfører en forringelse af leverfunktionen. Selv om RFA kan anvendes hos patienter med Child’s B-cirrhose, er det således normalt forbeholdt patienter med små tumorer (<3 cm) og patienter, der har en Child-Pugh-score på 7 til 8 snarere end 9 til 10.

Hemoembolisering

Hemoembolisering indebærer, at man indsætter et kateter i en gren af den leverarterie, der via femoralarterien forsyner HCC’et, og injicerer et kemoterapimiddel blandet med lipiodol, et olieagtigt radiografisk kontrastmiddel. Denne procedure efterfølges normalt af en embolisering af den arterie, der forsyner tumoren. Den anvendte kemoterapi er oftest doxorubicin, cisplatin eller mitomycin C.

Hemoembolisering er blevet anvendt til alle undtagen de mest fremskredne stadier af sygdommen. Data om overlevelse fra randomiserede kontrollerede forsøg kommer dog kun fra patienter med god leverfunktion (Child’s klasse A cirrose) og uden radiografiske tegn på invasion af nogen af hepatiske vener, portale vener eller galdeveje. Kemoembolisering forbedrer overlevelsen, men først efter ca. 12 til 24 måneder.

Komplikationer ved kemoembolisering

Den mest almindelige komplikation er post-emboliseringssyndromet med feber, smerter og kvalme. Dette varer ca. 24 til 28 timer. Kemoterapimidlet forårsager knoglemarvsdepression med risiko for infektion i den neutropeniske fase.

Patienter med biliær-enteriske anastomoser er i særlig høj risiko for infektion og bør ikke behandles med kemoembolisering. Patienterne udvikler normalt alopeci. Perifere biliære strikturer er mulige, hvilket fremgår af tilstedeværelsen af dilaterede galdegange ved billeddannende opfølgning.

Patienter med kronisk hepatitis B kan udvikle en rekonduktion af viral replikation og efterfølgende af akut eller kronisk hepatitis. Sådanne patienter skal dækkes med et antiviralt middel i hele behandlingstiden og i op til 3 måneder efterfølgende.

Chemobolisering hos patienter med Child B-cirrhose

I et randomiseret kontrolleret forsøg, der omfattede patienter med mere fremskreden leversygdom, viste kemobolisering ikke nogen overlevelsesfordel. Mortaliteten efter proceduren i denne undersøgelse var høj, hvilket tyder på, at patienter med mere fremskreden leversygdom ikke tolererer proceduren godt. Kemoembolisering anbefales derfor ikke til patienter med Child B-cirrhose. Disse patienter klarer sig måske bedre med andre former for behandling, f.eks. levertransplantation.

Khemoembolisering hos patienter med vaskulær invasion

De randomiserede kontrollerede forsøg, der viser en overlevelsesfordel ved kemoembolisering, udelukkede patienter med vaskulær invasion. Kohortestudier har vist, at patienter med vaskulær invasion har en meget kortere overlevelse sammenlignet med patienter uden vaskulær invasion. Det vides derfor ikke, om kemoembolisering hos disse patienter giver en overlevelsesfordel. Ikke desto mindre er kemoembolisering blevet givet under sådanne omstændigheder.

De fleste klinikere ville undgå kemoembolisering hos patienter med obstruktion af hovedportalen af frygt for at infarcere leveren ved embolisering af leverarterien. Mange fortsætter imidlertid med at give kemoembolisering til patienter med andenordens grenportveneinvasion. Dette anbefales ikke i retningslinjerne.

Systemisk behandling af HCC

Kun ét systemisk middel er nogensinde blevet vist at forbedre overlevelsen hos patienter med HCC, og det er sorafenib. Forbedringen af overlevelsen er ca. 3 måneder i forhold til ubehandlede patienter. De randomiserede kontrollerede forsøg, der viste dette resultat, omfattede kun patienter, der havde god leverfunktion (Childs’ A) og god præstationsstatus (WHO-stadie 1-2). Sorafenib er en multikinasehæmmer, som menes at virke ved at hæmme angiogenese og blokere signaltransduktion i en række vigtige intracellulære veje.

Konventionelle kemoterapeutiske midler har ikke vist sig at forbedre overlevelsen væsentligt og er forbundet med betydelig toksicitet. Nogle forsøg har endda vist et fald i overlevelsen i den behandlede gruppe. Denne behandling anbefales ikke.

Infusionskemoterapi, hvor lægemidlet infunderes i leverarterien via en subkutan injektionsport, er populær i Japan. Resultaterne er dog ikke gode. Der findes ingen randomiserede kontrollerede forsøg med tilstrækkelig effekt til at påvise en fordel. I nogle undersøgelser er overlevelsen for den behandlede gruppe ikke forskellig fra den forventede overlevelse for det pågældende sygdomsstadium. Denne behandling anbefales ikke.

En liste over en undergruppe af andenlinjebehandlinger, herunder retningslinjer for valg og anvendelse af disse salvage terapier

Andre former for behandling af HCC

Der findes flere yderligere behandlingsformer, der er blevet udtænkt til HCC. Ingen af dem er imidlertid blevet afprøvet i tilstrækkelig grad.

Radioembolisering indebærer indsprøjtning af radiomærkede partikler (glasperler eller harpikspartikler) i den gren af leverarterien, der forsyner tumoren. Denne behandling har været forbundet med betydelige tumorreaktioner, men det mangler stadig at blive påvist, at radioembolisering er overlegen i forhold til kemoembolisering eller andre former for behandling.

Ligering af leverarterien anvendes nu sjældent. Blandembolisering anvendes fortsat, men der er ikke tilfredsstillende dokumentation for effektivitet med hensyn til at forbedre overlevelsen. Kemoembolisering kan gives ved hjælp af lægemiddeleluterende perler. Disse har i et enkelt forsøg vist sig at være omtrent ækvivalente med standard kemoembolisering, men med færre bivirkninger.

Liste over disse, herunder eventuelle retningslinjer for overvågning af bivirkninger.

N/A

Hvordan skal jeg overvåge patienten med hepatocellulært karcinom?

Overvågning af patienter med HCC efter behandlingen

Behandlingen af patienter med HCC efter behandlingen er rettet mod at evaluere respons på behandlingen, tilstedeværelse eller fravær af recidiv og progression af leversygdommen. Overvågning af respons og tilbagefald foretages normalt ved hjælp af billeddannelse, normalt med den samme billeddannelsesmetode, som blev anvendt ved den oprindelige diagnose. Der anvendes de samme diagnostiske kriterier, nemlig arteriel hypervaskularitet og vaskulær udvaskning i den venøse fase. Recidiv viser sig ved et fokus, der udviser disse karakteristika. Hos patienter, der har haft AFP-secernende tumorer, kan AFP også bruges til at overvåge, om der er tilbagefald. Men da evaluering af tilbagefald kræver billeddannelse, selv om AFP stiger, kan der ikke gøres noget, medmindre læsionen er synlig på billeddannelsen. Det er derfor ikke klart, at overvågning af AFP tilføjer noget.

Leverlidelse bør overvåges ved regelmæssige blodprøver. Desuden bør patienter med skrumpelever have en gastroskopi for at se efter esophageale varicer, og hvis de er til stede, bør disse behandles ved bandligning.

Hvis den underliggende leversygdom kan behandles, kan risikoen for tilbagevendende sygdom reduceres. Dette gælder især for hepatitis B og hepatitis C.

Hvad er evidensen?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplantation: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Gennemgang af downstaging af HCC før transplantation, langtidsresultater.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. “Liver masses: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective”. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. “American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of focal liver lesions”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (ACG-retningslinjer vedrørende håndtering af fokale leverlæsioner.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. “The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis”. Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Denne artikel handler om den radiologiske diagnose af HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. “Anvendelse af markører (HSP70 GPC3 og GS) i leverbiopsier er nyttig til påvisning af hepatocellulært carcinom”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 746-54. (Om histologiske markører for HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. “Randomiseret kontrolleret forsøg med screening for hepatocellulært karcinom”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Beviser for fordelene ved HCC-screening.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. “Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (Beskrivelse af BCLC-stadiesystemet, der formaliserer tilgangen til behandling af patienter med HCC.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. “Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. pp. 693-9. (Om Milano-kriterierne.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. “A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Bevis for, at RFA er bedre end PEI. Dette var et randomiseret kontrolleret forsøg.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. “Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Bevis for, at kemoembolisering forbedrer overlevelsen. Dette var et randomiseret forsøg.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. “Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Bevis for, at sorafenib forbedrer overlevelsen. Dette var et randomiseret kontrolleret forsøg.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. “Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. pp. 198-205. (Overlevelse ved kolangiokarcinom, behandlet kirurgisk.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. “Levertransplantation med neoadjuverende kemoradiation er mere effektiv end resektion ved hilar kolangiokarcinom”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Om levertransplantation ved kolangiokarcinom.)