Headley fik sin debut som skuespiller i et afsnit af NBC sitcom The Cosby Show i 1985. Headley har senere medvirket i Miami Vice, Quantum Leap og Matlock. I 1988 fik hun den kvindelige hovedrolle over for Eddie Murphy i den romantiske komedie Coming to America. Filmen blev en kassesucces med en samlet indtjening på verdensplan på 288.752.301 dollars. Året efter havde Headley en hovedrolle ved siden af Louis Gossett, Jr. i den kortvarige ABC-dramaserie Gideon Oliver. Senere samme år spillede hun med i tv-filmserien Kojak. I 1991 blev Headley en del af rollelisten i ABC’s dagsavis, All My Children, hvor hun spillede politibetjenten Mimi Reed. Ved den 25. NAACP Image Awards modtog hun en nominering til NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Daytime Drama Series, men tabte til Victoria Rowell. Hun var fastansat i All My Children fra 1991 til 1994 og vendte tilbage til serien i 1995 og 2005. Efter at have forladt serien medvirkede hun som gæstestjerne i New York Undercover, Walker, Texas Ranger og Cosby. I 1996 havde hun en birolle i komedie-dramafilmen The Preacher’s Wife instrueret af Penny Marshall. I 1997 fik Headley en hovedrolle i den kortlivede FOX-dramaserie 413 Hope St. ved siden af Richard Roundtree. Serien blev aflyst efter kun ti afsnit, men Headley modtog en nominering til NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Drama Series for sin præstation.