By Leave a Comment on Bisfosfonaattiin liittyvä leuan osteonekroosi: An Update on Pathophysiology, Risk Factors, and Treatment

Abstract

Bisfosfonaateilla hoidettujen potilaiden leukojen osteonekroosi on suhteellisen harvinainen, mutta hyvin tunnettu komplikaatio leukakirurgisissa yksiköissä ympäri maailmaa. On arveltu, että lääkitys, erityisesti pitkäaikainen i.v. bisfosfonaattihoito, voisi aiheuttaa leukojen steriiliä nekroosia. Tämän narratiivisen kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli selvittää tilan taustalla olevia patologisia mekanismeja ja kerätä ajantasaista tietoa bisfosfonaatteihin liittyvän leukojen osteonekroosin esiintyvyydestä, riskitekijöistä ja hoidosta. Kaikkiaan tarkasteltiin yhdeksääkymmentäyksi artikkelia. Kaikki artikkelit oli julkaistu kansainvälisesti tunnustetuissa lehdissä, joilla on referee-järjestelmä. Voimme päätellä, että leuan nekroottiset vauriot näyttävät olevan seurausta luun paljastumisesta esimerkiksi hampaan poiston jälkeen, kun taas muut toimenpiteet, kuten implanttien asettaminen, eivät lisää osteonekroosin riskiä. Koska altistuminen suuontelon bakteeriympäristölle näyttää olevan välttämätöntä nekroottisten leesioiden kehittymiselle, uskomme, että kyseessä on itse asiassa krooninen osteomyeliitti, ja sitä tulisi hoitaa sen mukaisesti.

1. Johdanto

Ensimmäinen raportti, jossa kuvattiin leuan osteonekroosia (ONJ) bisfosfonaatteja saavilla potilailla, tuli vuonna 2003 . Sen jälkeen hammaslääkärit ja suu- ja leukakirurgit ovat osoittaneet kasvavaa kiinnostusta tähän tilaan, jota joskus kutsutaan BRONJ:ksi (bisfosfonaattiin liittyvä leuan osteonekroosi). Se määritellään leukojen ja leukojen alueella olevaksi paljastuneeksi luun alueeksi, joka ei parane 8 viikon kuluessa potilaalla, joka saa parhaillaan bisfosfonaattilääkitystä ja joka ei ole saanut säteilyä pään ja kaulan alueelle. Diagnoosi tehdään yleensä kliinisesti. Sen uskotaan liittyvän pääasiassa suurten annosten laskimonsisäiseen bisfosfonaattihoitoon, mutta joskus tilaa esiintyy myös potilailla, jotka saavat matala-annoksista osteoporoosihoitoa. Hammaslääkäreiden ja suu- ja leukakirurgien nykyinen käsitys näyttää olevan, että osteoporoosin hoitoon tarkoitettu matala-annoksinen bisfosfonaattihoito liittyy ONJ:n lisääntyneeseen esiintyvyyteen, kun taas toisaalta endokrinologit saattavat ehdottaa lääkkeiden määräämisen lisäämistä osteoporoottisten murtumien esiintyvyyden vähentämiseksi. Tämän katsauksen tarkoituksena on selvittää tarkemmin bisfosfaattiin liittyvän leukanekroosin taustalla olevia patogeneettisiä mekanismeja sekä sairauden esiintyvyyttä, ennaltaehkäisyä ja hoitoa.

2. Menetelmät

Tämä artikkeli on kirjoitettu narratiivisena katsausosuutena. Aineiston synteesi ja analyysi: Artikkelit poimittiin ja lajiteltiin vastaavien keskeisten aihealueiden mukaan.

3. Tulokset

Mukaan otettiin 91 tutkimusta, jotka koostuivat 9 katsauksesta, 79 alkuperäisartikkelista, 2 kirjeestä ja 1 opinnäytetyöstä.

4. Pohdinta

4.1. Tutkimukset. Bisfosfonaattien rakenne ja bioaktiivisuus

Bisfosfonaatit (BP) ovat antiresorptiolääkkeitä, jotka vaikuttavat erityisesti osteoklasteihin ja ylläpitävät siten luun tiheyttä ja lujuutta . Lääkettä käytetään moniin käyttöaiheisiin, kuten primaarisen ja sekundaarisen osteoporoosin, hyperkalsemian, multippelin myelooman sekä luustometastaaseista ja Pagetin taudista johtuvan osteolyysin ehkäisyyn ja hoitoon

BP:t vaikuttavat sekä osteoblasteihin että osteoklasteihin. In vitro on osoitettu, että BP:t edistävät ihmisen osteoblastin kaltaisten solujen proliferaatiota ja erilaistumista ja estävät osteoklasteja. BP:t ovat synteettisiä analogeja, joissa on P-C-P-sidos epäorgaanisten pyrofosfaattien P-O-P-sidoksen sijaan, joita käytetään luustospesifisenä radionuklidina teknetium 99 m metyleenidifosfonaatti (Tc 99 m MDP) -luustokuvauksissa. Toisin kuin pyrofosfaatit, bisfosfonaatit kestävät entsymaattisen hydrolyysin aiheuttamaa hajoamista, mikä selittää niiden kertymisen luun matriisiin ja erittäin pitkän puoliintumisajan. P-C-P-rakenne (kuva 1) mahdollistaa suuren määrän mahdollisia muunnelmia, erityisesti muuttamalla hiiliatomin kahta sivuketjua (R1 ja R2). Nämä kaksi fosfaattiryhmää ovat välttämättömiä luun mineraaliin, kuten hydroksiapatiittiin, sitoutumiselle, ja yhdessä R1-sivuketjun kanssa ne toimivat ”luukoukkuna”. Hydroksyyliryhmä (OH) tai aminoryhmä R1-asemassa lisää affiniteettia kalsiumiin ja siten luun mineraaliin Kuva 1.

Kuva 1

Pyrofosfaatin ja bisfosfonaatin kemiallinen rakenne. R1 ja R2 merkitsevät bisfosfonaatin sivuketjuja.

R2-sivuketjun rakenne ja kolmiulotteinen konformaatio määräävät resorptiota estävän tehon ja tehostetun sitoutumisen hydroksiapatiittiin.

Tiedetään, että bisfosfonaatit, jotka sisältävät emäksisen primaarisen primaarisen typpiatomin alkyyliketjussa, kuten alendronaatti, ovat 10-100 kertaa tehokkaampia luun resorptiota estävässä toiminnassa kuin aikaisemman sukupolven BP:t, kuten klosdronaatti, joilta puuttuu tämä ominaisuus. Tertiääristä typpeä sisältävät yhdisteet, kuten ibandronaatti ja olpadronaatti, estävät luun resorptiota vielä tehokkaammin. Risedronaatti ja tsoledronaatti ovat tehokkaimpia BP:itä, jotka sisältävät typpiatomin heterosyklisessä renkaassa.

Suun kautta annosteltujen BP:iden imeytyminen ruoansulatuskanavasta on vähäistä, ja niiden biologinen hyötyosuus on 0,3-0,7 % . BP-yhdisteiden heikko imeytyminen johtuu todennäköisesti niiden erittäin huonosta lipofilisyydestä, joka estää solunulkoisen kulkeutumisen epiteeliesteiden läpi. Näin ollen BP:t on imeydyttävä parasellulaarista reittiä, mikä tarkoittaa kulkua epiteelisolujen välisten tiukkojen liitosten huokosten läpi.

Bisfosfonaatit ionisoituvat veressä täysin fysiologisessa pH:ssa (7,4). Siksi plasman proteiineihin sitoutuminen on suurta, odotetusti ionisidonnaisuutena. Lin ja työtoverit osoittivat, että rotilla alendronaatti sitoutuu seerumin albumiiniin ja tämä sitoutuminen näyttää olevan riippuvainen seerumin kalsiumtasoista ja pH:sta. Plasman proteiineihin sitoutuminen ihmisellä on todettu vähäisemmäksi, ja alendronaatin sitoutumaton osuus on 22 % verrattuna 4 %:iin rotilla.

Alendronaatin kerta-annoksen laskimonsisäinen anto johtaa toisaalta lääkkeen nopeaan kertymiseen luukudokseen, noin 30 %:iin 5 minuutissa ja 60 %:iin 1 tunnissa . Puoliintumisaika plasmassa on 1-2 tuntia, ja tämä nopea eliminaatio johtuu luustoon imeytymisestä ja munuaispuhdistumasta. Kun bisfosfonaatit ovat imeytyneet luuhun, ne vapautuvat uudelleen vasta, kun luu, johon ne on sijoitettu, resorboituu. Näin ollen luun vaihtumisnopeus vaikuttaa tämän lääkkeen puoliintumisaikaan .

BP:iden jakautuminen luuhun määräytyy verenkierron mukaan, ja se suosii laskeutumista luuston sellaisiin kohtiin, joissa tapahtuu aktiivista resorptiota .

Oraalisesti tai suonensisäisesti annosteltuja BP:itä ei metaboloida ihmisessä .

4.2. VASTA-AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikutusmekanismi

Luun resorption aikana bisfosfonaatit heikentävät osteoklastien kykyä muodostaa röyhelöinen reuna, kiinnittyä luun pintaan ja tuottaa luun resorption jatkumiseen tarvittavia protoneja .

Solun imeytymisen jälkeen bisfosfonaatilla käsitellyille osteoklasteille ominainen morfologinen piirre on röyhelöisen rajan puuttuminen, mikä johtaa heikentyneeseen kiinnittymiseen luun pintaan. Bisfosfonaatit edistävät myös osteoklastien apoptoosia vähentämällä osteoklastien progenitorien kehitystä ja rekrytointia . Tietyille bisfosfonaateille altistumisen jälkeen osteoklastien protonipumpun H-ATPaasi-fosfataasien ja lysosomaalisten entsyymien estyminen voi kuitenkin myös osaltaan vaikuttaa osteoklastien resorptiokyvyn heikkenemiseen .

Klodronaatit ovat ensimmäisen sukupolven ei-typpipitoisia bisfosfonaatteja, jotka pääsivät osteoklasteihin, yhdistyivät adenosiinitrifosfaatin (ATP) ei-hydrolysoituviin analogeihin ja muuttuivat metyleeniä sisältäviksi (AppCp-tyyppisiksi) ATP-analogeiksi. Näiden myrkyllisten sivutuotteiden kertyminen häiritsee mitokondrioiden toimintaa ja johtaa lopulta osteoklastien apoptoosiin .

Typpeä sisältävät bisfosfonaatit (kuten tsoledronaatti ja pamidronaatti) sen sijaan vaikuttavat estämällä farnesyylipyrofosfaatti- (FPP) syntaasia ja geranyyligeranyyli-pyrofosfaatti- (GGPP) syntaasia, jotka ovat kaksi keskeistä entsyymiä mevalonaattireitillä. Tämän seurauksena typpeä sisältävien bisfosfonaattien aiheuttama mevalonaattireitin häiriö johtaa proteiinien prenylaation heikentymiseen ja pienten GTPaasien, kuten Ras, Rho, Rac ja Cdc42, aktivoitumiseen. Pienet GTPaasit ovat tärkeitä signalointiproteiineja, jotka säätelevät osteoklastien morfologiaa, sytoskelettijärjestelyjä, kalvojen röyhytystä sekä ihmiskauppaa ja solujen selviytymistä .

On ehdotettu, että toinen BP:n kohde voisi olla osteoblasti, joka puolestaan vaikuttaa osteoklasteihin. Kokeellisesti on osoitettu, että BP:t estävät NF-kappa B:n ligandin reseptoriaktivaattorin (RANK-L) ilmentymistä rotan osteoblastisoluissa ja lisäävät osteoprotegeriinin (OPG) ilmentymistä ihmisen osteoblastisoluissa, mikä viittaa siihen, että BP:iden antiresorptiovaikutus välittyy osteoblastien vaikutuksesta RANK-L:n signaalin välittämiseen .

4.3. Bisfosfonaattien systeeminen ja paikallinen annostelu

Monet kokeelliset tutkimukset osoittivat, että systeemiset bisfosfonaatit vähensivät alveolaarista luukatoa . Eläinmalleissa useat tutkijat ovat osoittaneet, että pintaan immobilisoidut bisfosfonaatit parantavat metalliruuvien mekaanista kiinnittymistä siten, että luun ja implantin välinen kontakti ja ulosvetovoima lisääntyvät . Zoledronaatin yksittäinen systeeminen infuusio on osoittanut lupaavia tuloksia sementittömien ortopedisten implanttien alkukiinnityksessä .

BP:n paikallisen annostelun totaalisen nivelkirurgian aikana on osoitettu vähentävän metalliproteesien migraatiota radiostereometrialla mitattuna .

Viimeaikaisessa satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten sarjassa parodontiitin paikallishoito geelillä, joka sisälsi erittäin suuren pitoisuuden alendronaattia, onnistui uudistamaan suuren osan menetetystä luusta, kun taas lumelääkkeellä ei ollut juurikaan vaikutusta .

16 potilasta käsittäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa ohuehko bisfosfonaattia vapauttava fibrinogeenipäällyste paransikin hammasproteettisten implanttikappaleiden kiinnittyneisyyttä ihmisluuhun Abtahi et al . Bisfosfonaattien paikallisen annostelun tehoa implanttihoidossa ovat tutkineet Zuffetti ym . Viiden vuoden seurantaan mennessä testiryhmässä ei ollut todettu yhtään implantin pettämistä.

4.4. Leuan osteonekroosi (ONJ)

Historiallisesti leuan osteonekroosi (ONJ) raportoitiin ensimmäisen kerran työperäisen altistumisen yhteydessä valkoiselle fosforille, jota kutsuttiin ”fossiiliseksi leuaksi” . ONJ:tä on esiintynyt myös osteopetroosissa, joka on harvinainen perinnöllinen sairaus, johon liittyy luun resorption ja remodelingin häiriöitä . Viime aikoina ONJ on määritelty pään ja kaulan alueen sädehoidon komplikaatioksi . ONJ:n määritelmä on yli kahdeksan viikon ajan parantumaton paljastunut leukaluu potilailla, jotka saavat BP:tä ja joilla ei ole paikallista sädehoitoa. Kliinisesti tauti ilmenee paljastuneena alveoliluutena, joka ilmenee kirurgisen toimenpiteen, kuten hampaan poiston tai parodontologisen hoidon jälkeen Kuva 2.

Kuva 2
Paljastuneena nekroottisena luuna hampaiden poistojen jälkeen i:llä hoidetulla potilaalla.v. tsoledronihappoa.

Merkkejä ja oireita, joita voi esiintyä ennen kliinisesti havaittavan osteonekroosin kehittymistä, ovat kipu, hampaan liikkuvuus, limakalvojen turvotus, eryteema ja haavaumat. ONJ:n ilmaantuvuus luun pahanlaatuisissa kasvaimissa, joita hoidetaan pääasiassa suurilla annoksilla laskimonsisäisesti annosteltavilla bisfosfonaateilla, on noin 1-12 % .

Wang ja työtoverit havaitsivat, että ONJ:n ilmaantuvuus oli vähintään 3,8 % multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, 2,5 %:lla rintasyöpäpotilailla ja 2,9 %:lla eturauhassyöpäpotilailla. Osteoporoosissa bisfosfonaattiin liittyvä leuan osteonekroosi on harvinaista, eikä ilmaantuvuus välttämättä ole suurempi kuin luonnollinen taustaesiintyvyys. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että arvioitu ilmaantuvuus on alle 1 tapaus 100 000:ta suun kautta otettaville bisfosfonaateille altistunutta henkilötyövuotta kohti.

4.5. Patogeneesi

ONJ:n etiologia on edelleen epävarma. Aluksi, kun tilaa kutsuttiin bisfosfonaattiin liittyväksi leuan osteonekroosiksi (BRONJ), sen samankaltaisuus säteilyn aiheuttaman osteonekroosin kanssa johti oletukseen, että tila alkoi leukaluun steriilistä nekroosista. Siksi käytettiin termiä osteonekroosi, joka muuten oli varattu steriilistä luun kuolemasta, joka johtui yleensä heikentyneestä verenkierrosta. Tuolloin spekuloitiin, että BP:t voisivat aiheuttaa osteonekroosia vaikuttamalla luun verisuoniin, mahdollisesti estämällä verisuonten endoteelikasvua .

Myöhemmin on ehdotettu, että tila ei alkaisi klassisena osteonekroosina, vaan itse asiassa osteomyeliittinä alusta alkaen .

Bakteerikontaminaatiolla Actinomyces- ja Staphylococcus-bakteereilla voi olla merkitystä osteomyeliittisten haavojen ylläpitämisessä, ja koska BP:tä sisältävä leukaluun luukudos resorboituu hitaasti, on ajateltavissa, että kontaminoitunutta luuta ei pystytä poistamaan riittävän nopeasti kroonisen osteomyeliitin kehittymisen estämiseksi. Tätä näkemystä tukee se, että samankaltaisia vaurioita esiintyy hoidon jälkeen anti-RANK-L-vasta-aineilla, jotka vähentävät osteoklastien rekrytointia . Näyttää siis siltä, että vähentynyt resorptiotoiminta on keskeinen tekijä näiden leesioiden heikentyneen paranemiskyvyn taustalla.

Ehdotamme, että termiä BRONJ olisi vältettävä ja korvattava termillä bisfosfonaattiin liittyvä leuan osteomyeliitti, BAOJ, joka kuvastaa paremmin olosuhteiden etiologiaa.

Antibiootit voivat ehkäistä ONJ:n kaltaisten leesioiden kehittymistä rotan mallissa . Satakaksikymmenelle eläimelle poistettiin hammas ja ne saivat deksametasonin ja pamidronaatin yhdistelmää eri ajanjaksoina. Eläimillä, jotka saivat samaa hoitoa lukuun ottamatta penisilliinin lisäystä, esiintyi neljä kertaa vähemmän ONJ:n kaltaisia leesioita kuin toisessa ryhmässä. ONJ:hen liittyvästä antibioottien käytöstä ei ole kliinisiä tutkimuksia. Kliinisessä tilanteessa antibiooteille on kuitenkin käyttöä, koska tilaa pidetään leuan osteomyeliittinä.

Bisfosfonaatin antiangiogeeninen merkitys on edelleen epäselvä, ja ONJ etenee antibioottien käytöstä huolimatta joissakin tapauksissa. Yksi selitys voisi olla se, että bakteerikontaminaatio ylläpitää kroonista leukojen osteomyeliittiä. Toinen selitys on ehkä ientaskun heikentynyt mikroverenkierto, joka aiheuttaa sen, että pehmytkudos ei kykene parantumaan.

Kortikosteroidien ja kemoterapeuttisten lääkkeiden on ehdotettu olevan tekijöitä, jotka voivat altistaa ONJ:lle tai lisätä riskiä sairastua ONJ:hen; myös BP-hoidon kesto näyttää liittyvän nekroosin kehittymisen todennäköisyyteen, ja pidemmät hoitojaksot liittyvät suurempaan riskiin . Osteonekroosin kehittymiseen i.v. tsoledronaattihoidon jälkeen kului keskimäärin 1,8 vuotta, i.v. pamidronaattihoidon jälkeen 2 vuotta.8 vuotta ja oraalisen BP-hoidon, kuten alendronaatin, jälkeen keskimääräinen aika oli 4,6 vuotta .

Lukuiset tutkimukset ovat tutkineet BP:iden toksista vaikutusta erilaisiin epiteelisoluihin . Bisfosfonaattien toksisuudesta ruoansulatuskanavan epiteeleille on selkeää dokumentaatiota . On esitetty, että suuontelossa (luukudoksessa) olevat suuret bisfosfonaattipitoisuudet häiritsevät suun limakalvoja . Pehmytkudoksen paranemisen epäonnistuminen voi aiheuttaa alla olevan luun sekundaarisen infektion. Tutkijat eivät kuitenkaan ole vielä hyväksyneet tätä teoriaa. Hiljattain ONJ:n rotamallissa hampaan poiston jälkeen suuri alendronaattiannos (200 μg/kg) ei aiheuttanut ONJ:n kaltaisia vaurioita . Kun annos laskettiin annoksena ruumiinpainoa kohti päivässä, rotta-annos oli 100 kertaa suurempi kuin ihmisannos.

4.6. Kliiniset ominaisuudet

Kortikaalisen luun verenkierto on peräisin luukalvosta ja alttiina oleva luun pinta osoittaa nekroosia alla olevissa luukerroksissa. Tila voi sitten edetä vakavammaksi luustovaurioksi, johon liittyy hermostohäiriöitä, liikkuvia hampaita, fisteleitä ja lopulta murtuma . Kipu on yleistä, ja nämä merkit ja oireet ilmenevät usein potilailla, joilla on leukaluun osteomyeliitti ja jotka eivät saa BP-hoitoa. Röntgenkuvissa voi näkyä skleroottista luuta, skleroottista lamina dura yksittäisten hampaiden ympärillä ja laajentuneita parodontaaliligamentteja, mutta ei ole julkaistu raportteja, jotka osoittaisivat BP:hen liittyvän osteomyeliitin erityispiirteitä .

4.7. Esiintyvyys

BP:hen liittyvän osteomyeliitin esiintyvyys voidaan jakaa kahteen ryhmään: suuren annoksen i.v.-hoitoa saaneet syöpäpotilaat ja osteoporoottiset potilaat. Systemaattisessa katsauksessa Kahn et al. havaitsivat, että ensimmäisessä ryhmässä kumulatiivinen ilmaantuvuus vaihteli 1 prosentista 12 prosenttiin 36 kuukauden hoidon jälkeen . Suurin osa raportoiduista tapauksista on kuitenkin liittynyt bisfosfonaattien (tsoledroni- ja pamidronihappo) suonensisäiseen käyttöön metastaattisen luusairauden tai multippelin myelooman hallitsemiseksi. ONJ:n ilmaantuvuus näissä tutkimuksissa vaihtelee 4-10 %:n välillä, ja keskimääräinen ilmaantumisaika vaihtelee 1-3 vuoden välillä .

Osteoporoosi on yleinen ja kallis tila, joka heikentää elämänlaatua . On arvioitu, että 10 miljoonalla (>50-vuotiaalla) henkilöllä Yhdysvalloissa on osteoporoosi vuoteen 2010 mennessä . Vain harvat tutkimukset ovat raportoineet ONJ:n esiintyvyydestä henkilöillä, jotka saavat yksinomaan suun kautta annettavaa bisfosfonaattihoitoa. Felsenberg et al. eivät raportoineet ONJ-tapauksia kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui lähes 17000 potilasta . Kirjoittajat arvioivat ONJ:n maailmanlaajuisen esiintymistiheyden olevan <3/100 000 altistumisvuotta . Osteoporoosipotilailla Kahn ym. arvioivat systeemisen katsauksen perusteella ONJ:n esiintyvyyden olevan <1 tapaus 100 000 altistumisvuotta kohti . Saksalaiset tutkijat ovat raportoineet samankaltaisia tuloksia, jotka on määritetty Saksan keskusrekisteriin kirjattujen tapausten perusteella. Markkinoille tulon jälkeistä seurantamenetelmää käyttäen Abtahi ym. havaitsivat yhden ONJ-tapauksen 952 potilaan joukossa, jotka olivat saaneet kroonista oraalista bisfosfonaattihoitoa . Lisäksi nämä havainnot ovat ristiriidassa australialaistutkimuksen tulosten kanssa, jossa ONJ-tapaukset tunnistettiin valtakunnallisella leukakirurgien kyselytutkimuksella.

BP-hoitoa saaneilla potilailla nekroottisen luun kehittymisen laukaisevana tekijänä näyttävät olevan hampaiden poistot. Australiassa tehdyssä katsauksessa, jossa tarkasteltiin 114:ää BP:hen liittyvää ONJ-tapausta, kävi ilmi, että 73 % tapauksista ilmeni hammaslääkärin suorittamien poistojen jälkeen. ONJ:n esiintymistiheys BP-hoitoa saaneilla osteoporoottisilla potilailla oli 0,01-0,04 %, ja jos hampaiden poisto tapahtui 0,09-0,34 %. Potilailla, jotka saivat BP-hoitoa luun pahanlaatuisten kasvainten vuoksi, esiintyvyys oli 0,33 %-1,15 % ja hampaiden poiston jälkeen 6,7 %-9,1 % .

4.8. Riskitekijät

ONJ:n kehittymiselle on yleisiä ja paikallisia riskitekijöitä.

Yleisiä riskitekijöitä ovat pahanlaatuiset kasvaimet, kemoterapia, glukokortikoidihoito ja suuriannoksinen tai pitkäaikainen bisfosfonaattihoito .

Paikallisiin riskitekijöihin kuuluvat anatomiset piirteet, joissa ulkoneva kortikaalinen luu, jolla on ohut limakalvopeite, kuten tori ja eksostoosit, merkitsee suurempaa nekroosin riskiä, sekä parodontiittisairaus, mikä tahansa kirurginen toimenpide, joka rikkoo limakalvon limakalvopeitteen, erityisesti hampaan poistot . Abtahin ja työtovereiden kokeellisessa tutkimuksessa osoitettiin, että välitön pehmytkudospeittävyys hampaan poiston jälkeen esti ONJ:n kokonaan, kun taas kaikki peittämättömät kohdat kehittivät ONJ:n osteoporoottisilla rotilla, joita hoidettiin alendronaatilla, kuva 3.

(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)

(a)
(a)(b)
(b)(c)
(c)

Kuva 3

Histologiset leikkeet, joissa näkyy toisen molaarin alue 14 päivän kuluttua hampaan poistosta urospuolisilla Sprague-Dawley-rotta. (a) Kontrollirotta ilman hoitoa, (b) BP-käsitelty peittämällä ja (c) BP-käsitelty ilman peittämistä. Huomaa nekroottinen kudos.

Bisfosfonaattien käyttöön liittyy ONJ:n kehittyminen joillakin potilailla. Altistuksen kesto näyttää olevan tärkein riskitekijä tälle komplikaatiolle, ja sen arvioitu vaihteluväli on 1,6-4,7 vuotta BP:n tyypistä riippuen . ONJ:n kehittymisen jälkeen käytön vähimmäiskeston on raportoitu olevan 6 kuukautta . Barasch ja työtoverit osoittivat, että ONJ:n kehittymisen riski alkaa 2 vuoden kuluessa hoidon alkamisesta sekä syöpäpotilailla että muilla kuin syöpäpotilailla, mikä osoittaa, että jopa vähemmän voimakkaat bisfosfonaatit ovat yhteydessä ONJ:hen suhteellisen lyhyen hoitojakson jälkeen . Lisäksi muiden kuin syöpäpotilaiden kohdalla tämä riski näyttää kasvavan huomattavasti 5 vuoden kuluttua. Tämä korostaa lääkkeiden käytön lopettamisen tärkeyttä 5 vuoden hoidon jälkeen. Bamiasin ym. prospektiivisessa tutkimuksessa tutkittiin ONJ:n esiintyvyyttä luustometastaasien vuoksi bisfosfonaateilla hoidettujen potilaiden keskuudessa. ONJ:n ilmaantuvuus kasvoi altistuksen keston myötä 1,5 %:sta 4-12 kuukautta hoidettujen potilaiden keskuudessa 7,7 %:iin 37-48 kuukautta kestäneen hoidon aikana .

4.9. Bisfosfonaatit ja oraalinen implanttihoito

Systemaattisessa katsauksessa vuodelta 2009 Madrid ja Sanz ottivat mukaan tutkimuksia, joissa potilaat olivat saaneet BP-hoitoa 1-4 vuotta ennen implantin asettamista. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt osteonekroosia 36 kuukautta postoperatiivisesti, ja implantin eloonjäämisaste vaihteli 95-100 %:n välillä. Tämä saattaa viitata siihen, että altistunut/peittämätön luu on välttämätön bakteeri-invaasion ja osteomyeliittiprosessin kannalta.

Koka ja työtoverit havaitsivat lisäksi vuonna 2010 tehdyssä tutkimuksessa, että implantin eloonjäämisaste oli korkea sekä bisfosfonaattien käyttäjillä että niitä käyttämättömillä postmenopausaalisilla naisilla.

4.10. Hoito

ONJ:n optimaalinen hoitostrategia on vielä vahvistamatta. BP-hoidon lopettaminen ei riitä. Tilojen arviointiin ja hoitoon suositellaan moniammatillista tiimiä, johon kuuluu hammaslääkäri, suu- ja leukakirurgi ja onkologi. Varhaisvaiheessa kirurginen poisto ja peittäminen on ollut menestyksekästä . Ylipainehappihoito (HBO) on tehokas lisähoito tilanteissa, joissa haavan normaali paraneminen on heikentynyt, ja useat tutkijat ovat keskustelleet HBO-hoidon vaikutuksista . Kirjoittajat osoittivat, että ONJ:tä sairastavilla potilailla täydentävä HBO2-hoito johti remissioon tai paranemiseen yli 62,5 prosentilla potilaista. Matalan intensiteetin laserhoidon on raportoitu parantavan ONJ:n hoidossa reparatiivista prosessia, lisäävän osteoblasti-indeksiä ja stimuloivan lymfaattisten ja verikapillaarien kasvua.

Segmentaalisia osteotomioita suositellaan vain vakaviin tapauksiin , koska potilaiden sairastuvuus on suhteellisen suuri ja elämänlaatu on heikentynyt.

Holzingerin ym. tutkimuksessa 108:lle bisfosfonaattihoidetta saaneelle potilaalle tehtiin leikkaus, ja 88:aa potilasta seurattiin keskimääriin 337 vuorokauden ajan . Kirurginen hoito paransi vaihejakaumaa 19 %:sta vaiheesta I, 56 %:sta vaiheesta II ja 25 %:sta vaiheesta III 59 %:iin ehjiä limakalvoja, 19 %:iin vaihe I ja 13 %:iin vaihe II ja 8 %:iin vaihe III. Leikkauksella saavutettu taudin vaiheen paraneminen oli tilastollisesti merkitsevä. Valinta leikkauksen ja konservatiivisen hoidon välillä on kuitenkin vaikea kysymys, ja se on tehtävä yksilöllisesti.

Viime aikoina on keskusteltu ”lääkevapaiden” soveltuvuudesta pitkäaikaisen bisfosfonaattialtistuksen minimoimiseksi ja mahdollisten haittavaikutusten, kuten ONJ:n, välttämiseksi. Koska bisfosfonaattien puoliintumisaika luussa on pitkä (mitattuna vuosina), ei kuitenkaan tiedetä, vähentäisikö näiden aineiden hoidon väliaikainen lopettaminen niihin liittyviä riskejä. Nämä kysymykset vaativat lisätutkimuksia.

Antibiootit: Näytteet on otettava viljely- ja herkkyystestejä varten ennen ab-hoidon aloittamista. Perinteisesti osteomyeliitin hoidossa käytettävät antibiootit ovat flukloksasilliini tai klindamysiini.

Preventio on kulmakivi ONJ:n esiintyvyyden vähentämisessä, ja ennen BP-hoidon aloittamista potilas on ohjattava perusteelliseen hammaslääketieteelliseen arviointiin mahdollisen infektiolähteen tunnistamiseksi ja hoitamiseksi. BP-hoidon aloittamista olisi lykättävä 4-6 viikkoa, jotta luun paraneminen olisi asianmukaista.

Bisfosfonaattiin liittyvän leukojen osteonekroosin hoito on yleensä vaikeaa. Tästä syystä ennaltaehkäisy on ensisijaisessa asemassa tämän tilan hoidossa.

5. Johtopäätökset

Tämä kokeellisiin ja kliinisiin alkuperäisartikkeleihin sekä aiempiin katsauksiin perustuva narratiivinen katsaus osoittaa, että BP-hoitoa saavien potilaiden leuan osteonekroosi näyttää johtuvan altistuneesta luusta ja sitä seuraavasta bakteerikontaminaatiosta, tyypillisesti hampaan poiston jälkeen, ja että leuan steriili nekroosi on epätodennäköinen. Ehdotamme siksi, että tilasta voitaisiin käyttää nimitystä ”leuan bisfosfonaattiin liittyvä osteomyeliitti”.”

Interressiristiriita

Kumpikin kirjoittaja ilmoitti, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Kumpikin kirjoittaja ilmoitti, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.