Alai

Overblik

Paraneoplastisk limbisk encephalitis er en delmængde af en større gruppe af autoimmune encephalitier, der er karakteriseret ved en fremherskende involvering af det limbiske system. Patienterne præsenterer sig med subakut indsættende forvirring, adfærdsændringer, korttidshukommelsestab og krampeanfald. MR-scanning af hjernen viser hyperintense læsioner i T2-vægtede og FLAIR-billeder, der involverer de mediale aspekter af temporallapperne. Småcellet lungekarcinom er den hyppigst forekommende associerede neoplasma efterfulgt af testikulære kimcelletumorer, thymomer og Hodgkin-sygdom. Tilstedeværelsen af antineuronale antistoffer hos patienter med limbisk encephalitis understøtter en autoimmun patogenese og kan være en rettesnor for søgningen efter en underliggende tumor. Siden den første beskrivelse af antistoffer, der genkendte antigener i tumorcellers og neuroners kerne eller cytoplasma (onkoneuronale antistoffer), har der været et stadigt stigende antal cirkulerende antineuronale antistoffer, der er forbundet med paraneoplastisk og ikke-paraneoplastisk limbisk encephalitis og anden autoimmun encephalitis, der er rettet mod neuronale overfladeantigener. I modsætning til onkoneuronale antistoffer er antistoffer mod overfladeantigener ikke altid tegn på, at den limbiske encephalitis er paraneoplastisk, men patienter, der har disse antistoffer, forbedres normalt med immunterapi, og de har et mere gunstigt resultat.

Nøglepunkter

	– Patienter med limbisk encephalitis præsenterer sig med varierende kombinationer af korttidshukommelsestab, kramper og psykiatriske forstyrrelser.
	– Diagnosen paraneoplastisk limbisk encephalitis kræver tilstedeværelsen af et klinisk syndrom, der opfylder de etablerede kriterier for limbisk encephalitis, og diagnosen af en tumor inden for de 5 år, der går forud for diagnosen af den limbiske encephalitis.
	– Småcellet lungekarcinom, thymom, testikulære kimcelletumorer og Hodgkin-sygdom er de tumorer, der hyppigst er forbundet med paraneoplastisk limbisk encephalitis.
	– Tilstedeværelsen af antineuronale (“onkoneurale”) antistoffer eller specifikke antistoffer mod neuronale overfladeantigener hos en patient med limbisk encephalitis giver mistanke om en underliggende tumor og kan vejlede i eftersøgningen af tumoren.
	– En varierende andel af patienter med paraneoplastisk limbisk encephalitis viser neurologisk bedring med vellykket tumorbehandling eller immunosuppressiv behandling.
	– En tidlig diagnose, tilknytning til antistoffer mod overfladeantigener og hurtig behandling øger sandsynligheden for succes.

Historisk note og terminologi

Paraneoplastisk limbisk encephalitis som en klinisk-patologisk enhed blev første gang beskrevet af Corsellis og kolleger i 1968 (Corsellis et al 1968). Selv om tidligere rapporter havde identificeret syndromet (Brierley et al. 1960), var Corsellis’ artikel den første, der indikerede en potentiel sammenhæng mellem de neurologiske symptomer og den underliggende kræftsygdom. I 1970’erne og begyndelsen af 1980’erne mente man, at limbisk encephalitis næsten altid opstod i forbindelse med en neoplasmatisk sygdom, sædvanligvis småcellet lungekarcinom eller, sjældent, andre tumorer. Fra midten af 1980’erne gav opdagelsen af anti-Hu-antistoffer hos nogle patienter støtte til en autoimmun patogenese af paraneoplastisk limbisk encephalitis. Undersøgelser i løbet af de sidste 10-15 år har givet mange nye oplysninger (Dalmau og Graus 2018), herunder: (1) identifikation af et stadigt stigende antal antineuronale antistoffer, der er forbundet med limbisk encephalitis; (2) udvidelse af listen over neoplasmer, der oftest er forbundet med limbisk encephalitis, især thymoma, testikulære kimcelletumorer og Hodgkin-sygdom; (3) erkendelse af, at paraneoplastisk limbisk encephalitis i vid udstrækning kan opdeles i undertyper baseret på sammenhænge mellem bestemte tumorer, antineuronale antistoffer, kliniske træk og respons på behandling; og (4) erkendelse af, at paraneoplastisk limbisk encephalitis sandsynligvis bør betragtes som en undergruppe af autoimmun limbisk encephalitis, hvis forekomst er større end hidtil antaget. I lighed med Lambert-Eaton myasthenisk syndrom kan limbisk encephalitis være idiopatisk eller have en paraneoplastisk ætiologi. På nuværende tidspunkt er den ikke-paraneoplastiske form for limbisk encephalitis, der er forbundet med LGI1-antistoffer (Irani et al. 2010; Lai et al. 2010; Vincent et al. 2011), meget hyppigere end den paraneoplastiske limbiske encephalitis, der er forbundet med forskellige typer antistoffer.

Diagnostiske kriterier for paraneoplastisk limbisk encephalitis som skitseret i en gennemgang af 50 patienter offentliggjort i 2000 (Gultekin et al 2000) og i en gennemgang foretaget af et multinationalt europæisk panel (Graus et al 2004) omfatter generelt: (1) subakut debut af hukommelsestab, kramper og psykiatriske symptomer; (2) neuropatologisk, neuroimaging eller EEG-bevis for involvering af det limbiske system; og (3) kræftdiagnose inden for 5 år efter debut af det neurologiske syndrom. Tilstedeværelsen af onkoneurale antistoffer (HU, CRMP5, Ma2) eller nogle typer antistoffer mod neuronale overfladereceptorer, hovedsageligt GABAbR- eller AMPAR-antistoffer hos en patient med limbisk encephalitis øger mistanken om et underliggende neoplasme, men nogle patienter med paraneoplastisk limbisk encephalitis har ikke påviselige autoantistoffer (Graus et al. 2018).

Det skal understreges, at ikke al paraneoplastisk encephalitis kan defineres som limbisk encephalitis. For eksempel er den mest almindelige autoimmune encephalitis den, der er forbundet med NMDAR-antistoffer, og op til 58 % af kvinder mellem 18 og 35 år med denne encephalitis har et underliggende teratom i æggestokkene. Disse kvinder har en paraneoplastisk encephalitis, men den kliniske og radiologiske profil er meget forskellig fra den limbiske encephalitis (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). I en undersøgelse foreslog et panel af neurologer følgende kliniske kriterier til at stille diagnosen limbisk encephalitis før resultaterne af bestemmelsen af antineuronale antistoffer eller fundet af en tumor: (1) subakut debut (hurtig progression < 3 måneder) af arbejdshukommelsesunderskud (“korttidshukommelsestab”), kramper eller psykiatriske symptomer, der tyder på involvering af det limbiske system; (2) bilaterale MRI FLAIR/ T2 abnormiteter på MRI, der er stærkt begrænset til mediale temporallapper; (3) CSF pleocytose (WBC > 5/mm3) eller EEG med epileptisk eller langsom aktivitet, der involverer temporallapperne; og (4) rimelig udelukkelse af alternative årsager (Graus et al 2016). Disse kriterier bør øge den diagnostiske tillid og støtte iværksættelse af immunterapi så hurtigt som muligt.

Tabel 1. Diagnostiske kriterier for limbisk encephalitis

	Alle 4 af følgende krav:*
	(1) Subakut debut (hurtig progression < 3 måneder) af arbejdshukommelsesunderskud (“korttidshukommelsestab”) og episodisk hukommelsesunderskud, kramper eller psykiatriske symptomer, der tyder på involvering af det limbiske system.
	(2) Bilaterale MRI FLAIR/T2 abnormaliteter stærkt begrænset til amygdala og mediale temporallapper.**
	(3) Mindst 1 af følgende:				(a) Pleocytose i CSF (WBC > 5/mm3)
			(b) EEG med epileptisk eller langsom aktivitet med inddragelse af tindingelapperne
	(4) Rimelig udelukkelse af alternative årsager.
	* Hvis 1 af de første 3 krav mangler niveauet “sikker” og kun kan opnås ved påvisning af antistoffer mod celleoverflade-, synaptiske eller onkoneurale proteiner. ** Fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi (FDG-PET) kan anvendes til at opfylde dette krav.