Einführung

Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) sind eine Gruppe von Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße, wie die koronare Herzkrankheit (KHK), zerebrovaskuläre Erkrankungen und periphere Arterienerkrankungen. Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weltweit die größte Bedrohung für die Gesundheit dar, sei es gemessen an der Sterblichkeit, der Morbidität oder den wirtschaftlichen Kosten. Im Jahr 2012 war sie mit einem Anteil von 31 % an den geschätzten 56 Millionen Todesfällen weltweit die häufigste Todesursache. Außerdem war CVD für den größten Anteil der Todesfälle durch nichtübertragbare Krankheiten bei den unter 70-Jährigen verantwortlich, nämlich 37 % von 16 Millionen Todesfällen.

Trotz dieser Zahlen ist die Inzidenz von CVD-Todesfällen in den letzten vier Jahrzehnten drastisch zurückgegangen, und zwar sowohl durch Änderungen des Lebensstils der Bevölkerung in Bezug auf Ernährung, Rauchen und körperliche Aktivität als auch durch die Entwicklung wirksamer Maßnahmen zur Behandlung von Einzelpersonen. Zu letzteren gehören invasive Verfahren und wirksame Medikamente zur Bekämpfung veränderbarer CVD-Risikofaktoren.

Eine Reihe von randomisierten klinischen Studien, Metaanalysen und Kohortenstudien haben gezeigt, dass die langfristige Verabreichung von Aspirin, Statinen, Betablockern und Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) das Überleben von Hochrisikopatienten, insbesondere von Patienten mit etablierter CVD, verbessert. Dennoch ist die Adhärenz gegenüber der verordneten Medikation bei der langfristigen medikamentösen Behandlung von CVD schlecht. In einer kürzlich von Bansilal et al. durchgeführten Kohortenstudie wurden 4015 Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt (AMI) erlitten hatten, entsprechend ihrer Medikamentenadhärenz bei Statinen und ACEI in drei Kategorien eingeteilt: vollständig adhärent (≥80 % der behandelten Tage), teilweise adhärent (40-79 % PDC) oder nicht adhärent (<40 % PDC). Vollständig Adhärente hatten niedrigere Raten an schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE) als teilweise Adhärente, 18,9 % vs. 24,7 % (bereinigte Hazard Ratio 0,81, 95 % CI 0,69-0,94) und Nicht-Adhärente, 18,9 % vs. 26,3 % (HR 0,72, 95 % CI 0,62-0,85).

In die Kohortenstudie von Lafeber et al. wurden 2706 KHK-Patienten eingeschlossen. Von ihnen wurden 67 % mit einer Kombination aus Aspirin, Statin und mindestens einem blutdrucksenkenden Mittel zur Sekundärprävention behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren wies die Kombinationstherapie im Vergleich zu keiner Kombination niedrigere Raten für alle Ereignisse auf: AMI, HR 0,68 (95 % CI 0,49-0,96); ischämischer Schlaganfall, HR 0,37 (95 % CI 0,16-0,84); vaskuläre Mortalität, HR 0,53 (95 % CI 0,33-0,85); zusammengesetzter Endpunkt der vorangegangenen Ereignisse, HR 0,66 (95 % CI 0,49-0,88); und Gesamtmortalität, HR 0.69 (95% CI 0,49-0,96).

In einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie in Spanien wurde die Therapietreue bei der Sekundärprävention in einer Kohorte von 7462 Patienten, die ein akutes Koronarsyndrom (ACS) überlebt hatten, untersucht. Die Therapietreue wurde durch die Bestimmung der PDC für jede therapeutische Gruppe (Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, ACEI oder ARB und Statine) in den neun Monaten nach der Krankenhausentlassung bewertet. Vollständige Adhärenz war definiert als PDC75, d. h. mindestens 75 % der Tage des Nachbeobachtungszeitraums wurden durch die abgegebenen Medikamente abgedeckt. PDC75 wurde für Thrombozytenaggregationshemmer von 5216 (69,9 %) Patienten, für Betablocker von 3231 (43,3 %) Patienten, für ACEI/ARB von 3388 (45,4 %) Patienten und für Statine von 4388 (58,8 %) Patienten erreicht. Nur 3552 (47,6 %) Patienten erreichten die PDC75 für drei oder mehr Therapiegruppen, während 1343 (18 %) der Patienten die PDC75 mit keiner Behandlung erreichten. Einige Faktoren, die mit der Nichteinhaltung in Verbindung gebracht wurden, waren höheres Alter, weibliches Geschlecht oder Zuzahlung zu den abgegebenen Medikamenten.

In einer Meta-Analyse von 20 Studien mit 376.162 Patienten, in denen die Adhärenz bei Arzneimitteln zur Primär- oder Sekundärprävention eines KHK-Ereignisses anhand der Häufigkeit der Nachfüllungen von Rezepten bewertet wurde, lag die geschätzte Gesamtadhärenz bei kardiovaskulären Medikamenten nach einem Median von 24 Monaten nur bei 57 % (95 % CI 50-64), obwohl sie bei der Sekundärprävention mit 66 % (95 % CI 56-75) besser war als bei der Primärprävention (50 %, 95 % CI 45-56).

An einer großen epidemiologischen Studie nahmen 7519 Teilnehmer mit nachgewiesener CVD aus städtischen und ländlichen Gemeinden in Ländern mit unterschiedlichem wirtschaftlichen Entwicklungsstand teil. Die Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, Betablockern, ACEI oder ARB und Statinen wurde untersucht. Insgesamt nahmen 4421 (58,5 %) Personen keines der vier nachgewiesenermaßen wirksamen Medikamente ein, während 233 (3,1 %) alle vier Arten von Medikamenten einnahmen. Bei den Personen, die in Ländern mit hohem Einkommen rekrutiert wurden, lag ein KHK-Ereignis oder ein Schlaganfall im Median 6,0 Jahre (Interquartilsbereich 3,0-10,0) vor der Aufnahme zurück. Obwohl die Medikamenteneinnahme mit dem wirtschaftlichen Status des Landes zunahm, waren die Adhärenzraten in Ländern mit hohem Einkommen ebenfalls gering: 62,0 % für Thrombozytenaggregationshemmer, 40,0 % für Betablocker, 49,8 % für ACEI oder ARB und 66,5 % für Statine.

Eine Metaanalyse randomisierter klinischer Studien untersuchte die Therapietreue beim Vergleich verschiedener Dosierungsschemata bei Patienten mit chronischer CVD. Die Studie zeigte, dass Dosierungsschemata mit einmal täglicher Verabreichung im Vergleich zu zwei oder mehr täglichen Verabreichungen mit einer signifikanten Verringerung des Risikos der Nichteinhaltung der Arzneimitteltherapie um 56 % verbunden waren (relatives Risiko 0,44, 95% CI 0,35-0,54).

Aufgrund der Verbesserung der Morbidität und Mortalität, die durch die Vierfachtherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern, Betablockern, ACEI oder ARB und Statinen bei Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung festgestellt wurde, ist es notwendig, die langfristige Einhaltung dieser Medikamente in der katalanischen Bevölkerung und ihre Beziehung zu kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität zu bewerten. Unsere Hypothese ist, dass Patienten mit etablierter KHK, die die medikamentöse Therapie mit den vier empfohlenen pharmakologischen Gruppen einhalten, ein geringeres Risiko für MACE und Gesamtmortalität haben als Patienten, die die medikamentöse Therapie nicht einhalten.

Das Hauptziel unserer Studie besteht darin, die Beziehung zwischen der Einhaltung der vier pharmakologischen Gruppen, die für die Sekundärprävention empfohlen werden, und den klinischen Ergebnissen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit etablierter KHK zu bewerten. Die Endpunkte, die als Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts einbezogen werden, sind Gesamtmortalität, ACS und ischämischer Schlaganfall. Die sekundären Ziele sind: 1) Bewertung der Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts bei Patienten, die sich an die Behandlung mit allen vier Medikamenten halten, im Vergleich zu Patienten, die sich an eine beliebige Kombination von drei, zwei oder einem Medikament oder an kein Medikament halten; 2) Bewertung des Zusammenhangs zwischen soziodemografischen und klinischen Ausgangsmerkmalen und der Einhaltung der medikamentösen Therapie; 3) Vergleich der Anzahl der Krankheitsurlaubstage je nach Einhaltung der medikamentösen Therapie; 4) Schätzung der Prävalenz der Verwendung der vier medikamentösen Behandlungen; und 5) Beschreibung der für die vier medikamentösen Behandlungen verschriebenen Dosierungen.

Methoden

Studiendesign

Die Studie ist eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie.

Studienzeitraum

Der Einschlusszeitraum lag zwischen 2006 und 2015. Der Nachbeobachtungszeitraum war bis 2016.

Studienpopulation

Die Studienpopulation umfasst Personen ≥18 Jahre mit einer Inzidenzdiagnose von ACS während des Studienzeitraums 2006-2015, mit mindestens zwei Monaten Nachbeobachtung im Informationssystem für Forschung in der Primärversorgung (SIDIAP) nach dem Indexdatum. Folgende Patienten werden ausgeschlossen: Schwangere am Indexdatum; Patienten mit einer registrierten Diagnose eines ischämischen Schlaganfalls in den sechs Monaten vor dem Indexdatum; Patienten, die am Indexdatum in einem Pflegeheim leben; und Patienten mit Alzheimer oder anderen Demenzerkrankungen.

Falldefinition: Patient mit einer ACS-Zwischendiagnose, die im CMBD-HA (Datensatz der Diagnosen bei Krankenhausentlassung) des katalanischen Gesundheitsinstituts (ICS) im Zeitraum von 2006-2015 registriert wurde. Definition des Indexdatums: Datum der ACS-Episode.

Datenerhebung und Datenquellen

Diagnosen für den Einschluss in die Studie und die Endpunkte werden dem CMBD-HA entnommen, das Diagnosen bei Krankenhausentlassung aus allen ICS-Krankenhäusern enthält, kodiert mit der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, Neunte Revision (ICD-9); siehe Tabelle 1.

Die übrigen Variablen werden von SIDIAP erfasst, das anonymisierte klinische Informationen aller 279 von der ICS in Katalonien (Nordostspanien) verwalteten PHC-Zentren enthält, die eine Bevölkerung von mehr als 5,8 Millionen Patienten (etwa 80 % der insgesamt 7,5 Millionen Einwohner Kataloniens) abdecken. Die in SIDIAP enthaltenen Informationen werden von Hausärzten, Krankenschwestern und Verwaltungspersonal in ECAP (elektronische Gesundheitsakte im ICS) erfasst: umfassende soziodemografische Informationen, Gesundheitszustände, die als ICD10-Codes registriert sind, Überweisungen an Fachärzte, klinische Parameter, toxische Gewohnheiten, Ergebnisse von PHC-Labortests, Rezepte von Hausärzten und die entsprechenden Rechnungsdaten der Apotheken, die als anatomische, therapeutische und chemische Klassifizierungssysteme (ATC) registriert sind, das Datum des Krankheitsurlaubs aus beliebigen Gründen und das Sterbedatum. Mehrere Berichte haben gezeigt, dass die SIDIAP-Daten für die epidemiologische Forschung nützlich sind. SIDIAP ist in der Ressourcendatenbank des Europäischen Netzes der Zentren für Pharmakoepidemiologie und Pharmakovigilanz (ENCePP) aufgeführt.

Stichprobenumfang

Die Stichprobe umfasst alle Patienten mit einer ersten ACS-Episode, die im CMBD-HA der ICS-Krankenhäuser registriert sind und alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien während des Studienzeitraums erfüllen. In einer früheren Studie über Patienten mit ACS, die mit der SIDIAP-Datenbank (Veröffentlichung steht noch aus) im Zeitraum 2009-2011 durchgeführt wurde, gab es 3415 ACS-Fälle für alle Krankenhäuser in Katalonien. Die Daten aus der CMBD-HA der ICS-Krankenhäuser entsprechen etwa 30 % aller Krankenhäuser. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass unsere Studie den Zeitraum 2006-2015 (10 Jahre) umfasst, gehen wir davon aus, dass wir etwa 3400 Fälle von ACS finden werden, die die Einschlusskriterien für unsere Studie erfüllen.

Variablen

Expositionsdefinition

Patienten werden als „exponiert“ gegenüber den Studienmedikamenten (Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, ACEI oder ARB, Statine) eingestuft, wenn sie nach der ACS-Episode (bis zu zwei Monate nach dem Ereignis) eines dieser Medikamente verschrieben bekommen. Die im ECAP verschriebene Dosis wird als die für den Patienten verwendete Tagesdosis betrachtet, und die Anzahl der in jeder Packung enthaltenen Tabletten deckt die gleiche Anzahl von Tagen ab (siehe Studienmedikamente in Tabelle 2).

Tabelle 1. Internationale Klassifikation der Krankheiten, Neunte Revision (ICD-9) Codes für Endpunkte der Studie und Verfahren.
ICD-.9-Code Beschreibung
411* Instabile Angina und andere Formen der akuten koronaren Herzkrankheit
410* Akuter Myokardinfarkt
433*, 434*, 435*, 436*, 437* Ischaemischer Schlaganfall
00.66, 36.03, 36.09, 39.50 Koronarangioplastie
Tabelle 2. Anatomisches, therapeutisches und chemisches Klassifikationssystem (ATC) Codes für Arzneimittel von Interesse.
ATC-Code Beschreibung der therapeutischen Gruppe
Studienmedikamente
B01AC Plättchen-Aggregationshemmer
C07 Beta-Blocker
C09A, C09B Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer
C09C, C09D Angiotensin-Rezeptorenblocker
C10AA, C10B Statine
Gleichzeitige Medikamente
C03 Diuretika
C02 Antihypertensiva
C08CA, C08D Kalziumkanalblocker (Dihydropyridine/Verapamil, Diltiazem)
B01AA, B01AB, B01AD, B01AE, B01AF, B01AX Antikoagulanzien
A10 Arzneimittel bei Diabetes mellitus
C10AB, C10AC, C10AD, C10AX Andere lipidsenkende Medikamente
C01A, C01B Digoxin und Antiarrhythmika
C01DA Nitrate
N05A Antipsychotika
M01A, N02BA, N02BB Nicht-steroidale Antirheumatika
Adhärenz Definition

Um die Medikamentenadhärenz zu schätzen, wird der PDC für alle vier Studienbehandlungen während der achtmonatigen Nachbeobachtung nach dem Indexdatum berechnet. Die PDC-Berechnung basiert auf den abgegebenen Packungen und den Vorratstagen für jede Packung, wobei davon ausgegangen wird, dass die Anzahl der in einer Packung enthaltenen Tabletten je nach Medikament die notwendige Behandlung für 28 oder 30 Tage abdeckt. Diese Informationen werden aus den Daten der Apothekenrechnungen gewonnen. Für die Berechnung der PDC ist der Zähler die Anzahl der abgegebenen Packungen (Rechnungsregister) während der ersten acht Monate der Nachbeobachtung, und der Nenner ist der Zeitraum von acht Monaten, der den Zeitraum für die Adhärenzmessung darstellt. Auf der Grundlage des PDC wird die Adhärenz der Patienten gegenüber jedem Studienmedikament in der Regel in eine von zwei Kategorien unter Verwendung des Standardschwellenwerts von 75 % eingestuft (≥75 %: adhärent, <75 %: nicht adhärent). PDC=75% bezieht sich auf sechs Packungen (die jeweils einen Monat Behandlung enthalten), die innerhalb von acht Monaten abgegeben wurden. Wir definieren Patienten als adhärent, wenn sie in den ersten acht Monaten nach dem Ereignis mindestens sechs Packungen erhalten haben. Schließlich werden Patienten, die alle vier Studienmedikamente einnehmen, als adhärent eingestuft, wenn sie die Nachfüllpackungen für alle Studienmedikamente erhalten: PDC Thrombozytenaggregationshemmer ≥75% + PDC Betablocker ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC Statin ≥75%.

Studienendpunkte

ICD-9-Codes für primäre und sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 1 zu sehen. Sie werden aus der CMBD-HA-Datenbank erfasst.

Primärer Endpunkt

Der primäre Endpunkt ist ein zusammengesetzter Endpunkt aus Gesamtmortalität, ACS und ischämischem Schlaganfall. Ab dem Indexdatum (erste ACS-Episode) werden die Patienten bis zum Ende der Nachbeobachtung oder bis zur erneuten Diagnose eines der oben genannten Endpunkte verfolgt. Patienten, bei denen während der Nachbeobachtung der Studie mehr als ein Endpunkt auftritt, werden nach dem ersten Ereignis von Interesse zensiert. Patienten, bei denen während der Nachbeobachtung keines der klinischen Ereignisse auftritt, die im zusammengesetzten Endpunkt enthalten sind, werden am letzten Tag der Nachbeobachtung zensiert.

Sekundäre Endpunkte

Die sekundären Endpunkte sind AMI, instabile Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall, Gesamtmortalität, Gesamtzahl der Krankenstandstage aus jeglicher Ursache und aufgrund von CVD-Ereignissen, Prävalenz der Verwendung der vier pharmakologischen Gruppen von Interesse, Posologie der vier pharmakologischen Gruppen von Interesse.

Sonstige Variablen

Alle folgenden Variablen werden als potenzielle Confounder oder Effektmodifikatoren für den Zusammenhang zwischen der Einhaltung der Arzneimitteltherapie und dem Risiko für den zusammengesetzten Endpunkt betrachtet. Sie werden aus der SIDIAP-Datenbank entnommen:

Grundcharakteristika der Patienten

Alle soziodemografischen Charakteristika werden am Indexdatum gemessen: Indexjahr, Anzahl der Besuche im PHC, Alter, Geschlecht, MEDEA-Index (sozioökonomischer Deprivationsindex), Raucherstatus, Alkoholkonsum, Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI); die Informationen stammen in erster Linie aus einer kodifizierten Variablen. Wenn der Patient keine Angaben macht, wird er aus Größe und Gewicht und körperlicher Aktivität berechnet.

Tabelle 3. ICD-10-Codes für Komorbiditäten von Interesse oder Krankheiten zum Ausschluss
ICD-10-Code Beschreibung
I24*, I25* Koronare Herzkrankheit
I63*, I65*, I66*, I67.2, I67.8 Ischämischer Schlaganfall
G45 Transitorische zerebrale ischämische Attacke
I70*, I73*, I74* Periphere Gefäßerkrankung
E78* Dyslipidämie
I10*, I15* Hypertonie
E10*, E11* Diabetes mellitus
I48 Vorhofflimmern
I50* Herzversagen
C00*-C97* Malignome
J40*-J44* Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
F30*-F39* Depression
M05*, M06*, M15*-M19* Arthritis (Osteoarthritis oder rheumatoide Arthritis)
M80*, M81* Osteoporose
N18* Chronische Nierenerkrankung
B20*-B24* HIV
G30*, G31* Alzheimer-Krankheit, andere Demenzerkrankungen

Komorbiditäten und klinische Parameter

Sie werden am nächsten zum Indexdatum gemessen: Art des kardiovaskulären Ereignisses zum Indexdatum (AMI und instabile Angina und andere Formen von ACS, erfasst aus CMBD-HA), Vorhandensein eines Koronarangioplastie-Implantats nach dem Ereignis (Datenquelle CMBD-HA), Cholesterin und andere Lipidparameter (Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte, Cholesterin und andere Lipidparameter (Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte, Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte, Gesamt-Cholesterin und Triglyceride), gemessener Blutdruck (systolischer und diastolischer Blutdruck), glykiertes Hämoglobin, glomeruläre Filtrationsrate, Serumkreatinin, spezifische komorbide Erkrankungen (siehe ICD-10-Codes in Tabelle 3), Charlson-Komorbiditätsindex .

Begleitende Medikamenteneinnahme

Für alle Patienten werden die Ausgangsdaten zu anderen Medikamenten gegen CVD, die während der Nachbeobachtung verschrieben wurden, aus der Apothekenrechnung erfasst (siehe ATC-Codes für Medikamente in Tabelle 2).

Statistische Analyse

Demografische und Ausgangsmerkmale der Teilnehmer werden mit Hilfe von Häufigkeiten und Prozentsätzen für kategorische Variablen und Mittelwert, Standardabweichung oder Median und Interquartilsbereich für kontinuierliche Variablen beschrieben, je nach Bedarf. Es werden bivariate Analysen durchgeführt, bei denen Odds Ratios für kategoriale Variablen und Mittelwertdifferenzen für kontinuierliche Variablen sowie deren jeweilige 95%-KI geschätzt werden. Mehrfache Imputationen durch verkettete Gleichungen werden verwendet, um fehlende Grundlinienwerte zu ersetzen. Im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse werden die Ergebnisse der vollständigen und der unterstellten Daten verglichen. Die rohen und bereinigten HRs für die Adhärenz werden für die Ergebnisereignisse mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodellen berechnet, und die Proportionalitätsannahme der Risiken wird getestet. Assoziationsanalysen zwischen der Einhaltung der Studienmedikamente, dem Auftreten der Endpunkte oder des Krankenstandes und der medikamentösen Therapie (Ziele 1, 2 und 3) werden mit Hilfe von verallgemeinerten linearen Modellen analysiert. Die Ziele 4 und 5 sind deskriptiv und werden mit Häufigkeiten und Prozentsätzen beschrieben.

Ethische Aspekte und Vertraulichkeit der Daten

Die vorliegende Studie folgt nationalen und internationalen Vorschriften: Deklaration der ethischen Grundsätze von Helsinki für die medizinische Forschung am Menschen und Grundsätze und Richtlinien der Guten Forschungspraxis. Das Studienprotokoll wurde am 3. Mai 2017 von der Ethikkommission für klinische Forschung des Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol, der Referenzeinrichtung für Forschung in der PHC des ICS, genehmigt. Was die in den Datenbanken enthaltenen Daten anbelangt, so sind diese gemäß der spanischen Gesetzgebung über Vertraulichkeit und Datenschutz (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal) stets anonymisiert. Daher ist es nicht notwendig, die Teilnehmer um eine informierte Zustimmung zu bitten.

Ergebnisse

Wir erwarten, die Therapietreue für alle vier Studienbehandlungen und die Häufigkeit von MACE zu schätzen und zu analysieren, ob diese Häufigkeit mit dem Grad der Therapietreue zusammenhängt. Die Einhaltung der medikamentösen Behandlung hat bessere Ergebnisse in Bezug auf die Verringerung des Risikos von MACE gezeigt, so dass wir erwarten, dass Patienten, die sich an die Behandlung halten, ein geringeres Risiko für die primären Endpunkte haben als Patienten, die sich nicht an die Behandlung halten.

Diskussion

Wir erwarten, dass Patienten, die sich an die Behandlung halten, ein geringeres Risiko für die primären Endpunkte haben als Patienten, die sich nicht an die Behandlung halten.

Auswahlfehler sind eine häufige Einschränkung bei Beobachtungsstudien. Um diese Verzerrung zu vermeiden, wenn sich die Population mit fehlenden Daten von derjenigen mit vollständigen Daten unterscheidet, werden fehlende Werte für kontinuierliche Variablen imputiert, anstatt Datensätze mit fehlenden Daten auszuschließen.

Eine weitere Einschränkung ist das Vorhandensein potenzieller Störfaktoren. Um die Auswirkungen von Confoundern zu minimieren, werden Cox-Regressionsmodelle verwendet, die für soziodemografische Merkmale und für mögliche Confounder und prädiktive Faktoren angepasst sind.

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