Alai

Vores langsigtede mål er at undersøge mekanismerne for sekretion og virkning af sekretin og cholecystokininin (CCK) for bedre at forstå fysiologi og patofysiologi af de to tarmhormoner. Dette forslag har til formål at afprøve to hovedhypoteser: 1) frigivelsen af sekretin og cholecystokininin er luminalt medieret af frigørelsesfaktorer, der udskilles fra den øvre tyndtarmsslimhinde, og de to hormoners virkning på den eksokrine sekretion i bugspytkirtlen kontrolleres af hormonerne fra bugspytkirteløerne, herunder insulin, pancreatisk polypeptid, somatostatin og glukagon. Pancreassaft eller proteaser i den øverste del af tyndtarmen undertrykker frigivelsen af både CCK og/eller sekretin og den pancreatiske exokrine sekretion i den interdigestive og/eller intestinale fase. Feedback-regulering af det exokrine pancreas, der er observeret hos rotter, hunde og mennesker, viser sig at være hormonelt medieret. Disse observationer tyder på, at der findes trypsinfølsomme frigørelsesfaktorer for de to hormoner. De frigørende faktorer findes i rotternes sekretion i den øvre del af tarmene som trypsinfølsomme peptider. Tilstedeværelsen af disse faktorer vil blive bekræftet yderligere i rotte og hund. Først vil den sekretinfrigivende faktor (S-RF) blive isoleret fra tarmsyreperfusat eller -ekstrakt fra rotter og hunde og renset til homogenitet. Deres primære struktur vil blive bestemt. Derefter vil CCK-frigivende faktorer (CCK-RF) blive isoleret og oprenset, og deres struktur vil blive bestemt. Begge faktorer vil blive syntetiseret efter mål, og der vil blive udviklet specifikke radioimmunoassays for dem. Derefter vil mekanismen for frigivelse af S-RF eller CCK-RF og deres virkning in vivo og in vitro blive undersøgt. Hos bevidste rotter undertrykker immunoneutralisering af cirkulerende insulin med et kanin-anti-insulin-serum fuldstændigt pancreatisk exokrin sekretion, der stimuleres af et flydende måltid eller eksogent sekretin og CCK-8. Det undertrykker også frigivelsen af sekretin og CCK. Insulins virkning på virkningen af sekretin og CCK vil blive undersøgt hos rotter, hunde og mennesker samt hos dyr og patienter med diabetes mellitus. Undersøgelsen vil blive udvidet til at omfatte isolerede perfunderede pancreasmodeller af normale og diabetiske rotter og hunde for at belyse insulinets virkningsmekanisme og de tre pancreashæmmende hormoners rolle i den exokrine pancreas. Den foreslåede undersøgelse vil berige den grundlæggende viden om fysiologi og patofysiologi af sekretin og CCK og den exokrine pancreasfunktion og vil også hjælpe os til bedre at håndtere patienter med nedsat fordøjelses- og absorptionsfunktion samt diabetes.