Einführung
Die Exposition von Lebewesen gegenüber Umweltstress löst Abwehrreaktionen aus, die zur Aktivierung von Schutzprozessen führen. Immer dann, wenn die Exposition in niedrigen Dosen erfolgt, überwiegen die Abwehrwirkungen die negativen Auswirkungen der Exposition; diese adaptive Situation wird als „Hormesis“ bezeichnet. Umwelt-, körperliche und ernährungsbedingte Hormone führen zur Stimulierung und Stärkung der Wartungs- und Reparatursysteme in Zellen und Geweben. Bewegung, Hitze und Bestrahlung sind Beispiele für physikalische Hormetine, die Hitzeschock-, DNA-Reparatur- und antioxidative Stressreaktionen aktivieren. Die gesundheitsfördernde Wirkung vieler Bio-Wirkstoffe in Obst und Gemüse kann als Wirkung von leicht toxischen Verbindungen angesehen werden, die diesen adaptiven Stimulus auslösen. Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass lebende Organismen die Fähigkeit besitzen, sich an ungünstige Umweltbedingungen anzupassen. Ein Beispiel dafür ist die Tatsache, dass DNA-Schäden und Genexpressionsprofile in Populationen, die in einer Umgebung mit hoher Luftverschmutzung leben, nicht mit den Schadstoffkonzentrationen übereinstimmen. Zu den molekularen Mechanismen der hormetischen Reaktion gehören die Modulation (a) des Transkriptionsfaktors Nrf2, der die Synthese von Glutathion und den anschließenden Schutz der Zelle aktiviert, (b) der DNA-Methylierung und (c) der microRNA. Diese Ergebnisse belegen, dass die Hormesis ein toxikologisches Ereignis ist, das bei niedrigen Expositionsdosen von Umweltstressoren auftritt und für die Aufrechterhaltung eines gesunden Zustands von Vorteil ist.
Einer der Forschungsbereiche, in denen das Konzept der Hormesis weithin akzeptiert und angewandt wird, ist die Modulation des Alterns und der Langlebigkeit von Zellen und Organismen und beruht auf der Tatsache, dass das adaptive Verhalten biologischer Systeme als Reaktion auf umweltbedingten oder selbst auferlegten leichten Stress ihre Funktionalität und ihr Überleben verbessert. Körperliche, ernährungsbedingte und mentale Belastungen oder Herausforderungen, die die Hormesis auslösen, führen zur Stimulierung und Stärkung der Erhaltungs- und Reparatursysteme im Körper, die als Hormesis bezeichnet werden. Einige Beispiele für physische Hormesis sind Bewegung, Hitze und Bestrahlung, die antioxidative, Hitzeschock- bzw. DNA-Reparatur-Stressreaktionen aktivieren. Eine Vielzahl nicht-chemischer Nahrungsbestandteile wie Flavonoide und Polyphenole, die in Gewürzen, Kräutern und anderen Quellen enthalten sind, sind Beispiele für Ernährungshormese, die antioxidative, entzündungshemmende und Autophagie-Stressreaktionen auslösen. Auch Kalorienrestriktion (CR) und intermittierendes Fasten sind Hormesis, die autophagische und Sirtuin-vermittelte Stressreaktionen aktivieren.
CR scheint das Leben zu verlängern, indem sie die durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermittelten oxidativen Schäden durch ROS-Bildung moduliert, die ein hochgradig regulierter Prozess ist, der durch ein komplexes Netzwerk intrazellulärer Signalwege gesteuert wird. Darüber hinaus reguliert der Kernfaktor Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor), der an Antioxidant Response Elements (AREs) bindet, die basale und induzierbare Expression von Glyoxylase 1 (Glo1) sowie von AKRs und ADH . Eine verringerte Aktivität von Nrf2 und ein erhöhter oxidativer Stress bei Alterung und Krankheit können zu Dicarbonylstress führen, der sich zunehmend als eine treibende Kraft bei der Pathogenese von altersbedingten Krankheiten erweist. In ähnlicher Weise sind der intrazelluläre Nährstoff- und Energiestatus, der Funktionszustand der Mitochondrien und die Konzentration der in den Mitochondrien produzierten ROS an der Regulierung der Lebensspanne über alle Spezies hinweg beteiligt, indem sie die Informationen und die Divergenz der mehrfach verzweigten Signalwege koordinieren, einschließlich der Vitagene zur Erhaltung der zellulären Homöostase unter Stressbedingungen. Intensive Hirnaktivität und konzentrierte Aufmerksamkeit sind Teil der mentalen Hormesis, die auch verschiedene Stressreaktionen, einschließlich der Hitzeschockreaktion, auslösen. In ähnlicher Weise sind der intrazelluläre Nährstoff- und Energiestatus, der Funktionszustand der Mitochondrien und die Konzentration der in den Mitochondrien produzierten ROS an der Regulierung der Lebensspanne bei verschiedenen Spezies beteiligt, indem sie die Informationen und die Divergenz mehrerer verzweigter Signalwege koordinieren, einschließlich der Vitagene zur Erhaltung der zellulären Homöostase unter Stressbedingungen. Intensive Hirnaktivität und konzentrierte Aufmerksamkeit umfassen die mentale Hormesis, die auch verschiedene Stressreaktionen, einschließlich der Hitzeschockreaktion, auslösen.
Ein wichtiges Merkmal der Hormesis für die Gesundheit ist die gleichzeitige Stimulierung vieler unabhängiger zellulärer Funktionen/Endpunkte – jeder mit seinen eigenen quantitativen hormetischen Eigenschaften. So führen beispielsweise Verbesserungen der DNA-Reparatur, der antioxidativen Abwehrkräfte, der Autophagie usw., deren Aktionen durch mehrere interagierende Rezeptor-/Signalwege reguliert werden, letztlich zu einer metabolisch integrierten und kohärenten zellulären Reaktion. Noch wichtiger ist, dass die hormetische Reaktion spezifische Merkmale aufweist, die sowohl die quantitativen Merkmale der biologischen Plastizität als auch das Potenzial für eine maximale biologische Leistung definieren und damit die Grenzen abschätzen, bis zu denen zahlreiche medizinische und pharmakologische Interventionen den Menschen beeinflussen können oder nicht. Daher kann eine Kombination verschiedener Hormone die Medikamente für die Erhaltung, Verbesserung und Wiederherstellung der Gesundheit im Alter sein.
Biomarkers of Adaptive Responses in Human Health
Die WHO definierte Gesundheit als einen Zustand des vollständigen körperlichen, geistigen und sozialen Wohlbefindens. Heute gibt es eine dynamischere Definition von Gesundheit, nämlich „die Fähigkeit eines Organismus, sich an die Umwelt anzupassen“.
Anpassungsfähige Reaktionen erklären weitgehend die gesundheitlichen Vorteile von Obst und Gemüse. In der Tat werden viele natürliche chemopräventive Wirkstoffe durch die Phase I/Phase II-Stoffwechselreaktion entgiftet, wodurch die beteiligten Enzyme und Regulierungswege aktiviert werden. Dies ist beispielsweise bei Indol-3-Carbinole und Catechinen der Fall. Heutzutage wird jedoch zunehmend erkannt, dass auch Umweltgifte häufig eine hormetische Reaktion zeigen. Dies hat immense Konsequenzen für die Risikobewertung. Wir verstehen jetzt einige molekulare Mechanismen dieser hormetischen Reaktion. Die Inkubation von Lungenepithelzellen mit einer niedrigen Konzentration von Acrolein führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 . Dieser aktiviert die Synthese von Glutathion und den anschließenden Schutz der Lungenzellen vor einer hohen Acrolein-Konzentration. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass eine niedrige Dosis von Silbernanopartikeln Nrf2 aktiviert und somit zur Hormesis führt.
Dieses Hintergrundwissen über die mechanistischen Aspekte der Hormesis ermöglicht es uns, spezifische Biomarker zu definieren, um diesen Prozess zu verfolgen.
Dementsprechend hängen hermetische Biomarker von den spezifischen Mechanismen ab, die durch den betrachteten hormetischen Zustand ausgelöst werden und können entweder genetisch, epigenetisch oder metabolisch sein. Zu den genetischen Biomarkern gehört die Abnahme genotoxischer Schäden, die durch DNA-Addukte oder zytogenetische Biomarker bewertet werden. Zu den epigenetischen Biomarkern gehören vor allem miRNA aufgrund ihrer spezifischen und wichtigen Rolle bei der Auslösung und Regulierung der frühen Phasen der adaptiven Reaktion.
Schlussfolgerungen
Die Existenz des hormetischen Effekts in der Umwelttoxikologie hat bemerkenswerte Konsequenzen für die Präventivmedizin und die Umwelthygiene. Da die Hormesis nur bei niedrigen Expositionsdosen auftritt, sind alle laufenden Bemühungen zur Reduzierung von Schadstoffen in der Umwelt ohne Zweifel absolut erstrebenswert. Das Endziel ist jedoch nicht die Null-Dosis in der Umwelt, die für viele aus natürlichen Quellen stammende Schadstoffe oft ein utopisches Ziel ist, oder die Existenz bedeutet, dass zumindest für die Umweltgifte, für die dieses Ereignis gut etabliert ist, niedrige Dosen toleriert werden können. Die Quantifizierung dieser „niedrigen Dosis“ ist aufgrund der interindividuellen Empfindlichkeit gegenüber gesundheitlichen Auswirkungen von Umweltschadstoffen äußerst schwierig. In der Tat können empfindliche Personen (z.B. alte Menschen, Kinder, Föten), deren durch die Hormesis aktivierte Abwehrmechanismen schlecht induzierbar sind, durch niedrigere Expositionsdosen gesundheitlich gefährdet werden als durch Dosen, die von anderen Personen toleriert werden.
Dementsprechend ist die Hormesis in der Präventivmedizin als Instrument von Bedeutung, das die körpereigenen Abwehrkräfte durch die richtige Ernährung (chemopräventive funktionelle Lebensmittel) und einen gesunden Lebensstil (z.B. körperliche Aktivität) stärken kann. Dieser Ansatz, der mit einer schrittweisen Verringerung der Schadstoffmenge in der Umwelt einhergeht, wird es ermöglichen, Gesundheitsrisiken zu vermeiden, lange bevor eine Null-Dosis von Schadstoffen in der Umwelt erreicht wird.
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