Diskussion
I disse fem tilfælde præsenterede de første tre patienter oprindeligt resektabel sygdom og gennemgik pancreasoduodenektomi, mens de to andre patienter havde lokalt fremskreden borderline resektabel sygdom. En af patienterne med lokalt fremskreden sygdom var i stand til at få foretaget subtotal distal pancreatektomi og abdominal lymfadenektomi efter at have modtaget neoadjuvant kemo-kemokemoradiation-kemoterapi med komplet radiologisk og patologisk respons. Alle fem patienter udviklede lungemetastaser ca. to år efter den indledende første behandling, og de er stadig i live (henholdsvis 29, 35, 39, 39 og 48 måneder efter den første diagnose). På tidspunktet for denne rapport synes alle patienterne stadig at have stabil sygdom.
Der er gennemført forskellige undersøgelser for at identificere de prognostiske faktorer for overlevelse hos patienter med bugspytkirtelkræft. Næsten alle disse undersøgelser omfattede patienter med lokalt fremskreden sygdom, uanset om de var kirurgiske kandidater eller ej. Selv om 15-20 % af patienterne er i stand til at blive opereret for lokal sygdom (9), er overlevelsen i denne patientgruppe bestemt af negative prognostiske faktorer, herunder positiv resektionsmargin, tumorstørrelse, positiv peritonealcytologi, positive lymfeknuder eller lymfeknudeforhold og forhøjede præoperative og postoperative CA19-9-niveauer (10-12). 5-årsoverlevelsen efter pancreasoduodenektomi er ca. 25 til 30 procent for knudenegativ og 10 procent for knudepositiv sygdom (13-15). I en undersøgelse blev der set på 10 års overlevelse hos patienter efter kirurgisk resektion af tumoren, og det blev fastslået, at DNA-indhold (ploidy-niveau), patologisk tumorstørrelse og lymfeknudemetastaser var de stærkeste prognostiske indikatorer for patienternes langtidsoverlevelse. Efter 10 år var kun 7 % af patienterne med diploide kræftformer i live, mens ingen af patienterne med aneuploide karcinomer havde overlevet (P=0,0001) (16). Resultaterne fra disse undersøgelser skelner imidlertid ikke mellem subtyper af sygdom, og om der er nogen indvirkning på overlevelsen baseret på stederne for tilbagefald af sygdom. Bugspytkirtelkræft er kendt som en hurtigt voksende og dødelig malignitet med udbredte metastaser, der er ansvarlig for 70 % af kræftrelaterede dødsfald, og som synes at være relateret til enten sen diagnose eller tidlig spredning af sygdommen til fjerntliggende organer. For at forbedre overlevelsen og behandlingsresultaterne, især på grund af manglen på nye midler, er der blevet gjort en indsats for at forstå sygdommens histologi og biologi på forskellige stadier af udviklingen.
Pancreaskræft har vist sig at være en genetisk udviklende og heterogen sygdom (17-19). Denne maligne udvikling er resultatet af en akkumulering af cytologiske atypier i veldefinerede forstadier til læsioner i bugspytkirtlen kaldet pancreatisk intraepithelial neoplasi (PanIN), der opstår fra en stamcellelignende/progenitorcellepopulation i bugspytkirtlen. Som følge heraf ved man kun lidt om de mekanismer, der er ansvarlige for kræftfremskridt, i betragtning af mangfoldigheden af klonale populationer, der er isoleret fra patientbiopsier (20). Interessant nok undersøgte Lacobuzio-Donahue de kliniske og molekylære træk ved sygdom i fremskredne stadier og kunne dokumentere, at fremskreden bugspytkirtelkræft består af forskellige morfologiske og genetiske undertyper med markant forskellige metastasemønstre, som ikke korrelerede med de klinisk-patologiske træk ved disse patienters første diagnose eller deres behandlingshistorie (21). En undersøgelse iværksat af Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) evaluerede den klonale beslægtethed mellem forskellige carcinomprøver inden for en person med metastatisk sygdom ved at analysere genetiske ændringer fra forskellige prøver fra den samme patient. De fandt, at den genetiske heterogenitet af metastaser afspejles af det, der findes i det primære karcinom (22). Også i denne undersøgelse klassificerede de de påviste mutationer i to kategorier, nemlig kategorien af grundlæggermutationer, som omfatter identiske mutationer, der findes i alle prøver (som er de kendte drivermutationer for bugspytkirtelkræft), og kategorien af progressormutationer, som svarer til mutationer, der findes i en delmængde af prøverne for hver patient. For at bestemme arten af den genetiske heterogenitet i de forskellige kloner blev der foretaget en efterfølgende undersøgelse for at undersøge de proteomiske konsekvenser på tværs af bugspytkirtelkræft ved at studere celler isoleret fra forskellige steder hos den samme person. Dette afslørede forskellige mønstre for både den samlede proteomekspression og tyrosinkinaseaktiviteter på tværs af de tre forskellige metastaserede læsioner, hvilket tyder på, at der kan være behov for personlig terapi hos patienter med metastatisk sygdom ved at administrere en kombination af midler, der er rettet mod de forskellige subkloners karakteristika (23).
Den patientgruppe, vi præsenterer, havde kun lungemetastaser med bemærkelsesværdig forlænget overlevelse, hvilket kunne være relateret til subklonale mutationer. Vi mener, at en bedre forståelse af den genetiske progression i bugspytkirtelkræft kan gøre det muligt at identificere forskellige subtyper af denne kræftform med patognomonisk adfærd og metoder til progression, som kan hjælpe med at stratificere patienterne til forskellige behandlingsregimer. Desuden kan det at skelne mellem metastaseringerne have en indvirkning på TNM-stadieringen og den samlede overlevelse i den metastatiske situation.