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Stanford Report, 18. Februar, 2009

Von Janelle Weaver

Wissenschaftler der School of Medicine haben herausgefunden, dass ein allgemein erhältliches, nicht süchtig machendes Medikament die Entzugssymptome von Opioiden mit geringer Wahrscheinlichkeit ernsthafter Nebenwirkungen verhindern kann. Das Medikament, Ondansetron, das bereits zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen zugelassen ist, scheint einige der Probleme zu vermeiden, die mit den bestehenden Behandlungen für die Abhängigkeit von diesen starken Schmerzmitteln einhergehen, so die Wissenschaftler.

Opioide umfassen ein breites Spektrum an verschreibungspflichtigen und illegalen Drogen, darunter Codein, Morphin und Heroin. Im Jahr 2007 nahmen etwa 12,5 Millionen Amerikaner im Alter von 12 Jahren und älter verschreibungspflichtige Schmerzmittel für nichtmedizinische Zwecke ein, so die National Survey on Drug Use and Health, die von der Substance Abuse and Mental Health Services Administration der Bundesregierung durchgeführt wird.

„Der Missbrauch von Opioiden nimmt schneller zu als jede andere Art des illegalen Drogenkonsums, doch nur etwa ein Viertel der Opioidabhängigen begibt sich in Behandlung“, sagte Larry Chu, MD, Assistenzprofessor für Anästhesie und Hauptautor der Studie, die am 17. Februar online im Journal of Pharmacogenetics and Genomics veröffentlicht wurde. „Ein Hindernis für die Behandlung besteht darin, dass beim abrupten Absetzen der Medikamente eine Reihe von Entzugssymptomen auftreten. Chu beschrieb den Opioid-Entzug als eine „schlimme Grippe“, die durch Unruhe, Schlaflosigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen gekennzeichnet ist.

Die derzeitigen Behandlungsmethoden sind laut Chu nicht vollständig wirksam. Ein für den Entzug verwendetes Medikament, Clonidin, erfordert eine enge medizinische Überwachung, da es schwere Nebenwirkungen verursachen kann, während zwei andere, Methadon und Buprenorphin, keine zufriedenstellende Lösung bieten, da sie über denselben Mechanismus wie die missbrauchten Drogen wirken. „Es ist, als würde man eine Droge durch eine andere ersetzen“, sagte Gary Peltz, MD, PhD, Professor für Anästhesie, der an der Studie mitwirkte.

„Was wir brauchen, ist eine Wunderwaffe“, sagte Chu. „

Die Forscher stießen bei ihren Untersuchungen auf das Medikament Ondansetron, nachdem sie festgestellt hatten, dass es bestimmte Rezeptoren blockiert, die an den Entzugssymptomen beteiligt sind.

Diese Verbindung konnten die Wissenschaftler herstellen, weil sie ein gutes Tiermodell für Opioidabhängigkeit hatten. Mäuse, denen mehrere Tage lang Morphin verabreicht wird, entwickeln das Maus-Äquivalent der Sucht. Die Forscher stoppen dann die Morphiumgabe, um Entzugserscheinungen auszulösen. Auffallend ist, dass diese Mäuse, wenn sie in einen Plastikzylinder gesetzt werden, anfangen, in die Luft zu springen. Man kann messen, wie abhängig diese Mäuse sind, indem man zählt, wie oft sie springen. Wie Menschen werden auch abhängige Mäuse sehr schmerzempfindlich, wenn sie kein Morphin mehr erhalten.

Aber die Reaktionen sind bei den Labortieren unterschiedlich. Es gibt „verschiedene Arten von Mäusen“, erklärt Peltz. „Einige Mäusestämme werden eher von Opioiden abhängig.“ Durch den Vergleich der Entzugssymptome und der Genome dieser verschiedenen Stämme ist es möglich, herauszufinden, welche Gene eine wichtige Rolle bei der Abhängigkeit spielen.

Um dieses Kunststück zu vollbringen, verwendeten Peltz und seine Kollegen eine leistungsstarke rechnergestützte „haplotyp-basierte“ genetische Kartierungsmethode, die er kürzlich entwickelt hatte und die einen großen Teil des Genoms innerhalb weniger Stunden erfassen kann. Mit dieser Methode wurden die Gene identifiziert, die für die unterschiedlichen Entzugssymptome bei diesen Mäusestämmen verantwortlich sind.

Die Analyse ergab ein eindeutiges Ergebnis: Ein bestimmtes Gen bestimmte den Schweregrad des Entzugs. Dieses Gen kodiert für den 5-HT3-Rezeptor, ein Protein, das auf den Gehirnsignalstoff Serotonin reagiert.

Um diese Ergebnisse zu bestätigen, injizierten die Forscher den abhängigen Mäusen Ondansetron, ein Medikament, das spezifisch 5-HT3-Rezeptoren blockiert. Das Medikament verringerte das Sprungverhalten der Mäuse sowie die Schmerzempfindlichkeit deutlich – zwei Anzeichen für eine Abhängigkeit.

Den Sprung „von der Maus zum Menschen“ schafften die Wissenschaftler durch pures Glück: Es stellte sich heraus, dass Ondansetron bereits zur Behandlung von Schmerzen und Übelkeit auf dem Markt ist. So konnten sie dieses von der Food and Drug Administration zugelassene Medikament sofort bei acht gesunden, nicht opioidabhängigen Menschen einsetzen. In einer Sitzung erhielten sie nur eine einzige große Dosis Morphin, und in einer anderen Sitzung, die mindestens eine Woche auseinander lag, nahmen sie Ondansetron in Kombination mit Morphin ein. Anschließend wurden sie anhand von Fragebögen zu ihren Entzugserscheinungen befragt.

Ähnlich wie bei den Mäusen zeigten sich bei den Menschen, die vor oder während der Morphineinnahme mit Ondansetron behandelt wurden, deutlich weniger Entzugserscheinungen als bei denjenigen, die Morphin, aber kein Ondansetron erhielten. „Eine wichtige Errungenschaft dieser Studie war es, die Ergebnisse aus dem Labor auf den Menschen zu übertragen“, sagte Studienleiter J. David Clark, MD, PhD, Professor für Anästhesie an der School of Medicine und dem Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu plant die Durchführung einer klinischen Studie, um die Wirksamkeit eines anderen Ondansetron-ähnlichen Medikaments bei der Behandlung von Opioid-Entzugssymptomen in einer größeren Gruppe gesunder Menschen zu bestätigen. Und das Forschungsteam wird weiterhin die Wirksamkeit von Ondansetron bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit testen.

Die Wissenschaftler warnten, dass Ondansetron allein die Probleme, die bei fortgesetztem Gebrauch dieser Schmerzmittel entstehen, nicht lösen kann. Sucht ist ein langfristiger, komplexer Prozess, bei dem sowohl körperliche als auch psychologische Faktoren eine Rolle spielen, die zu zwanghaftem Drogenkonsum führen. „Dies ist kein Heilmittel für die Sucht“, sagte Clark. „Es ist naiv zu glauben, dass ein einziger Rezeptor ein Allheilmittel für die Behandlung ist. Die Behandlung der Entzugskomponente ist nur eine Möglichkeit, das Leiden zu lindern. Mit Glück und Entschlossenheit können wir weitere Angriffspunkte identifizieren und ein umfassendes Behandlungsprogramm zusammenstellen.“

Zu den Mitwirkenden an dieser Studie gehörten De-Yong Liang, PhD, der Co-Autor der Studie, früher wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Abteilung für Anästhesie und derzeit wissenschaftlicher Mitarbeiter am Palo Alto Institute for Research and Education; Xiangqi Li, MD, ein biowissenschaftlicher Forschungsassistent in der Abteilung; Nicole D’Arcy, eine Medizinstudentin; Peyman Sahbaie, MD, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut; und Guochun Liao, PhD, vom Pharmaunternehmen Hoffman-La Roche. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse an Clark von den National Institutes of Health und dem National Institute on Drug Abuse sowie durch Zuschüsse an Chu von den NIH und dem National Institute of General Medical Sciences unterstützt.

Die Forscher arbeiten mit dem Stanford University Office of Technology Licensing zusammen, um ein Patent für die Verwendung von Ondansetron und verwandten Medikamenten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit zu erhalten.

Janelle Weaver ist Praktikantin in der Abteilung für Kommunikation &Öffentlichkeitsarbeit an der School of Medicine.