Resumé
Denne case-serie dokumenterer lokale erfaringer med brug af accelereret theta-burst repetitiv transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) som supplerende behandling af depression i både major depressiv lidelse (MDD) og bipolar lidelse (BD). Ni samtykkende patienter (MDD = 7; BD = 2) modtog hver 20 accelererede theta-burst-sessioner over 8 dage. Forbedring blev overvåget ved hjælp af Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) Scale og Clinical Global Impression (CGI) Scale ved baseline, på dag 5 og på dag 8 af rTMS-behandlingen. Vi udførte en Wilcoxon matched-pairs signed-rank test for at afgøre, om der var en forskel i scorer fra baseline til efterbehandling. CES-D-scorerne faldt signifikant fra baseline til efterbehandling (Z = -2,547, p = 0,011) med fem patienter, der oplevede mindst en 50 % symptomreduktion på CES-D. CGI-sværheds-scorerne faldt også signifikant fra baseline til efterbehandling (Z = -2,547, p = 0,011). Den mest almindeligt rapporterede bivirkning var mild hovedpine, der varede et par timer under og efter rTMS-behandlingen. Resultaterne tyder på, at den accelererede theta-burst rTMS-protokol til behandling af depression tolereres godt, idet de fleste patienter også oplever symptomatisk forbedring på dag 8.
Nøgleord: theta-burst stimulation; TBS; depression; accelereret repetitiv transkraniel magnetisk stimulation med gentagelse; bipolar depression; BP; behandlingsresistent depression.
Introduktion
Transkraniel magnetisk stimulation (TMS) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknik, der er baseret på princippet om magnetisk induktion.1,2,3 Som et forskningsværktøj er TMS blevet anvendt i vid udstrækning til at undersøge motorisk ledningstid, motorisk funktion og patologi i en række hjernesygdomme.2,4 Transkraniel magnetisk stimulation genererer et elektromagnetisk felt af tilstrækkelig størrelse, som i sidste ende resulterer i ændret neuronal aktivitet i målrettet fokalt kortikalt væv.5 Når pulser anvendes gentagne gange, en modalitet, der kaldes repetitiv transkraniel magnetisk stimulation (rTMS), kan TMS modulere kortikal aktivitet ud over stimuleringsperioden og har således potentiale til at blive anvendt terapeutisk. I de seneste år er forskningen og den kliniske anvendelse af rTMS til behandling af neuropsykiatriske lidelser blevet udvidet siden.1,2,4,5
En yderligere terapeutisk anvendelse af TMS omfatter udviklingen af theta-burst-stimulation (TBS), hvor impulserne leveres i et mønster, der simulerer hjernens kortikale thetarytme.6,7 Under TBS leveres tre magnetiske pulser med 20 ms mellemrum og gentages hver 200 ms, hvilket genererer en thetarytme på 5 Hz med mere robuste og langsigtede kortikale excitabilitetsændringer.6 I lighed med andre terapeutiske anvendelser er den nøjagtige virkningsmekanisme for TBS endnu ikke blevet belyst. Undersøgelser tyder på, at virkningerne af TBS kan være relateret til modulering af γ-aminosmørsyre (GABA) interneuroninhibitorisk transmission, der påvirker synaptisk plasticitet gennem processer som langtidsdepression (LTD) og langtidspotentiering (LTP).8 TBS synes at have visse fordele sammenlignet med traditionelle rTMS-modaliteter, herunder kortere behandlingsvarighed og lavere stimuleringsintensitet. Undersøgelser tyder på, at de terapeutiske virkninger generelt er vedvarende.6,7,8,9 Desuden understøtter forskningen sikkerheden ved TBS-anvendelse og fraværet af klinisk signifikante bivirkninger.7,9
Studier om anvendelse af accelereret intermitterende TBS (iTBS) ved svær depression har givet lovende resultater.10,11 Når rTMS anvendes til behandling af depression (både unipolar og bipolar), gives den oftest til den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC).10,11,12,13 DLPFC er involveret i komplekse kognitive og adfærdsmæssige funktioner og spiller, hvilket er af betydning for depression, en væsentlig rolle i forbindelse med revurdering eller undertrykkelse af negativ affekt.12 Funktionelle neuroimaging-undersøgelser implicerer DLPFC i reguleringen af negative følelser i depression.12 På grund af den funktionelle asymmetri, der observeres hos deprimerede patienter, omfatter rTMS-protokoller, der administreres ved depression, generelt excitatoriske protokoller til venstre DLPFC og inhiberende protokoller til højre DLPFC.12,13
Accelererede protokoller omfatter flere TBS-sessioner pr. dag sammenlignet med den standardmæssige enkelt session pr. dag. En nyere randomiseret dobbeltblind sham-kontrolleret crossover-undersøgelse med fokus på at øge effektiviteten og samtidig forkorte varigheden af TBS hos patienter med behandlingsresistent depression viste, at 4 dages TBS-behandling over DLPFC resulterede i en betydelig klinisk forbedring, der strakte sig op til 2 uger efter TBS-behandlingen.11 I betragtning af de praktiske fordele i form af kortere behandlingsvarighed og muligvis hurtigere behandlingseffekter kan accelererede protokoller potentielt forbedre den kliniske anvendelighed af rTMS.
Internationalt er forskningen i de kliniske anvendelser af rTMS ved at vokse; indtil for nylig var rTMS-behandling imidlertid stort set ikke tilgængelig i Sydafrika. Psykiatriafdelingen på Stellenbosch University driver nu en klinisk rTMS- og forskningstjeneste, der er tilgængelig for patienter fra både den private og offentlige sektor (se boks 1). Den følgende illustrative case-serie har til formål at dokumentere effektiviteten af den accelererede theta-burst rTMS-protokol hos patienter med enten unipolar eller bipolar depression i Sydafrika. Caseserien fremhæver den kortsigtede effektivitet, praktiske anvendelighed og sikkerhed ved en accelereret TBS-protokol. Den giver oplysninger om patientpræsentation, protokolvalg og behandlingsresultater og bidrager til den begrænsede mængde forskning om rTMS i Sydafrika.
BOKS 1: Oversigt over den tilbudte behandlingstjeneste for repetitiv transkraniel magnetisk stimulation.
Metoder
Emner
Nejne patienter med diagnosticeret og dokumenteret behandlingsresistent depression, både unipolære og bipolære lidelser (BD’er), som blev henvist til rTMS-tjenesten, blev inkluderet i denne case-serie (se tabel 1). Alle patienter underskrev informeret samtykke, og der blev opnået etisk godkendelse fra den etiske komité for sundhedsforskning ved fakultetetet for medicin og sundhedsvidenskab, Stellenbosch University (C18/05/01). Ingen af patienterne havde dokumenterede komorbide lidelser, og ingen af dem havde nogen kontraindikationer for rTMS-behandling. Alle patienter fortsatte med deres nuværende behandlingsregimer, hvor rTMS blev tilføjet som supplerende behandling.
TABEL 1: Emner og kliniske data.
Behandling
Alle patienter modtog den accelererede iTBS-protokol for depression, som består af tre magnetiske pulser leveret med 20 ms mellemrum og gentagne gange leveret hver 200 ms, hvilket resulterer i en 5 Hz theta-rytme over det venstre DLPFC-område. Intensiteten blev indstillet til 80 % motorisk tærskel (MT), og 1782 pulser blev leveret pr. session, der hver varede ca. 13 min. Behandlingen blev administreret med en MAG & More PowerMAG 100 rTMS-stimulator og en dobbeltspolet PMD70-pCool figur-8-spole. Spolen blev placeret i 45° vinkel målrettet venstre DLPFC, 5,5 cm parasagittal anterior til det motoriske hotspot.
Behandlingssessioner blev arrangeret i henhold til tilgængeligheden af både TMS-administrator og patient, og besøg fandt således sted på forskellige tidspunkter af dagen over i alt 8 dage (fordelt over 2 uger). Det første besøg, der varede ca. en time, indebar identifikation af anatomiske landemærker i henhold til standard rTMS-procedure, MT-bestemmelse ved hjælp af et elektromyografi (EMG)-apparat og administration af en enkelt rTMS theta-burst-session. På dag 2 og 3 modtog patienterne to rTMS theta-burst-sessioner med en 20-minutters sikkerhedspause mellem sessionerne, hvilket resulterede i besøg på ca. en time. Dag 4 til 8 var kendetegnet ved tre rTMS theta-burst-sessioner pr. dag, igen med en 20 minutters sikkerhedspause mellem sessionerne, hvilket resulterede i besøg af en varighed på ca. 90 minutter. Den 20-minutters pause mellem rTMS-sessioner fra dag 2 til 8 blev indarbejdet i overensstemmelse med rTMS-protokollens sikkerhedsprocedurer.10
Vi udformede en protokol, der øgede antallet af sessioner pr. dag gradvist for at vurdere den individuelle sikkerhed og forbedre tolerabiliteten. Hver patient modtog kollektivt 20 rTMS theta-burst-sessioner. Forbedring blev overvåget ved baseline og på dag 5 og dag 8 af behandlingen ved hjælp af Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) Scale og Clinical Global Impression (CGI-S) Scale. Patienterne blev dagligt spurgt om bivirkninger.
Statistisk analyse
En ikke-parametrisk Wilcoxon matched-pairs signed-rank test blev anvendt til at afgøre, om der var en signifikant forskel i scorer mellem hvert tidspunkt (Tidspunkt 1 = baseline, Tidspunkt 2 = dag 5 og Tidspunkt 3 = dag 8). Responders blev defineret som dem med mindst 50% reduktion i CES-D-scoren mellem baseline og tidspunkt 3.
Etiske overvejelser
Alle patienter underskrev informeret samtykke, og etisk godkendelse blev opnået fra den etiske komité for sundhedsforskning ved fakultetetet for medicin og sundhedsvidenskab, Stellenbosch University (C18/05/01).
Resultater
I alt ni patienter blev inkluderet i denne case-serie (syv kvinder og to mænd, gennemsnitsalder = 40,67, standardafvigelse = 8,79). Syv af de ni patienter havde en major depressiv lidelse, mens de resterende blev henvist med BD (aktuel episode af major depression). Der var et fald i depressionsscorer som målt ved CES-D fra tidspunkt 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) til tidspunkt 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) og fra tidspunkt 2 til tidspunkt 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). Reduktionen i CES-D-scorerne fra tidspunkt 1 til tidspunkt 2 (Z = -2,668, p = 0,008) og fra tidspunkt 1 til tidspunkt 3 (Z = -2,547, p = 0,011), men ikke fra tidspunkt 2 til tidspunkt 3 (Z = -1,342, p = 0,180) var signifikant. Fem af de ni deltagere var responders med en gennemsnitlig reduktion i CES-D-score på 50,1 %. Den gennemsnitlige CGI-sværhedsgradsscore var 4,44 (s.d. = 0,88) på tidspunkt 1, 2,11 (s.d. = 0,60) på tidspunkt 2 og 3,11 (s.d. = 1,66) på tidspunkt 3. Igen var forbedringen i CGI-S-score fra tidspunkt 1 til tidspunkt 2 (Z = -2,530, p = 0,011) og fra tidspunkt 1 til tidspunkt 3 (Z = -2,547, p = 0,011), men ikke fra tidspunkt 2 til tidspunkt 3 (Z = -1,342, p = 0,180) signifikant. Den mest almindeligt rapporterede bivirkning var mild hovedpine under og efter rTMS-behandling, der varede et par timer.
Diskussion
Dette var en lille case-serie uden en kontrolarm; men ifølge vores viden er dette den første dokumenterede rapport om brugen af rTMS i Sydafrika. Resultaterne er lovende, da alle patienter, undtagen en, oplevede symptomatisk forbedring ved afslutning af behandlingen.
Som i andre undersøgelser modtog patienterne i denne serie rTMS som en supplerende behandling til deres etablerede medicinske behandlingsregime.14,15,16 Desuden viser vores resultater, at den største kliniske forskel opstod mellem baseline og dag 5, hvilket giver en understøttet begrundelse for at anbefale et minimum af 5 dages behandling (11 accelererede rTMS-sessioner) i vores indstilling. Vores resultater er i overensstemmelse med andre undersøgelser med hensyn til effektiviteten af theta-burst rTMS-behandling af behandlingsresistent depression.10,11,17
Den accelererede protokol resulterer også i kortere samlede behandlingsvarigheder, hvilket udmøntede sig i færre behandlingsomkostninger og et fald i tid væk fra arbejdet for patienterne. Accelererede TBS-protokoller kan give fordele i form af et hurtigere respons og en kortere behandlingsvarighed, hvilket øger omkostningseffektiviteten og den praktiske anvendelighed. Endelig oplevede de patienter, der deltog i denne dokumenterede serie, kun få bivirkninger, hvor den hyppigst rapporterede bivirkning var let hovedpine. Således synes den accelererede theta-burst-protokol at blive godt tolereret af patienterne.10 Selv om TBS synes at have samme sikkerhed og tolerabilitet som traditionelle rTMS-protokoller, indebærer den teoretisk set en øget risiko på grund af den højere frekvens af burst-stimulering. Der er behov for yderligere forskning for at belyse de mekanismer, der ligger til grund for de mekanistiske virkninger af TBS, og for at fastlægge ideelle protokolparametre.
De resultater, der er rapporteret her, stammer fra en case-serie, og der er behov for yderligere veldesignede, randomiserede, kontrollerede forsøg for at påvise effektiviteten. De patienter, der henvises til rTMS-tjenesten, er imidlertid i vid udstrækning behandlingsresistente eller behandlingsrefraktære, og derfor illustrerer caseserien nytten af en accelereret TBS-protokol i kliniske tilfælde i den virkelige verden.