Alai

af Christina Y. Weng, MD, MBA den 7. februar 2021.

Retinale kapillære hæmangioblastomer (RCH) (også kendt som retinale angiomer) kan være et tegn på en von Hippel-Lindau (VHL)-sygdom, selv om de også kan observeres som en isoleret enhed uden systemisk involvering. RCH er den hyppigste og tidligste manifestation af VHL-sygdommen, og derfor er en oftalmolog ofte involveret i behandlingen af disse patienter. Denne artikel vil berøre de vigtige begreber om det retinale kapillære hæmangioblastom, som er et hovedtræk ved VHL-syndromet. Yderligere oplysninger om de andre systemiske manifestationer af VHL-syndromet kan findes i artiklens ressourcedel i afsnittet om ressourcer.

International klassifikation af sygdomme (ICD)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Von-Hippel-Lindau-sygdom

von Hippel-Lindau-sygdom er et arveligt multisystem-syndrom, der er forbundet med en kimline-mutation af VHL-tumorsuppressor-genet på den korte arm af kromosom 3. Incidensen af denne sygdom er ca. 1 ud af 36 000 levendefødte, og den nedarves i et autosomalt dominant mønster med høj penetrering. Sygdommen er karakteriseret ved vækst af forskellige benigne eller maligne tumorer i nethinden og hjernen samt cyster i flere viscerale organer såsom nyrer, bugspytkirtel og binyrer og reproduktionsorganer. Derfor er det nødvendigt med en tværfaglig tilgang til behandlingen af sådanne patienter.

Historie

Navnet på VHL-sygdommen stammer fra to prestigefyldte europæiske læger, Eugen von Hippel og Arvid Lindau; andre

Eugene Von Hippel

har imidlertid også bidraget til erkendelsen af syndromet. Tidlige observatører af syndromet var den engelske neurolog John Hughlings Jackson (1872) og den tyske oftalmolog Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs beskrev denne angiomatøse tilstand i nethinden i 1882 efterfulgt af Treacher Collins (1894), der bemærkede, at den var arvelig. Nogle få år senere, i 1904, beskrev Eugen von Hippel (3. august 1867 – 5. september 1939), en tysk øjenlæge, der studerede medicin i Heidelberg under Theodore Leber, nethindeangiomerne i sin grundlæggende artikel “Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut” (om en meget sjælden sygdom i nethinden), som han kaldte “angiomatosis retinae”. Coats beskrev også en lignende tilstand i 1908.

Von Hippels oprindelige rapport i 1904

Den typiske forbindelse mellem nethindens angiomer og lillehjernen blev først beskrevet i 1905 af øjenlægen Wilhelm Czermak fra Prag, længe før Arvid Lindau (1926). Lindau, en svensk patolog, skrev en afhandling om forbindelsen mellem cerebellære og retinale kapillære hæmangiomer som en arvelig enhed. Han beskrev sine observationer i sin afhandling med titlen “Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (oversat : Undersøgelser om cerebellære

Arvid Lindau

cyster. Structure, pathogenesis and relationship with angiomatosis retinae).

Lindaus arbejde tiltrak sig opmærksomhed fra neurokirurgen Harvey Cushing, som offentliggjorde et tilfælde af cerebellært hæmangiom og henviste til denne enhed som “Lindau’s disease”. Udtrykket von Hippel-Lindau-sygdom blev første gang brugt i 1936 af Davison , men det blev ikke brugt almindeligt før 1970’erne.

Patofysiologi

VHL skyldes en germlinemutation i VHL-genet, som er et tumorsuppressor-gen, der er placeret på den korte arm af kromosom 3 (3p25-26). Denne opdagelse, som Latif og kolleger gjorde i 1993, var et skelsættende skridt i forståelsen af den molekylære patologi ved VHL-sygdommen. Man mener nu, at tumordannelsen ved VHL-sygdom følger “2-hit-modellen”, som Knudson oprindeligt opstillede som hypotese for retinoblastom, dvs. at de berørte personer arver et muteret VHL-gen, som er til stede i alle celler hos de berørte personer. Det er imidlertid kun de celler, der undergår en deletion eller mutation af den resterende vildtypeallel, og som er bestanddele af et modtageligt målorgan, der vil undergå tumordannelse.

VHL-genet koder for VHL-proteinet, som er et tumorsuppressorprotein. Proteinet danner et kompleks med andre proteiner, herunder elongin B, elongin C og Cullin 2 (CUL2), for at danne

VHL_HIF-vejen.

VCB- CUL2-komplekset. Dette proteinkompleks spiller en vigtig rolle i den ubiquitin-medierede nedbrydning af intracellulære proteiner gennem proteasomet. Under normoxiske forhold binder VHL-proteinkomplekset til og målretter alfaunderenhederne af hypoxi-inducerbare faktorer (HIF) 1 og 2 til ubiquitinmedieret nedbrydning af proteasomet. HIF1a og HIF2 er potente transkriptionelle faktorer, der er vigtige for den cellulære reaktion under hypoxiske forhold, da de øger glukoseoptagelsen og øger ekspressionen af angiogene, vækst- og mitogene faktorer, herunder vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF), pladeafledt vækstfaktor (PDGF), erythropoietin (EPO) og transformerende vækstfaktor (TGF).

Klinisk præsentation

Juxtapapillært hæmangioblastom med betydelig makulær ekssudation

Perifert retinalt kapillært hæmangioblastom (Foto venligst udlånt af dr.Lucy Young)

Det retinale kapillære hæmangioblastom (RCH) er den hyppigste og tidligste manifestation af VHL-sygdommen med en gennemsnitsalder for diagnosen på 25 år. Den kliniske præsentation af retinalt kapillært hæmangioblastom varierer meget afhængig af tumorens størrelse og placering. I en stor tværsnitsundersøgelse udført af National Eye Institute, hvor 335 VHL-patienter blev indskrevet, var RCH unilateral i 42 % af tilfældene og bilateral i 58 % af tilfældene. Der blev identificeret perifere læsioner hos ca. 85 % af patienterne og juxtapapillære læsioner hos 15 %. Perifere læsioner har ofte et subtilt rødt skær, og de er ikke større end et par hundrede mikrometer. Efterhånden som proliferationen fortsætter, udvikler de et mere nodulært udseende, hvilket fører til et karakteristisk klinisk udseende med markant udvidede og engorgede afferente og efferente blodkar. Der ses ofte nethindeødem og hårde eksudater i forbindelse med tumoren, og de kan ofte involvere macula. Juxtapapillære læsioner, der forekommer i ca. 11-15 % af tilfældene, kan forårsage pseudopapillært ødem på grund af forhøjning og exsudation omkring synsnerven, og det kan være den eneste manifestation af retinal VHL-sygdom. Retinale eller glaslegemeblødninger er sjældent observeret og forekommer i mindre end 3 % af tilfældene.

Klinisk diagnose

RCH emanerer fra synsskiven. (A) Farvefoto, tidlig (B) og sen (C) fluorescein angiografi. SD-OCT viser betydelig subretinal væske (D). B-scanning, der viser den forhøjede læsion ved optikusskiven (E)

Diagnosen af det retinale kapillære hæmangioblastom er primært klinisk. Dilateret fundusundersøgelse er afgørende for at identificere alle de eksisterende RCH’er, da de kan nå op på op til 11 i antal. Et klassisk diagnostisk fund er de dilaterede, snoede kar, der fører til og væk fra den vaskulære tumor. Fundusfotografering, især ultra-widefield retinal imaging til registrering af de perifere læsioners placering, antal og størrelse, kan være nyttigt for at følge læsionernes vækst eller regression. Fluoresceinangiografi viser typisk tidlig udsivning og markant hyperfluorescens. Makulaødem i forbindelse med disse læsioner kan også påvises ved hjælp af optisk kohærens tomografi.

Fluoresceinangiografi af retinalt kapillært hæmangioblastom, der viser tidlig og sen lækage (Photo Courtesy of Dr.Lucy Young)

Differentialdiagnose

Diagnosen af retinalt kapillært hæmangioblastom (RCH) kan oftest stilles på baggrund af en udvidet fundusundersøgelse sammen med omhyggelige spørgsmål om tidligere medicinsk (hvis nogen) og/eller familiemæssig historie. Nedenfor er en liste med de mulige tilstande, der kan efterligne et RCH :

• Coat’s disease
• Racemose hemangioma
• Retinal cavernous hemangioma
• Retinal macroaneurysm
• Vasoproliferative tumor

Dertil kommer, at juxtapapillær RCH kan efterligne papilledema, papillitis eller choroidal neovaskulær membran.

Orsager til synstab

I den største kohorteundersøgelse udført af NEI var risikofaktorer for associeret synstab patientens alder og tumorens placering. Risikoen for alvorligt synstab steg også med tilstedeværelsen af juxtapapillære læsioner og stigende antal perifere tumorer og omfanget af den retinale involvering. I samme undersøgelse havde ca. 77 % af patienterne et syn på 20/20 eller bedre, mens den samlede prævalens af lovlig blindhed som følge af okulær VHL var lav, nemlig 5,7 % med et syn på mindre end 20/160 på det bedst seende øje. Sammenfattende kan synstab som følge af RCH opstå gennem en række forskellige mekanismer, der er anført nedenfor :

• Exsudation : stigning i kapillærtumorens vasopermeabilitet, der fører til makulaødem eller eksudativ nethindeløsning.
• Traktionsvirkninger : glialproliferation på tumorens overflade kan fremkalde retinal striae & forvrængning eller endog traktionel nethindeløsning
• Glaslegemsblødning : fra ruptur og blødning af RCH i glaslegemet
• Neovaskulært glaukom : Lækage af angiogene faktorer, såsom VEGF, til det forreste kammer, der forårsager neovaskularisering af vinklen

Histopatologi

Histopatologi af retinalt kapillært hæmangioblastom. Patologisk udseende af fladt præparat af nethinden fra nekropsisk undersøgelse. Trypsinfordøjelsesundersøgelse af nethindens vaskulære seng med en mini VHL-læsion. (Billede venligst udlånt af Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

De tre hovedcelletyper i det retinale kapillære hæmangioblastom er endothelceller, pericytter og “skummende” stromalceller. Endothelcellerne er fenestrerede, hvilket danner grundlaget for den ekssudation, der er karakteristisk for tumoren. Stromacellerne indeholder rigeligt med lipidvakuoler og nogle få organeller. Tidligere har ultrastrukturelle og immunhistokemiske undersøgelser antydet, at disse “stromale” celler kan repræsentere lipidiserede fibrøse astrocytter eller gliaceller.

Med anvendelse af vævsmikrodissektion og polymerasekædereaktionsforstærkningsteknikker viste Chan og medarbejdere, at de “stromale” celler i retinale angiomer har et fuldstændigt tab af VHL-genet og en øget VEGF-genekspression. pVHL, VHL-suppressor-genproduktet, er kendt for at nedregulere ekspressionen af vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF). Ved fravær af pVHL opreguleres VEGF, hvilket resulterer i neovaskularisering på og omkring disse retinale kapillære hæmangioblastomer. Denne undersøgelse gav et meget stærkt bevis for, at de vakuoliserede stromale celler repræsenterer den egentlige neoplastiske komponent af retinale angiomer. Dette understøttes yderligere af dyreforsøg, hvor VHL-genet er blevet selektivt fjernet i astrocytter ved hjælp af Cre-LoxP-teknikker til betinget genmålretning, hvilket rekapitulerer fænotypen af den menneskelige sygdom.

Hæmatoxylin- og Eosinfarve af en RCH hos en patient med VHL-sygdom. Bemærk de forstørrede udvidede udvidede kar (V) og de skummende stromale celler (C).S=sclera . A = 20x, B=40x, C= 200x. Billederne er venligst udlånt af Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Behandling

Der er i litteraturen rapporteret om forskellige behandlingsmetoder til behandling af RCH, herunder observation, laserfotocoagulation, kryoterapi, plaque- og protonstrålebehandling og vitreoretinalkirurgi. Det er vigtigt at bemærke, at effektiviteten og anvendeligheden af disse modaliteter er meget påvirket af

Perifer RCH behandlet med laserfotokoagulation

tumorens placering (perifer vs. juxtapapillær), tumorens størrelse og endelig tilstedeværelsen af eventuelle associerede fund (e.f.eks. subretinal væske, exsudation, tegn på traktion).

Observation

Meget små, ikke visuelt truende perifere læsioner (< 500uM) uden tilknyttet exsudation kan observeres, da de kan undergå regression eller forblive stabile. Observation foretrækkes ofte i tilfælde af juxtapapillære hæmangiomer, hvor anvendelsen af andre behandlingsmetoder er forbundet med betydelig morbiditet.

Laserfotokokoagulation

Argonlaserfotokoagulation har været den vigtigste behandlingsmetode til perifere læsioner på mindre end 3,00 mm uden tilknyttet subretinal væske. Flere studier har undersøgt effekten af argonlaserfotokoagulation i behandlingen af RCH og er opsummeret i følgende tabel (kun studier med > 30 RCH blev inkluderet)

Kryoterapi

I tilfælde, hvor der er betydelig subretinal væske til stede, RCH er placeret anteriort og tumorstørrelsen større er end 3.00mm, er kryoterapi den foretrukne modalitet. Lincoff var blandt de pionerer, der beskrev brugen af kryoterapi til behandling af RCH. Kryoterapiteknikken er den, der oprindeligt blev beskrevet af Welch. Der anvendes temperaturer på -80oC og ikke mere end 2 frysecyklusser for at kontrollere tumoren.

Anti-VEGF

Anvendelse af anti-VEGF er blevet foreslået som et supplement i behandlingen af RCH’er. Desværre findes der til dato ikke noget stort klinisk forsøg, der undersøger effektiviteten af anti-VEGF-midler i behandlingen af VHL-patienter. I en lille kohorteundersøgelse udført af National Eye Institute viste behandling med ranibizumab (Lucentis) lovende, men minimal, succes på de fleste VHL-relaterede hæmangioblastomer. Undersøgelsen konkluderede, at ranibuzimab kan hjælpe med at kontrollere tilknyttede fund (f.eks. fald i subretinal væske), men at det havde begrænset effekt på selve RCH’en.

Kirurgisk ekscision

Svært sjældent kan RCH-tumorer forårsage føre til en nethindeløsning. Hvis denne er eksudativ, kan observation fortsat være den bedste behandlingsmulighed, men hvis der er en traktionel eller rhegmatogen komponent, kan det være nødvendigt med vitreoretinal kirurgi. Der har været en håndfuld rapporter i litteraturen, som beskriver teknikker, der er blevet anvendt til at fjerne et hæmangioblastom i nethinden med kapillærer. Selv om de kliniske resultater har været blandede, har der været flere tilfælde med rapporteret visuel forbedring postoperativt. Se dette LINK for at se en kirurgisk video, der viser en teknik til resektion af RCH.

Andre behandlingsmetoder

Fotodynamisk dynamisk terapi og protonstrålebestråling er også blevet anvendt med varierende resultater, men der er behov for flere data.

Supplerende ressourcer

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 jun). “von Hippel-Lindau-sygdom: en klinisk og videnskabelig gennemgang.”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
2. H Magnus. Aneurysma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
4. Collins ET. Intra-okulære vækster (to tilfælde, bror og søster, med ejendommelig vaskulær nyvækst, sandsynligvis primært retinal, der påvirker begge øjne). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Kliniske observationer Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
6. Coats G Former for nethindesygdomme med massiv ekssudation. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
7. W Czermak. Patologisk-anatomiske fund ved den meget sjældne nethindesygdom, der er beskrevet af E. v. Hippel. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
8. Lindau A On the question of angiomatosis retinae and its cerebral complications. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57;57 : 447-63
10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Retinal og centralfckLRnervøs hæmangioblastomatose med viscerale forandringer (von Hippel-Lindau’s sygdom). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
11. Latif, F. et al. Identifikation af von Hippel-Lindau-sygdommens tumorsuppressor-gen. Science 260, 1317-1320 (1993)
12. Knudson, A.G. Arvelig kræft, onkogener og antloncogener. Cancer Res. 45, 1437-1443.
13. Maina H et al. Identifikation af nye VHL-målgener og relation til hypoxiske responsveje. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau diseaseclinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein: Hæmangiom ved synsskiven. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374
19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRClinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
22. Green WR: Retina: kapillær hæmangiom. In: Spencer WH, ed. Ophthalmic pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: en ultrastrukturel undersøgelse og lipidanalyser. Cancer 1976; 38:2042-2056.
24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: en ultrastrukturel undersøgelse og lipidanalyser. Cancer 1976; 38:2042-2056.
25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: VHL-gen-deletion og øget VEGF-genekspression påvist i stromacellerne i retinale angiomer. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. von Hippel-Lindau-protein regulerer overgangen fra det føtale til det voksne kredsløbssystem i nethinden. Udvikling. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL- og HIF-alpha-isoformer er nødvendige for embryonal-til-voksen vaskulær overgang i øjet. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp. 182-191
30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseasethe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Intern en bloc-resektion og genetisk analyse af retinale kapillære hæmangioblastomer. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
35. Khurshid GS.Transvitreal endoresection af refraktært retinalt kapillært hæmangioblastom efter ligation af feederkar. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En bloc-resektion af et retinalt kapillært hæmangioblastom hos en ung kvinde. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Photodynamisk terapi i behandlingen af intraokulært angiom. Præsenteret på American Academy of Ophthalmology. Orlando, FL, USA, 1999
38. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Fremskridt i behandlingen af nethindesygdomme. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170