INDLEDNING
Diabetes er en vigtig risikofaktor for kardiovaskulær sygdom. Patienter med koronararteriesygdom (CAD) og diabetes har højere dødelighed og morbiditet end patienter uden diabetes. Data fra undersøgelser som UK Prospective Diabetes Study tyder på, at meget god glykæmisk kontrol er forbundet med færre kardiovaskulære hændelser. En stram glykæmisk kontrol kan imidlertid øge risikoen for hypoglykæmi.
Hypoglykæmi er en meget almindelig bivirkning ved insulinbehandling og i mindre grad ved behandling med sulfonylurinstoffer. Risikofaktorer for alvorlig hypoglykæmi omfatter alder, varighed af diabetes, streng glykæmisk kontrol, søvn, nedsat bevidsthed om hypoglykæmi, nedsat nyrefunktion, C-peptidnegativitet og tidligere historie med alvorlig hypoglykæmi.
Akut hypoglykæmi fremkalder udtalte fysiologiske reaktioner, hvis vigtige konsekvenser er at opretholde glukoseforsyningen til hjernen og fremme den hepatiske produktion af glukose. Blodgennemstrømningen øges til myokardiet, det splanchniske kredsløb og hjernen. Hypoglykæmi og de hurtige ændringer i blodglukose har vist sig at øge antallet af modregulerende hormoner såsom epinephrin og nor-epinephrin, som kan fremkalde vasokonstriktion og blodpladeaggregation og derved fremskynde myokardieiskæmi. Autonom aktivering, hovedsagelig af det sympatho-adrenale system, resulterer i stimulering af slutorganer og kraftig frigivelse af adrenalin, som fremskynder hæmodynamiske ændringer som takykardi, øget perifert systolisk blodtryk, nedsat centralt blodtryk og øget myokardkontraktilitet med en øget ejektionsfraktion. Den øgede aktivitet i det sympatiske nervesystem og sekretionen af andre hormoner og peptider som f.eks. den potente vasokonstriktor endothelin har en markant indvirkning på den intravaskulære koagulabilitet og viskositet. Øget plasmaviskositet opstår under hypoglykæmi på grund af en stigning i erytrocytkoncentrationen, mens koagulationen fremmes af trombocytaktivering og en forøgelse af faktor VIII og von-Willebrand-faktor. Endothelfunktionerne kan blive kompromitteret under hypoglykæmi på grund af en stigning i C-reaktivt protein, mobilisering og aktivering af neutrofiler og trombocytaktivering.
Den katekolamininducerede øgede myokardkontraktilitet kan fremkalde iskæmi i myokardiet hos patienter med CAD. Det større iltbehov opfyldes ikke på grund af ikke blot de stive kar, men også endotheldysfunktion med manglende vasodilatation.
Flere undersøgelser har vist, at hypoglykæmi er forbundet med en betydelig forlængelse af det korrigerede QT-interval (QTC) hos personer med og uden diabetes. Disse ændringer ses sandsynligvis på grund af øget katekolaminfrigivelse under hypoglykæmi, og især QTC-forlængelse kan føre til en høj risiko for ventrikulær takykardi og pludselig død. Hyperinsulinæmi og øget sekretion af katekolaminer kan føre til hypokaliæmi under hypoglykæmi og dermed potentiere kardiale repolariseringsabnormaliteter. Disse virkninger kan reverseres med β-blokade og kaliumerstatning.
Kardiovaskulær autonom neuropati eller nedsat autonom funktion er forbundet med øget mortalitet. Virkninger af forudgående hypoglykæmi på den kardiale autonome regulering kan bidrage til forekomsten af negative kardiale hændelser. Abnormiteter i højfrekvent og lavfrekvent hjertefrekvensvariabilitet er blevet associeret med hypoglykæmi og øget katekolaminfrigivelse. Andre undersøgelser har imidlertid ikke fundet nogen sammenhæng mellem hjertefrekvensvariabilitet, hypoglykæmi og øget katekolaminfrigivelse.
Inflammation er blevet forbundet med hjerte-kar-sygdomme og diabetes. Episoder af hypoglykæmi har vist sig at være forbundet med stigning i inflammatoriske cytokiner, herunder interleukin (IL)-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF)-α, C-reaktivt protein og endothelin-1. Disse inflammatoriske cytokiner resulterer i endothelskader og abnormiteter i koagulationen, hvilket fører til en stigning i antallet af kardiovaskulære hændelser. Inflammatoriske cytokiner som IL-1 har også vist sig at øge sværhedsgraden af hypoglykæmi, hvorved en positiv feedbackcyklus opretholdes. Undersøgelser har antydet, at endothelfunktionen kan blive kompromitteret under akut hypoglykæmi. Det blev konstateret, at stivheden af karvæggen var øget under hypoglykæmi hos patienter med type 1-diabetes af længere varighed end hos patienter med diabetes af kortere varighed. Hypoglykæmi kan således øge risikoen for kardiovaskulære hændelser, især i undergrupper af patienter med længerevarende diabetes. Inflammation og endotel dysfunktion kan potentielt være de forværrende faktorer, der bidrager til øget kardiovaskulær risiko ved svær hypoglykæmi, især i undergruppen af patienter med allerede eksisterende kardiovaskulær sygdom, diabetes og svær autonom neuropati.
En direkte sammenhæng mellem hypoglykæmi og dødelig kardiovaskulær hændelse er vanskelig at påvise, da blodglukose- og hjerteovervågning sjældent udføres samtidig. I ACCORD-undersøgelsen blev der konstateret et overskud af dødsfald i den intensive behandlingsarm, hvilket førte til, at undersøgelsen blev afbrudt. I den mindre undersøgelse af veteraner med type 2-diabetes, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), blev det konstateret, at alvorlig hypoglykæmi øger risikoen for uønskede hændelser og dødsfald. Der er blevet rapporteret flere tilfælde, hvor angina pectoris er forbundet med hypoglykæmi. Der er rapporteret om EKG-forandringer, herunder ektopisk aktivitet, udfladning af T-bølgen, ST-depression, ventrikulær takykardi og atrieflimmer, i tilfælde af lavt plasmaglukose.
Den pludselige død under søvn er blevet beskrevet hos patienter med type 1-diabetes, hvor mekanismen var en betydelig hjerterytmeforstyrrelse induceret af natlig hypoglykæmi. Mange af disse patienter har ingen tegn på alvorlig hypoglykæmi-induceret neuronal skade ved obduktion, hvilket antyder, at en hjerterytmeforstyrrelse var blevet udløst af hypoglykæmi, hvilket resulterede i pludselig død. På trods af den høje hyppighed af natlig hypoglykæmi hos unge patienter med type 1-diabetes er pludselig natlig død (“død i sengen”-syndromet) sjældent.
Der er stigende beviser for, at alvorlig hypoglykæmi kan fremkalde negative kardiovaskulære udfald såsom myokardieiskæmi eller hjertearytmi. Episoder af alvorlig hypoglykæmi er hyppige under intensiv behandling af type 1- og type 2-diabetes både i ambulant og stationær behandling. Der er behov for større kliniske forsøg for specifikt at se på sammenhængen mellem hypoglykæmi og kardiovaskulære hændelser og for yderligere at bestemme mekanismen. Udfordringen for lægerne er at sænke blodglukose til normale værdier for at mindske risikoen for langtidskomplikationer og samtidig minimere hypoglykæmi og hypoglykæmi-associeret morbiditet og mortalitet.