Alai

Introduction

Cardiovascular disease (CVD) is a szív és az erek rendellenességeinek csoportja, mint például a koszorúér-betegség (CHD), az agyi érbetegség és a perifériás artériás betegség. A CVD a globális egészséget fenyegető legnagyobb veszélyt jelenti, akár a halálozás, akár a megbetegedés, akár a gazdasági költségek alapján mérjük. 2012-ben ez volt a vezető halálozási ok világszerte, a becslések szerint 56 millió, minden okból bekövetkezett haláleset 31%-át okozta. Emellett a CVD volt felelős a 70 éves kor alatti nem fertőző betegségek halálozásának legnagyobb részéért, a 16 millió haláleset 37%-áért .

Ezek ellenére a CVD okozta halálozás előfordulása drámaian csökkent az elmúlt négy évtizedben mind a lakossági szintű életmódbeli változásoknak köszönhetően az étrend, a dohányzás és a fizikai aktivitás terén, mind pedig az egyének kezelésére szolgáló hatékony beavatkozások kifejlesztésének köszönhetően. Ez utóbbiak közé tartoznak az invazív eljárások és a módosítható CVD kockázati tényezők kezelésére szolgáló hatékony gyógyszerek .

Számos randomizált klinikai vizsgálat, metaanalízis és kohorszvizsgálat bizonyította, hogy az aszpirin, sztatinok, béta-blokkolók és angiotenzin-konvertáló enzim gátlók (ACEI) vagy angiotenzin-receptor blokkolók (ARB) hosszú távú alkalmazása javítja a magas kockázatú, különösen a már kialakult CVD-ben szenvedő betegek túlélését. Mindazonáltal a CVD hosszú távú gyógyszeres kezelése során az előírt gyógyszerekhez való ragaszkodás gyenge. Különböző tényezőket írtak le, amelyek összefüggésbe hozhatók a hosszú távú nem-adherenciával .

A Bansilal és munkatársai által nemrégiben végzett kohorszvizsgálatban 4015 akut szívinfarktuson (AMI) átesett beteget a sztatin és ACEI gyógyszeradherenciája alapján három kategóriába soroltak: teljesen adherens (az érintett napok ≥80%-a ), részben adherens (40-79% PDC) vagy nem adherens (<40% PDC). A teljesen adherenseknél alacsonyabb volt a súlyos kardiovaszkuláris események (MACE) aránya, mint a részben adherenseknél, 18,9% vs. 24,7% (korrigált kockázati arány 0,81, 95% CI 0,69-0,94) és a nem adherenseknél, 18,9% vs. 26,3% (HR 0,72, 95% CI 0,62-0,85).

A Lafeber és munkatársai által végzett kohorszvizsgálatba 2706 CHD beteget vontak be. Közülük 67%-ot aszpirin, sztatin és legalább egy vérnyomás (BP)-csökkentő szer kombinációjával kezeltek másodlagos megelőzés céljából. Öt év medián követési idő után a kombinált kezelés a kombináció nélküli kezeléssel összehasonlítva alacsonyabb arányt mutatott az összes esemény tekintetében: AMI, HR 0,68 (95% CI 0,49-0,96); iszkémiás stroke, HR 0,37 (95% CI 0,16-0,84); érrendszeri halálozás, HR 0,53 (95% CI 0,33-0,85); az előző események összetett végpontja, HR 0,66 (95% CI 0,49-0,88); és összhalálozás, HR 0.69 (95% CI 0,49-0,96).

Egy Spanyolországban végzett populációs alapú kohorszvizsgálatban 7462 akut koszorúér-szindrómát (ACS) túlélő betegből álló kohorszban értékelték a másodlagos prevenciós gyógyszerekhez való ragaszkodást. A gyógyszeradherenciát az egyes terápiás csoportok (thrombocytaaggregáció-gátlók, béta-blokkolók, ACEI vagy ARB és sztatinok) PDC-értékének meghatározásával értékelték a kórházi elbocsátást követő kilenc hónapban. A teljes adherenciát úgy határozták meg, hogy a PDC75, azaz a követési időszak legalább 75%-át lefedték a kiadott kezelések. A PDC75-öt a thrombocytaaggregáció-gátlók esetében 5216 (69,9%) beteg, a béta-blokkolók esetében 3231 (43,3%) beteg, az ACEI/ARB esetében 3388 (45,4%) beteg és a sztatinok esetében 4388 (58,8%) beteg érte el. Csak 3552 (47,6%) beteg érte el a PDC75-öt három vagy több terápiás csoport esetében, míg 1343 (18%) beteg egyik kezeléssel sem érte el a PDC75-öt. Néhány olyan tényező, amely összefüggést mutatott az adherencia elmaradásával, az idősebb életkor, a női nem, illetve a kiadott gyógyszerek önrészének megfizetése volt.

A CHD esemény elsődleges vagy másodlagos megelőzésére szolgáló gyógyszerek adherenciáját 376 162 beteg 20 vizsgálatának metaanalízisében, amely a receptek újraváltási gyakoriságát használta, a kardiovaszkuláris gyógyszerek becsült általános adherenciája mindössze 57% (95% CI 50-64) volt 24 hónapos medián után, bár a másodlagos megelőzésben 66% (95% CI 56-75) volt jobb, mint az elsődleges megelőzést alkalmazóknál (50%, 95% CI 45-56).

Egy nagy epidemiológiai vizsgálatba 7519, már kialakult CVD-ben szenvedő résztvevőt vontak be a gazdasági fejlődés különböző stádiumában lévő országok városi és vidéki közösségeiből . Értékelték a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, béta-blokkolók, ACEI vagy ARB és sztatinok használatát. Összességében 4421 (58,5%) személy nem szedte a négy bizonyítottan hatékony gyógyszer egyikét sem, míg 233 (3,1%) mind a négy gyógyszertípust szedte. A magas jövedelmű országokban felvett egyéneknél a felvétel előtt átlagosan 6,0 évvel (interkvartilis tartomány 3,0-10,0) volt CHD esemény vagy stroke. Bár a gyógyszerhasználat az ország gazdasági státuszának növekedésével párhuzamosan nőtt, a magas jövedelmű országokban is gyér volt az adherencia aránya: 62,0% a thrombocytaaggregáció-gátlók, 40,0% a béta-blokkolók, 49,8% az ACEI vagy ARB és 66,5% a sztatinok esetében.

A randomizált klinikai vizsgálatok metaanalízise a krónikus CVD-ben szenvedő betegek különböző adagolási sémáit összehasonlítva értékelte a terápia betartását. A vizsgálat kimutatta, hogy a napi egyszeri adagolású adagolási sémák a napi két vagy többszöri adagolással összehasonlítva a gyógyszeres terápia be nem tartásának jelentős, 56%-os kockázatcsökkenésével jártak együtt (relatív kockázat 0,44, 95% CI 0,35-0,54).

Az antitrombocita-, béta-blokkoló, ACEI vagy ARB és statin négyszeres gyógyszeres terápiával a már kialakult CVD-ben szenvedő betegeknél a morbiditás és a mortalitás javulása miatt szükséges felmérni a katalán populációban e gyógyszerek hosszú távú adherenciáját és annak kapcsolatát a kardiovaszkuláris eseményekkel és a mortalitással. Hipotézisünk szerint azoknál a kialakult CHD-s betegeknél, akik betartják a négy ajánlott farmakológiai csoport gyógyszeres terápiáját, alacsonyabb a MACE és az összhalálozás kockázata, mint azoknál, akik nem tartják be a gyógyszeres terápiát.

Vizsgálatunk fő célja, hogy felmérjük a másodlagos megelőzésre ajánlott négy farmakológiai csoporthoz való ragaszkodás és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás klinikai eredményei közötti kapcsolatot a kialakult CHD-s betegeknél. Az összetett végpont összetevőiként szereplő kimenetelek a teljes halálozás, az ACS és az ischaemiás stroke. A másodlagos célok a következők: 1) az összetett végpont előfordulásának felmérése azoknál a betegeknél, akik mind a négy gyógyszeres kezeléshez ragaszkodnak, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik három, két vagy egy gyógyszer bármely kombinációjához ragaszkodnak, vagy nem kapnak gyógyszert; 2) a kiindulási szociodemográfiai és klinikai jellemzők és a gyógyszeres kezeléshez való ragaszkodás közötti kapcsolat felmérése; 3) a bármilyen okú betegszabadságon töltött napok számának összehasonlítása a gyógyszeres kezeléshez való ragaszkodás szerint; 4) a négy gyógyszeres kezelés alkalmazásának gyakoriságának becslése; és 5) a négy gyógyszeres kezelésre előírt pozitológia leírása.

Módszerek

Study design

A vizsgálat egy populáción alapuló retrospektív kohorszvizsgálat.

Study period

A bevonási időszak 2006-2015 között volt. A követési időszak 2016-ig tartott.

Vizsgálati populáció

A vizsgálati populációba ≥18 éves egyének tartoznak, akiknél a 2006-2015 közötti vizsgálati időszakban ACS-t diagnosztizáltak, és az indexdátumot követően legalább két hónapos követési idővel rendelkeztek az alapellátási kutatási információs rendszerben (SIDIAP). A következő betegeket kizárják: terhes nők az indexnapon; olyan betegek, akiknél az indexnapot megelőző hat hónapban iszkémiás stroke-ot regisztráltak; az indexnapon idősek otthonában élő betegek; és Alzheimer-kórban vagy más demenciában szenvedő betegek.

Az eset meghatározása: a Katalán Egészségügyi Intézet (ICS) CMBD-HA (a kórházi elbocsátáskori diagnózisok adatállománya) által a 2006-2015 közötti időszakban regisztrált ACS eseménydiagnózisával rendelkező beteg. Indexdátum meghatározása: az ACS-epizód időpontja.

Adatgyűjtés és adatforrások

A vizsgálatba való bevonáshoz és a végpontokhoz szükséges diagnózisokat a CMBD-HA adatbázisból szerzik be, amely az összes ICS kórházból történő kórházi elbocsátáskor a betegségek kilencedik revíziós nemzetközi osztályozásával (ICD-9) kódolt diagnózisokat tartalmazza; lásd az 1. táblázatot.

A többi változót a SIDIAP-ból gyűjtik, amely a katalániai (Északkelet-Spanyolország) ICS által irányított mind a 279 PHC-központ anonimizált klinikai adatait tartalmazza, amelyek több mint 5,8 millió beteget (Katalónia 7,5 milliós összlakosságának mintegy 80%-át) fedik le. A SIDIAP-ban szereplő információkat az egészségügyi központok háziorvosai, ápolói és adminisztratív munkatársai rögzítik az ECAP-ban (elektronikus egészségügyi nyilvántartás az ICS-ben): átfogó szociodemográfiai információk, ICD10 kódként rögzített egészségügyi állapotok, szakorvosi beutalók, klinikai paraméterek, mérgezési szokások, egészségügyi központok laboratóriumi vizsgálati eredményei, háziorvosi receptek és a hozzájuk tartozó gyógyszertári számla adatai, amelyeket anatómiai, terápiás, kémiai osztályozási rendszer (ATC) kódként rögzítenek, a bármilyen okból bekövetkezett betegszabadság időpontja és a halálozás időpontja. Számos jelentés kimutatta, hogy a SIDIAP-adatok hasznosak az epidemiológiai kutatások számára. A SIDIAP a European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) forrásadatbázisában szerepel.

Mintaméret

A minta az összes olyan, az ICS kórházak CMBD-HA-ban regisztrált, ACS első epizódjában szenvedő beteg lesz, akik a vizsgálati időszak alatt megfelelnek az összes befogadási kritériumnak és egyik kizárási kritériumnak sem. Egy korábbi, a 2009-2011 közötti időszakban a SIDIAP adatbázissal végzett, ACS-ben szenvedő betegekről szóló tanulmányban (publikációra vár) 3415 ACS-es eset volt az összes katalóniai kórházban. Az ICS-kórházak CMBD-HA adatai az összes kórház körülbelül 30%-ának felelnek meg. Figyelembe véve, hogy vizsgálati időszakunk 2006-2015 (10 év), becsléseink szerint körülbelül 3400 ACS-esetet találunk, amelyek megfelelnek a vizsgálatba való bekerülés kritériumainak.

Változók

Expozíció meghatározása

A betegeket a vizsgált gyógyszereknek (thrombocytaaggregáció-gátlók, béta-blokkolók, ACEI vagy ARB, sztatinok) “kitettnek” minősítjük, ha az ACS epizód után (az esemény után legfeljebb két hónappal) valamelyiket felírták nekik. Az ECAP-ban felírt adagot a betegnél alkalmazott napi adagnak tekintjük, és az egyes csomagokban található tabletták száma ugyanannyi napot fed le (lásd a 2. táblázatban a vizsgált gyógyszereket).

Adherencia meghatározása

A gyógyszeradherencia becsléséhez kiszámítjuk a PDC-t mind a négy vizsgálati kezelésre az indexdátumot követő nyolc hónapos követés során. A PDC-számítás alapja az egyes csomagok esetében a kiadott csomagok és az ellátási napok száma, figyelembe véve, hogy az egy csomagban található tabletták száma a gyógyszertől függően 28 vagy 30 napra szükséges kezelést fedezi. Az információt a gyógyszertári számlaadatokból nyerik. A PDC kiszámításához a számláló a nyomon követés első 8 hónapja alatt kiadott csomagok száma (számlaregiszter), a nevező pedig a 8 hónapos időszak, amely az adherencia mérésének időszaka. A PDC alapján a betegek minden egyes vizsgált gyógyszerhez való ragaszkodását általában két kategória egyikébe sorolják a 75%-os standard küszöbértéket használva (≥75%: ragaszkodó, <75%: nem ragaszkodó) . A PDC=75% a nyolc hónap alatt kiadott hat csomagot (amelyek mindegyike egy hónap gyógyszeres kezelést tartalmaz) jelent. Az adherens betegeket úgy határozzuk meg, mint akik az eseményt követő első nyolc hónap során legalább hat csomagot kaptak. Végül, mind a négy vizsgált gyógyszerhez való ragaszkodás szerint a betegek akkor minősülnek ragaszkodónak, ha az összes vizsgált gyógyszer újratöltését megkapják: PDC antitrombocita ≥75% + PDC béta-blokkolók ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC sztatin ≥75%.

Tanulmány végpontjai

Az elsődleges és másodlagos végpontok ICD-9 kódjai az 1. táblázatban láthatók. Ezeket a CMBD-HA adatbázisból rögzítik.

Primer végpont

A primer végpont a teljes halálozás, az ACS és az ischaemiás stroke összetett végpontja lesz. Az indexdátumtól (az ACS első epizódja) a betegeket a követés végéig vagy a fent említett végpontok bármelyikének új diagnózisáig követik. Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat követése során egynél több végpontot észlelnek, az első érdekes esemény bekövetkezésekor cenzúrázzák. Azokat a betegeket, akiknél a követés során nem következik be az összetett végpontban szereplő klinikai események egyike sem, a követés utolsó időpontjában cenzúrázzák.

Szekunder végpontok

A másodlagos végpontok az AMI, az instabil angina pectoris, az ischaemiás stroke, a teljes halálozás, a bármilyen okból és a CVD események miatt betegszabadságon töltött napok száma, a négy vizsgált farmakológiai csoport használatának gyakorisága, a négy vizsgált farmakológiai csoport pozitológiája.

Egyéb változók

A következő változókat potenciális zavaró vagy hatásmódosító tényezőknek tekintjük a gyógyszeres terápia betartása és az összetett végpont kockázata közötti összefüggés szempontjából. Ezeket a SIDIAP adatbázisból rögzítjük:

Páciens alapjellemzők

Az összes szociodemográfiai jellemzőt az indexnapon mérjük: indexév, a PHC-ben tett látogatások száma, életkor, nem, MEDEA-index (társadalmi-gazdasági deprivációs index) , dohányzási státusz, alkoholfogyasztás, magasság, testsúly, testtömegindex (BMI); az információ elsősorban egy kódolt változóból származik. Ha a beteg nem rendelkezik információval, akkor a testmagasságból, a testsúlyból és a fizikai aktivitásból számítják ki.

Komorbiditások és klinikai paraméterek

Az index időpontjához legközelebbi időpontban mérik: (AMI és instabil angina pectoris és az ACS egyéb formái a CMBD-HA adatforrásból), az eseményt követő koszorúér-angioplasztika beültetés megléte (adatforrás CMBD-HA), koleszterinszint és egyéb lipid paraméterek (alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin, nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin, összkoleszterin és trigliceridek), mért vérnyomás (szisztolés és diasztolés vérnyomás), glikált hemoglobin, glomeruláris szűrési ráta, szérumkreatinin, specifikus társbetegségek (lásd az ICD-10 kódokat a 3. táblázatban), Charlson komorbiditási index .

Kísérő gyógyszerhasználat

Valamennyi beteg esetében a nyomon követés során felírt egyéb CVD-gyógyszerekre vonatkozó kiindulási információkat a gyógyszertári számla alapján rögzítik (lásd a gyógyszerek ATC-kódjait a 2. táblázatban).

Statisztikai elemzés

A résztvevők demográfiai és kiindulási jellemzőit a kategorikus változók esetében gyakoriságok és százalékok, a folyamatos változók esetében pedig átlag, szórás vagy medián és interkvartilis tartomány segítségével írják le. A kategorikus változók esetében az esélyhányadosok és a folytonos változók esetében az átlagos különbségek, valamint a megfelelő 95%-os CI-k becslésére bivariatív elemzéseket végeznek. A hiányzó alapértékek pótlására többszörös imputációt alkalmaznak láncolt egyenletekkel. Érzékenységi elemzésként összehasonlítjuk a teljes és az imputált adatok eredményeit. Az adherenciára vonatkozó nyers és kiigazított HR-eket a Cox-féle arányos veszélyregressziós modellek segítségével számítják ki a kimeneti eseményekre, és tesztelik a veszélyek arányosságának feltételezését. A vizsgálati gyógyszerekhez való ragaszkodás, a végpontok vagy a betegszabadság előfordulása és a gyógyszeres terápia (1., 2. és 3. célkitűzés) közötti asszociációs elemzéseket általánosított lineáris modellek segítségével elemzik. A 4. és az 5. célkitűzés leíró jellegű, és ezeket adott esetben gyakoriságok és százalékok segítségével írják le.

Etikai szempontok és az adatok bizalmas kezelése

A jelen vizsgálat a nemzeti és nemzetközi előírásokat követi: Helsinki Nyilatkozat az emberi alanyokon végzett orvosi kutatások etikai elveiről és a helyes kutatási gyakorlat elveiről és irányelveiről. A vizsgálati protokollt az Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Jordi Gol Klinikai Kutatási Etikai Bizottság, az ICS PHC-ben végzett kutatások referenciaintézménye hagyta jóvá 2017. május 3-án. Az adatbázisokban szereplő adatok tekintetében és a titoktartásra és adatvédelemre vonatkozó spanyol jogszabályoknak megfelelően (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal) a SIDIAP-ban szereplő adatok mindig anonimizáltak. Így nem szükséges a résztvevőktől tájékozott beleegyezést kérni.

Eredmények

Várjuk, hogy megbecsüljük mind a négy vizsgálati kezeléshez való ragaszkodást, a MACE előfordulását, és elemezzük, hogy ez az előfordulási gyakoriság összefügg-e a gyógyszerhez való ragaszkodás szintjével. A gyógyszeres kezeléshez való ragaszkodás jobb eredményeket mutatott a MACE kockázatának csökkentése tekintetében, ezért azt várjuk, hogy az adherens betegeknél alacsonyabb az elsődleges végpontok kockázata a nem adherens betegekhez képest.

Elképzelés

Az adherens betegeknél alacsonyabb az elsődleges végpontok kockázata a nem adherens betegekhez képest.

A szelekciós torzítás a megfigyeléses vizsgálatok gyakori korlátja. E torzítás elkerülése érdekében, amennyiben a hiányzó adatokkal rendelkező populáció különbözik a teljes adatokkal rendelkező populációtól, a folytonos változók hiányzó értékeit imputálják a hiányzó adatokkal rendelkező rekordok kizárása helyett.

Egy másik korlátozás a potenciális zavaró tényezők jelenléte. A zavaró tényezők hatásainak minimalizálása érdekében a szociodemográfiai jellemzőkkel, valamint a lehetséges zavaró tényezőkkel és prediktív tényezőkkel korrigált Cox-regressziós modelleket fognak használni.