Suotuisa riski-hyötysuhde
Jokaista lääketieteellistä tutkimushanketta, jossa on mukana ihmisiä, tulisi edeltää huolellinen arviointi ennakoitavissa olevista riskeistä ja rasitteista, joita verrataan koehenkilölle tai hammaslääkäreille koituviin ennakoitavissa oleviin hyötyihin.
Helsingin julistus. Periaate 16
Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten muodossa tehtävään tutkimukseen sisältyy osatekijöitä, jotka tarjoavat mahdollisuuden välittömiin terveyteen liittyviin hyötyihin (terapeuttiset osatekijät), ja osatekijöitä, jotka sisältyvät ainoastaan tutkimuskysymykseen vastaamiseksi (ei-terapeuttiset osatekijät). Tutkimuskysymys muotoillaan tavallisesti nollahypoteesin muodossa, jossa todetaan, että tutkimushaarojen välillä ei ole eroa mitattujen tulosten suhteen. Nämä ei-terapeuttiset osat voivat olla invasiivisia tai ei-invasiivisia diagnostisia ja ennusteteknisiä testejä, joita ei tavallisesti suoriteta kliinisen hoidon yhteydessä; kliinisten ja biokemiallisten lisäparametrien kerääminen; veri- tai kudosnäytteistä tehtävien geneettisten tutkimuskokeiden suorittaminen liitännäistutkimuksina; ja intensiivisempi tai pidempi seurannan seuranta terapeuttisten toimenpiteiden päätyttyä.
Kuten muissakin tutkimusmuodoissa, tutkimusprotokollaa suunniteltaessa on maksimoitava hyöty ja minimoitava tutkimukseen osallistujille aiheutuvat riskit. Tutkimuseettisten toimikuntien olisi mahdollisuuksien mukaan arvioitava systemaattisesti ja mielivaltaisesti kliiniseen tutkimussuunnitelmaan liittyvät riskit ja hyödyt (1). Tätä varten tässä jaksossa suositellaan Weijerin (2 ) ehdottamaa järjestelmällistä, osatekijöihin perustuvaa lähestymistapaa riskien ja hyötyjen arviointiin. Tässä lähestymistavassa tehdään selvä ero edellä kuvattujen tutkimuskomponenttien välillä ja korostetaan, että niihin liittyviä riskejä ja hyötyjä olisi tarkasteltava erikseen – muihin kuin terapeuttisiin komponentteihin liittyviä riskejä ei voida perustella terapeuttisista komponenteista saatavien mahdollisten hyötyjen perusteella. Tätä ajatusta käsitellään tarkemmin seuraavissa kappaleissa.
Terveyteen liittyviä hyötyjä tarjoavat interventiot
Terapeuttiset osat on suunnattu osallistujaan potilaana. Hoitokomponentteihin liittyviä riskejä perustellaan terveyteen liittyvien hyötyjen odotuksilla (riski-hyötyanalyysi). Potilaat, jotka saavat terapeuttisia toimenpiteitä tutkimustilanteen ulkopuolella, ottavat tällaiset riskit, ja lääkärit ja potilaat ymmärtävät tämän käsitteen yleensä hyvin. Yleisesti tunnustetaan, että valistuneet potilaat saattavat ottaa suurempia riskejä (sekä todennäköisyys että suuruus huomioon ottaen) vastineeksi mahdollisista hyödyistä, joita he pitävät arvokkaina. Tutkimusasetelmassa (olettaen, että kliininen tasapaino vallitsee, kuten jäljempänä käsitellään) tilanne on käsitteellisesti samanlainen. Tutkittava potilas, joka on täysin tietoinen molemmissa käsissä oleviin terapeuttisiin interventioihin liittyvistä mahdollisista riskeistä ja hyödyistä, voi sen jälkeen tehdä henkilökohtaisen päätöksensä tutkimukseen osallistumisesta.
Toimenpiteet ja arvioinnit, jotka suoritetaan yksinomaan tutkimuskysymykseen vastaamiseksi
Sen jälkeen osallistuja kokee vapaaehtoisena tutkimushenkilönä ainoastaan terapeuttiset osat. Muihin kuin terapeuttisiin osatekijöihin liittyviä riskejä (joita kutsutaan myös ”rajatuksi tutkimusriskiksi”) perustellaan arvokkaan ja merkityksellisen tiedon hankkimisen mahdollisuudella (riskin ja tiedon välinen laskelma). Saadun tiedon on tarkoitus hyödyttää ensisijaisesti tulevia potilaita. Tutkimuseettisten komiteoiden, jotka koostuvat jäsenistä, joilla on ehdotetun tutkimuksen arvioimiseksi tarvittava tieteellinen ja ei-tieteellinen asiantuntemus, olisi päätettävä, että tällaisten toimenpiteiden sisällyttäminen tutkimukseen on tieteellisesti tarpeellista suhteessa tutkimussuunnitelman metodologisiin ja tilastollisiin näkökohtiin ja että se on perusteltua suhteessa saavutettavan tiedon arvoon ja merkityksellisyyteen.
Kun tutkimukseen osallistuu haavoittuvassa asemassa olevia osallistujia, kuten lapsia tai henkilöitä, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt, säädöksissä tai ohjeissa voidaan täsmentää, että tutkimukseen osallistumiseen liittyvät riskit on rajoitettava minimaaliseen riskiin (3) tai minimaalisen riskin vähäiseen ylittymiseen. Esimerkkinä tästä voidaan mainita, että Yhdysvalloissa on säädetty lapsia koskevien tutkimusten sallituista luokista, jotka on kodifioitu yhteisen säännön (Common Rule) (4 ) alaluvussa D ja jotka myös F.D.A. on virallisesti hyväksynyt. Ottaen huomioon riskianalyysin komponenttipohjainen lähestymistapa näitä riskirajoituksia olisi sovellettava muihin kuin terapeuttisiin tutkimuskomponentteihin. Näin ollen on ilmeistä, että terapeuttiset ja ei-terapeuttiset osatekijät on tunnistettava ja erotettava toisistaan, ja ne olisi määriteltävä tutkimushakemuksessa.
Kliinisen tasapainon vahvistaminen
Uuden menetelmän hyötyjä, riskejä, rasitteita ja tehokkuutta olisi testattava parhaiden nykyisten ennaltaehkäisevien, taudinmääritykseen käytettävien ja hoitomenetelmien hyötyjä, riskejä, rasitteita ja tehoa vasten.
Helsingin julistus. Periaate 29
Tradomisoidut kontrolloidut tutkimukset suoritetaan tämän tarkoituksen saavuttamiseksi, ja niitä voidaan käyttää myös arvioitaessa nykyisin saatavilla olevien ja käytettyjen hoitomuotojen vertailevaa tehoa. Toisin ilmaistuna satunnaistettu tutkimus suoritetaan, jotta voidaan ratkaista epävarmuus toimenpiteen tehokkuudesta, erityisesti kun sitä tarkastellaan suhteessa muihin käytettävissä oleviin hoitomuotoihin, jos sellaisia on (5). Satunnaistetun tutkimuksen alkaessa pitäisi olla aitoa epävarmuutta siitä, kumpi tutkimuskohteista on mahdollisesti parempi, kun otetaan huomioon sekä interventioihin liittyvät hyödyt että riskit. Tätä käsitystä on kutsuttu epävarmuusperiaatteeksi, ja se voi esiintyä kolmella tasolla Rollestonin (6 ) ja Sackettin (7 ) kuvaamalla tavalla. Jälkimmäisen laatima kuvaus on mukautettu ja tiivistetty alla olevaan taulukkoon.
Yhteisön epävarmuus — heijastaa asianomaisen alan asiantuntijayhteisön kollektiivista arviota,ja joka perustuu lääketieteellisessä kirjallisuudessa olevan todistusaineiston systemaattiseen arviointiin
Yksittäisen lääkärin epävarmuus — heijastuu yksittäisen lääkärin mielipiteeseen, jonka on päätettävä, suositellaanko osallistumista tietylle potilaalle
Potilaan epävarmuus — ilmaistuna potilaan ja lääkärin välisen suhteen kautta, ja joka edustaa potilaan arvoja, jotka perustuvat käytettävissä olevien hoitojen oletettujen hyötyjen ja riskien tietoon perustuvaan harkintaan
Yhteisön epävarmuuden käsite on erityisen merkityksellinen tutkimuksen eettisille toimikunnille, joiden on päätettävä, hyväksytäänkö ehdotettu tutkimus ja annetaanko se siten mahdollisten osallistujien käyttöön. Tämä epävarmuuden taso edustaa satunnaistettujen kliinisten tutkimusten moraalista perustaa, ja se on Freedmanin alun perin hahmottama kliinisen tasapainon tila (8). Tasapainoisuus merkitsee sitä, että parannuksen odotettu suuruus ja todennäköisyys tasapainottavat vertailuhoitojen sivuvaikutusten (koettujen riskien) suuruuden ja todennäköisyyden (9).Tämä käsite on ehkä vähemmän moniselitteinen kuin epävarmuuden käsite. Hiljattain Weijer ja kollegat (10) ovat jälleen korostaneet kliinisen tasapainon merkitystä yksittäisen kliinikon kokeman epävarmuuden sijasta, sillä se on edellytyksenä tutkimusharkinnan tekemiselle. Kliinisen tasapainon olemassaolo mahdollistaa kahden tavoitteen samanaikaisen saavuttamisen: tarjota potilaalle, joka osallistuu tutkimukseen, parhaat mahdollisuudet (epävarmuuden vallitessa) saada paras hoito satunnaistamisprosessin kautta ja hankkia arvokasta ja merkityksellistä lääketieteellistä tietoa.
Tutkimusta ehdottavien tutkijoiden olisi annettava komitealle merkityksellistä taustatietoa tasapainoa koskevan väitteen tueksi, mukaan lukien viittaus asiaankuuluvaan systemaattiseen katsaukseen(11) aina kun se on mahdollista. Jos systemaattista katsausta ei ole saatavilla tutkittavasta aiheesta, tutkijan on toimitettava komitealle yksityiskohtaiset tiedot kirjallisuuskatsauksesta, joka on tehty satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen toteuttamisen tueksi. Näihin yksityiskohtiin olisi sisällyttävä täydellinen kuvaus menetelmistä ja hakustrategiasta, joita käytettiin asiaankuuluvan lääketieteellisen kirjallisuuden hankkimiseen ja yhdistämiseen. Cochrane Collaborationilta (12) on saatavissa tätä koskevia ohjeita.
Systemaattinen kirjallisuuskatsaus auttaa myös keräämään näyttöä kontrollihaaran valinnan tueksi erityisesti silloin, kun arvioidaan uusia hoitomuotoja. Raportoituja tutkimuksia analysoitaessa on osoitettu, että on tehty epäasianmukaisia valintoja erityisesti silloin, kun tutkimuksia ovat tukeneet kaupalliset sponsorit (13). Vastaavasti plasebokontrollien käyttöä on arvioitava huolellisesti sen varmistamiseksi, että kliininen tasapaino säilyy. Jos vastaavuutta ei ole, plasebokontrollin käyttö on nimenomaisesti perusteltava. Plasebokontrollien käyttö on kiistanalainen kysymys (14), ja sen täysipainoinen käsittely ei kuulu tämän asiakirjan piiriin.
Lääkäri voi olla tai olla olematta epäsuhtainen tietyn tutkimuksen suhteen. Lääkärin ja potilaan välisestä suhteesta johtuvan luottamustehtävänsä vuoksi hän voi olla epävarma siitä, tarjoaako hän osallistumista potilaalleen. Vaikka hän ei olisikaan inequipoise, hänen olisi ilmoitettava potilaalleen tutkimukseen osallistumisesta ja näin täytettävä velvollisuutensa antaa tietoa ehdotettujen hoitomuotojen vaihtoehdoista. Onkin esitetty, että tämä on moraalinen vaatimus (15). Vastaavasti mahdolliselle osallistujalle olisi annettava kaikki tarvittavat tiedot tutkimuksesta, jotta potilas voi henkilökohtaisten lääketieteellisten tavoitteidensa ja arvojensa mukaisesti päättää, onko hän epäkeskeinen ja siten halukas osallistumaan satunnaistamiseen.
Komponenttipohjaisen riskianalyysin käsite ja kliinisen tasapainon soveltaminen kliinisen tutkimusprotokollan analyysiin on esitetty tiivistetysti tässä Weijerin kuvassa, joka on jäljennetty kirjoittajan luvalla.
Verkossa saatavilla olevat viitteet ovat hyperlinkkejä
1. National Commission for the Protection ofHuman Subjects of Biomedical and Behavioral Research. Belmontin raportti. 1979.
2. Weijer C. The ethical analysis of risk. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Määritelmät. Minimaalinen riski.
4. 45 CFR 46. Luku D. (46.404-46.407).
5. Djulbegovic, B. Epävarmuuden tunnustaminen: Aundamental means to ensure scientific and ethical validity inclinical research. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Epävarmuus kliinisestä tasapainosta. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Epävarmuus kliinisestä tasapainosta. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle ishe moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook (Cochrane-arvioijan käsikirja) 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. Placebo-kontrolloitujen tutkimusten etiikka – keskitie. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. Miten ratkaista satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia koskeva dilemma. NEJM 1999; 341:691-693.