Wir berichten über einen Fall von CCSK bei einem älteren Patienten mit generalisiertem Juckreiz. CCSK wurde erstmals 1970 von Kidd beschrieben und neigt dazu, in Knochen, Gehirn und Weichgewebe zu metastasieren. Die Symptome von CCSK sind eine abdominale oder flankale Masse, Schmerzen im Unterleib, Blut im Urin und Bluthochdruck. Soweit wir wissen, ist der vorliegende Fall der erste dokumentierte Fall von CCSK, der mit generalisiertem Pruritus auftritt. Es gibt zwei Arten von Juckreiz im Zusammenhang mit Malignität: Juckreiz, der durch eine lokale Reaktion auf die Malignität ausgelöst wird, und paraneoplastischer Juckreiz (PI). Der paraneoplastische Juckreiz ist definiert als Juckreiz, der bereits während der Tumorentstehung oder sogar vor dem klinischen Auftreten des Malignoms auftreten kann. Er wird nicht durch die Invasion oder Kompression der neoplastischen Masse verursacht und klingt nach Entfernung des Tumors ab. PI wird auch als eine systemische (nicht lokale) Reaktion auf das Vorhandensein eines Tumors oder eines hämatologischen Malignoms definiert, die weder durch das lokale Vorhandensein von Krebszellen noch durch eine Tumortherapie ausgelöst wird. Er verschwindet in der Regel mit der Remission des Tumors und kann bei einem Rückfall wieder auftreten. Wir dachten, dass es sich bei dem Juckreiz bei unserer Patientin um PI handelt. Die epidemiologischen Daten zu PI sind begrenzt. Kilic berichtete, dass generalisierter Pruritus bei 13 % von 700 Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Krebserkrankungen auftrat. Andere Studien untersuchten die zugrunde liegende Ätiologie des idiopathischen generalisierten Pruritus und stellten fest, dass Malignität bei weniger als 10 % der Patienten eine Ursache ist. Lymphome und Leukämie waren die häufigsten bösartigen Erkrankungen. Der Pruritus kann auch Teil eines seltenen paraneoplastischen Syndroms sein, das durch solide Tumore verursacht wird, einschließlich solcher in der Lunge, dem Dickdarm, der Brust, dem Magen und der Prostata. Der Mechanismus des durch Krebs verursachten Juckreizes ist unklar. Bei einem Patienten, der sich mit generalisiertem Juckreiz vorstellt, sollte eine weitere Untersuchung auf ein zugrunde liegendes Malignom in Betracht gezogen werden. Seine Erkennung kann zu einer frühzeitigen Diagnose und einem besseren Ergebnis führen.
CCSK ist nach dem Wilms-Tumor der zweithäufigste Nierentumor bei Kindern und macht etwa 5 % der pädiatrischen Nierentumore aus. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose von CCSK beträgt 3 Jahre. Bei Erwachsenen ist CCSK extrem selten. Wir haben die Literatur in PubMed durchgesehen und festgestellt, dass zwischen 1989 und 2018 nur 25 Fälle gemeldet wurden. Bei den 25 erwachsenen Fällen, unseren Fall ausgenommen, lag das Durchschnittsalter bei 34,5 Jahren (von 16 bis 70 Jahren). Es gab nur zwei Fälle von CCSK bei Patienten, die älter als 60 Jahre waren. Hier berichten wir über den dritten älteren Fall von CCSK. CCSK tritt in der Regel bei Kindern auf, wobei Männer überwiegen (Verhältnis Männer/Frauen 2/1). Bei den 25 erwachsenen Fällen betrug das Verhältnis zwischen Männern und Frauen 17:8, was dem Verhältnis bei Kindern ähnelt.
In unserem Fall gab es einen Tumorthrombus in der rechten Nierenvene ohne Infiltration der Gefäßwand. In den 25 Fällen bei Erwachsenen, mit Ausnahme unseres Falles, gab es drei Fälle mit einem IVC-Tumorthrombus und zwei Fälle mit einem Tumorthrombus, der sich in den rechten Vorhof ausbreitete. Das Durchschnittsalter betrug 38,6 Jahre (von 22 bis 55 Jahren). Das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug 4:1, und die Inzidenzrate des Tumorthrombus lag bei 20 % (5/25). Wir berichten über den ältesten CCSK-Patienten mit einem Tumor-Thrombus.
Die pathologische Diagnose von CCSK ist sehr schwierig. Kidd berichtete 1970 erstmals, dass CCSK eine eigenständige klinisch-pathologische Entität ist. Im Jahr 1978 wurden dann die charakteristischen histopathologischen Merkmale von CCSK beschrieben. Es wurde hervorgehoben, dass CCSK eine enorme morphologische Vielfalt aufweist, die von epitheloiden bis zu spindelzelligen Mustern reicht. CCSK weist verschiedene histologische Muster auf, darunter myxoide, sklerosierende, zelluläre, epitheloide (trabekuläre oder azinäre), palisadierende, spindelzellige, storiforme und anaplastische Formen. Die typischen groben Merkmale von CCSK sind die Größe, die mukoide Textur, Nekroseherde und eine ausgeprägte Zystenbildung. Die Tumoren werden im Schnitt meist als bräunlich-grau, weich und schleimig beschrieben. Häufig finden sich diskrete Nekrose- und Blutungsherde in den Tumoren. Die klassischen lichtmikroskopischen Merkmale von CCSK sind als Zellnester oder -stränge definiert, die durch regelmäßig angeordnete, verzweigte fibrovaskuläre Septen voneinander getrennt sind. Das klassische CCSK besteht aus Zellnestern und -strängen mit wenig Zytoplasma und einem hohen Kern-Zytoplasma-Verhältnis. Die Zellkerne sind durch ein feines Chromatinmuster gekennzeichnet, und mitotische Strukturen sind im Allgemeinen selten zu erkennen. Der Tumor weist ein ausgeprägtes vaskuläres Netzwerk und reichlich kollagenes extrazelluläres Matrixmaterial auf, und isolierte Nephrone sind vom Tumor eingeschlossen. Die Nierentumoren, die die typischen makroskopischen und mikroskopischen pathologischen Befunde von CCSK aufweisen, sollten durch Immunhistochemie weiter identifiziert werden (siehe unten). Die pathologischen Merkmale von CCSK bei älteren Patienten sind unklar, aber wir stellten fest, dass sie in unserem Fall denen bei pädiatrischen Patienten ähnlich waren. Wir vermuten, dass
CCSK bei älteren Patienten selten ist. Um ein Nierenzellkarzinom (RCC) auszuschließen, untersuchten wir die histologische Variation innerhalb des großen Tumors. Zwölf Präparate wurden nach dem Zufallsprinzip aus dem Tumor entnommen und sorgfältig untersucht. Die mikroskopischen Untersuchungen zeigten in allen zwölf Proben die gleichen pathologischen Merkmale. Es gab keine weiteren neoplastischen Komponenten im Tumor. Zur weiteren Untersuchung der zwölf Präparate wurde eine Silberfärbung durchgeführt. Wie in Abb. 3d dargestellt, zeigte die Silberfärbung deutlich netzartige Fasern, die häufig einzelne Tumorzellen umranden, was darauf hindeutet, dass es sich bei dem Tumor um ein Sarkom und nicht um ein Karzinom handeln könnte. Nierenzellkarzinome weisen manchmal ein sarkomatoides Erscheinungsbild auf, das als sarkomatoides Nierenzellkarzinom bezeichnet wird. Einige Studien haben epitheliale Merkmale auch in der sarkomatoiden Komponente dieses Tumors nachgewiesen. Die korrekte Diagnose von undifferenzierten Nierenzellkarzinomen ist schwierig. Die undifferenzierten Nierenzellkarzinome können als Nierensarkome fehldiagnostiziert werden. Die genaue pathologische Diagnose von Nierentumoren ist sehr wichtig, da die undifferenzierten Nierenzellkarzinome derzeit nicht von einer adjuvanten Therapie profitieren, während Nierensarkome für spezifische adjuvante Therapien in Frage kommen. Nierenzellkarzinome reagieren häufig mit Antikörpern gegen Bürstensaumantigene und niedermolekulare Zytokeratine wie CK8, CK18, CK19, AE1 und CAM 5.2 . RCC-Ma ist ein monoklonaler Antikörper gegen ein normales Antigen des proximalen Nierentubulus, dessen Expression relativ spezifisch für die wichtigsten RCCs ist. Die Mehrheit der Nierenzellkarzinome reagiert positiv auf EMA. Diese Marker sind jedoch bei CCSK negativ. In unserem Fall zeigten die Ergebnisse der Immunfärbung, dass CAM5.2, CK7, EMA und RCC-Ma in dem Tumor negativ waren, was darauf hindeutet, dass es sich bei diesem Tumor nicht um ein RCC handelte.
CCSK wird häufig mit anderen undifferenzierten Nierentumoren verwechselt, darunter der blastematös dominierte Wilms-Tumor, der primitive neuroektodermale Tumor (PNET), das zelluläre kongenitale mesoblastische Nephrom (CMN) und der maligne rhabdoide Nierentumor (MRTK). Wir schlagen vor, dass die Immunhistochemie bei CCSK zur Unterscheidung von undifferenzierten Nierenneoplasmen eingesetzt werden sollte. Ein komplettes immunhistochemisches Panel mit Vimentin, Cytokeratin, WT-1, Desmin und Markern für neurale Differenzierung und myogenen Ursprung ist für die Diagnose von CCSK erforderlich. Fast alle anderen immunhistochemischen Marker wie CD34, S100, Desmin, CD99, Zytokeratin und EMA sind bei CCSK einheitlich negativ, während Vimentin und Bcl-2 typischerweise reaktiv sind. Satoh et al. berichteten, dass eine diffuse und starke Positivität von CD56 für CCSK charakteristisch ist. Sie berichteten auch über eine fokale Positivität von CD10 und eine Negativität von CD57, NK1, CD15, EMA, CA15-3 und WT-1. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, glauben wir, dass die Negativität all dieser Marker wichtiger ist als die Positivität von Vimentin, CD56 und CD10. Vimentin ist in MRTK-Zellen diffus positiv, während die Zytokeratine und EMA unterschiedlich positiv sind. MRTK ist seltener fokal positiv für andere Marker wie S100, NSE, Synaptophysin und CD57. PNET ist hauptsächlich positiv für CD99, NSE, Vimentin, S100 und Synaptophysin in bis zu 60 % der Fälle. CD57 ist bei PNET variabel positiv. Mit Ausnahme von Vimentin sind diese Proteine jedoch bei CCSK negativ. WT1, Desmin, NSE und der Zytokeratin-Cocktail CK22 sind negativ bei CCSK, aber positiv bei einem Blastem-vorherrschenden Wilms′-Tumor. Die zelluläre CMN zeigt zytoplasmatische Immunreaktivität für Vimentin, Desmin, Muskelaktin (HHF-35) und alpha-glattes Muskelaktin. In unserer Studie waren die Tumorzellen positiv für Vimentin, CD56 und Ki-67 und fokal positiv für p53, CD10 und Bcl-2. Andere Marker waren jedoch negativ. Anhand dieser Informationen stellten wir die Diagnose CCSK.
Die Tumorentstehung von CCSK ist unklar. Karlsson vermutete, dass CCSK aus embryonalen mesenchymalen Vorläuferzellen entstehen könnten. Es wurde festgestellt, dass das BCL-6-Corepressor-Gen (BCOR) die Funktion mesenchymaler Stammzellen durch epigenetische Mechanismen reguliert. Ueno-Yokohata fand bei 20 CCSK-Fällen 100% interne Tandemverdopplungen (ITDs) im Exon 15 des BCOR-Gens. Andere Studien fanden ebenfalls BCOR-ITDs bei CCSK. Argani hält BCOR für einen empfindlichen und spezifischen Marker für pädiatrische CCSK . BCOR-ITDs konnten auch in der zirkulierenden Tumor-DNA bei präoperativen CCSK-Fällen nachgewiesen werden. Somit könnte BCOR eine wichtige Rolle bei der CCSK-Tumorentstehung spielen und ein guter Marker für die CCSK-Diagnose sein. Genfusionen, darunter YWHAE-NUTM2B/E und IRX2-TERT, wurden in einer kleinen Untergruppe von CCSK entdeckt. Die Rolle der YWHAE-NUTM2B/E- und IRX2-TERT-Fusion war jedoch nicht klar. Interessant ist, dass sich das Vorhandensein der BCOR-ITDs und das Vorhandensein der YWHAE-NUTM2B/E-Fusion bei CCSKs gegenseitig ausschließen. Gooskens analysierte Veränderungen der Chromosomenkopienzahl, Mutationen, Rearrangements, die globale Genexpression und die globale DNA-Methylierung bei CCSKs. Sie stellten keine wiederkehrenden segmentalen Veränderungen der Chromosomenkopienzahl oder somatische Varianten fest. Sie fanden bei 13 CCSK-Fällen einen einzigen Fall mit der YWHAE-NUTM2-Fusion. Die Hypermethylierung des Promotors und die geringe Expression des Tumorsuppressorgens TCF21 wurden bei allen CCSKs mit Ausnahme des Falles mit einer YWHAE-NUTM2-Fusion festgestellt. Die Hypermethylierung von TCF21, einem Transkriptionsfaktor, von dem bekannt ist, dass er schon früh in der Nierenentwicklung aktiv ist, könnte Teil des pathogenen Weges der meisten CCSKs sein. Daher ist die genaue molekulare Pathogenese der CCSKs, insbesondere der adulten CCSKs, nach wie vor schlecht verstanden. Der Status der BCOR ITDs, der YWHAE-NUTM2B/E-Fusion und der Hypermethylierung von TCF21 bei adulten CCSKs ist unklar. Leider wurden die Veränderungen der BCOR-ITDs, der YWHAE-NUTM2B/E-Fusion und der Hypermethylierung von TCF21 in unserem Fall nicht untersucht. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Tumorgenese von erwachsenen CCSKs aufzudecken.
Die Überlebensrate von Patienten mit CCSK ist von nur 20 auf 70% gestiegen. Kusumakumary et al. berichteten, dass die Rückfallrate von CCSK bei etwa 65 % und die Sterblichkeitsrate bei 48 % lag. Die Hälfte der Todesfälle trat innerhalb der ersten zwei Jahre auf. Die Prognose für niedriggradige oder frühe Stadien des CCSK hat sich durch die Zugabe von DOX zu den Chemotherapien verbessert. Wichtige Prädiktoren für ein besseres Überleben sind ein niedriges Stadium, ein junges Alter bei der Diagnose, die Behandlung mit DOX und das Fehlen einer Tumornekrose.
Es wird vorgeschlagen, dass Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie zusammen oder getrennt zur Behandlung von CCSK eingesetzt werden sollten. Die NWTS-3-Studie zeigte, dass die Zugabe von DOX zur Kombination von VCR, Dactinomycin und Strahlentherapie bei Patienten mit CCSK zu einem verbesserten krankheitsfreien Überleben führte (Tabelle 2). In der NWTS-4-Studie hatten Patienten, die 15 Monate lang mit VCR, DOX und Dactinomycin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nur 6 Monate lang behandelt wurden, ein besseres rezidivfreies Überleben (Tabelle 2). Die NWTS-5-Studie ergab, dass Kinder mit CCSK im Stadium I bis IV mit einem neuen Chemotherapieschema aus VCR, DOX, Cyclophosphamid und Etoposid behandelt wurden, um das Überleben dieser Hochrisikogruppen weiter zu verbessern. Alle Patienten erhielten eine Strahlentherapie des Tumorbettes. Mit dieser Behandlung betrug das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben (EFS) ca. 79 % (95 % CI, 69 bis 86 %) und das Gesamtüberleben (OS) ca. 89 % (95 % CI, 80 bis 94 %) bei einem medianen Follow-up von 4,6 Jahren nach der Diagnose. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Stadium I beträgt 100 %, für Stadium II 87 %, für Stadium III 74 % und für Stadium IV 36 % seit der Diagnose. Das 5-Jahres-OS für Stadium I liegt bei 100 %, für Stadium II bei 97 %, für Stadium III bei 87 % und für Stadium IV bei 45 % seit der Diagnose (Tabelle 2). Die neuesten Ergebnisse der NWTS-5-Studie zeigen, dass das 5-Jahres-EFS und OS 79 % (95 % KI: 71-88 %) und 90 % (95 % KI: 84-96 %) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,7 Jahren nach der Diagnose beträgt, wenn Cyclophosphamid und Etoposid in die Behandlung einbezogen werden (Tabelle 2). Die beste Behandlungsmethode für CCSK bei Erwachsenen ist noch nicht bekannt. In einigen Studien wurde berichtet, dass eine Operation mit kombinierter Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs verringert. Wir behandelten den Patienten mit einer Operation, gefolgt von einer kombinierten Chemotherapie aus VCR, DOX, Cyclophosphamid und Etoposid. Die Patientin erhielt keine Strahlentherapie. Etwa 20 Monate lang gab es keine Anzeichen für ein lokales Rezidiv oder Metastasen. Wir waren der Ansicht, dass eine Operation mit kombinierter Chemo- und Strahlentherapie eine gute Wahl für die Behandlung von CCSK bei älteren Patienten sein könnte.