Antipsykoottien käyttö kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä juontaa juurensa 1960-luvulta lähtien, ja niitä käytettiin pääasiassa akuutissa vaiheessa verrattuna lumelääkkeeseen (Klein ja Oaks 1967) ja litiumiin akuutissa maniassa (Prien ym. 1972) sekä toiminnallisessa psykoosissa (Johnstone ym. 1988). Prienin ym. tutkimuksessa todettiin litiumiin verrattavissa oleva teho akuutissa maniassa, ja jälkimmäisessä tutkimuksessa pimotsidilla, vaikkakaan ei litiumilla, oli merkittäviä vaikutuksia psykoottisiin oireisiin erilaistumattomassa psykoosissa. Antipsykoottien teho akuutissa maniassa on selvä, ja meta-analyyttinen näyttö viittaa siihen, että haloperidolin teho on suurempi kuin litiumin (SMD 0,19), mutta yhdisteiden välillä on heterogeenisuutta, ja pääasiassa dopamiiniantagonisteilla, kuten haloperidolilla, on suurin teho (Cipriani ym., ). 2011).
Varhaisin ylläpitohoitona käytettäviä antipsykootteja koskeva havainnointitutkimus näyttää olevan klotsapiinin käyttö resistenttien mielialahäiriöiden hoitopalveluun osallistuvilla henkilöillä (Zarate ym. 1995). Toisen sukupolven antipsykoottien (SGA-lääkkeiden) etuna oli niiden vähentynyt taipumus aiheuttaa liikehäiriöitä verrattuna ensimmäisen sukupolven antipsykootteihin (FGA-lääkkeet), ja vuonna 2017 tehty meta-analyysi osoitti, että tardiivisen dyskinesian esiintyvyys oli tilastollisesti merkitsevästi erilainen eri luokkien välillä (noin 20 % verrattuna 30 %:iin), ja esiintyvyys oli alhaisempi FGA-naivilla (noin 7 %:n) potilailla (Carbon ym. 2017). Muut haittavaikutukset, kuten metaboliset vaikutukset, ovat yleisempiä SGA-lääkkeillä (ks. jäljempänä). Vuonna 2017 tehdyssä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä, joka koski SGA-lääkkeitä BD:n ylläpitohoidossa, oli mukana 15 RCT-tutkimusta, joiden kesto vaihteli 6 kuukaudesta 2 vuoteen, ja yksi havainnointitutkimus, jonka kesto oli 4 vuotta (Lindström ym. 2017). Siinä tarkasteltiin monoterapiaa ja lisähoitoa litiumin, natriumvalproaatin tai lamotrigiinin kanssa. Tutkittuja antipsykootteja olivat olantsapiini (4 tutkimusta), ketiapiini (4 tutkimusta), aripipratsoli (3 tutkimusta), risperidoni (3 tutkimusta) ja ziprasidoni (1 tutkimus). Meta-analyysit osoittivat, että antipsykoottinen monoterapia oli lumelääkettä parempi vähentämään yleistä uusiutumisriskiä (olantsapiini: RR 0,52 (95 % CI 0,38-0,71), 2 tutkimusta; kvetiapiini: HR 0,37 95 % CI 0,31-0,45), 2 tutkimusta; risperidoni: 0,61 (95 % CI 0,47-0,80), 2 tutkimusta), vaikka GRADE-luokituksen mukaan tutkimusten laatu oli erittäin heikko. Kun aripipratsolia annettiin tavanomaisten mielialaa stabiloivien lääkkeiden (litium/valproaatti/lamotrigiini) lisänä henkilöille, jotka olivat vastanneet akuuttiin hoitoon, aripipratsolilla oli edullinen vaikutus (RR 0.65, 95 % CI 0,50-0,85; 2 tutkimusta), olantsapiinin (RR = 0,49 (95 % CI 0,27-0,91; yksi tutkimus), kvetiapiinin (RR 0,38, 95 % CI 0,32-0,46; 2 tutkimusta) ja ziprasidonin (RR 0,62, 95 % CI 0,40-0,96; 1 tutkimus). Yksi pitkävaikutteista risperidoni-injektiota (LAI) koskeva tutkimus, joka tehtiin kaksisuuntaista mielialahäiriötä 1 sairastavilla henkilöillä, joilla oli neljä tai useampi jakso edellisen vuoden aikana, ei ollut tilastollisesti merkitsevä meta-analyysissä manian tai masennuksen uusiutumisen osalta, mutta se osoitti 52 viikon seurannassa hyötyjä lumelääkkeeseen verrattuna tavanomaisen hoidon lisäaineena, sillä se pienensi minkä tahansa mielialaepisodin uusiutumisriskiä 2,3-kertaisesti (Macfadden ym. 2009). Lisähoito kvetiapiinilla oli ainoa lääke, joka vähensi sekä maanisia (RR 0,39, 95 prosentin CI 0,30-0,52; 2 tutkimusta) että masennusjaksoja (RR 0,38, 95 prosentin CI 0,29-0,49; 2 tutkimusta). Yhtä lukuun ottamatta kaikissa tutkimuksissa oli käytetty rikastettua suunnittelua, eli potilaat käyttivät lääkettä ennen satunnaistamista, mikä on eräänlainen valintaharha. Kahdessa RCT:ssä oli mukana kaksisuuntaista mielialahäiriötä 2 sairastavia henkilöitä (taulukko 1).
Lääkityksen keskeyttämisprosentit lisälääkkeenä vaihtelivat riskisuhteesta 0,66 (ziprasidoni) 0,66 (ziprasidoni).89 (aripipratsoli), ja painonnousua (määritelty > 7 %:n lisäykseksi) todettiin kaikkia antipsykootteja meta-analysoitaessa.
Antipsykoottina, jota ei tutkittu tässä katsauksessa, oli lurasidoni, jolla on FDA:n lupa monoterapiana ja litiumin ja divalproexin lisähoitona kaksisuuntaisen mielialahäiriön akuuttihoidossa, sekä asenapiini, jota on hiljattain tutkittu ylläpitohoitotutkimuksessa. Lurasidonin monoterapiaa tai liitännäishoitoa litiumin tai divalproeksin kanssa koskevan kuuden viikon kaksoissokkokontrolloidun lumelääkekontrolloidun RCT-tutkimuksen jälkeen osallistujat satunnaistettiin lurasidonin jatkettuun kuuden kuukauden tutkimukseen monoterapiana tai liitännäishoitona. Vaikka se ei ollut ensisijainen päätetapahtuma, hoidon aiheuttamaa maniaa esiintyi 1,3 %:lla monoterapian ryhmässä ja 3,8 %:lla liitännäishoidon ryhmässä. Laajennustutkimuksen lähtötilanteessa vastanneista 10,2 % täytti post hoc -kriteerit masennuksen uusiutumiselle kuuden kuukauden hoidon aikana monoterapian ryhmässä ja 10,2 % uusiutumiskriteerit liitännäishoidon ryhmässä. Tutkimuksen luonteen vuoksi masennuksen ja manian uusiutumista on vaikea verrata muihin hoitomuotoihin, joskin manian uusiutumisen vähäinen esiintyvyys on huomattava (Ketter ym. 2016). Tuoreessa 26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkokontrolloidussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka koski asenapiinin ylläpitohoitoa 253:lla kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavalla henkilöllä, havaittiin tilastollisesti merkitsevästi pidempi aika minkä tahansa mielialaepisodin (maanisen tai masennuksen) uusiutumiseen, HR = 0,16 maanisen episodin osalta, HR = 0.35 masennusjaksolle, joskaan ei sekamuotoisten jaksojen osalta (tosin tutkimus saattoi olla alimitoitettu, koska kyseessä olivat post hoc -analyysit) (Szegedi ym. 2018) (Szegedi ym. 2018).
Tälle kirjallisuudelle olisi lisättävä pitkävaikutteisten injektioiden (LAI) RCT:t. Satunnaistetussa plasebokontrolloidussa 52 viikon tutkimuksessa aripipratsolidepotilla osoitettiin suotuisa vaikutus kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön 1. Minkä tahansa mielialakohtauksen uusiutumisen riskisuhde oli 0,45, joka näkyi pääasiassa maanisissa jaksoissa, mikä heijastaa näyttöä suun kautta annettavasta aripipratsolista (Calabrese ym. 2017). Samanlainen teho nähdään myös risperidonilla LAI verrattuna lumelääkkeeseen kahdessa 18 ja 24 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa (Quiroz ym. 2010; Vieta ym. 2012) uusiutumisen ehkäisyssä, jossa yhdistetty riskisuhde on 0,42 mania-, hypomania- tai sekamuotoisten oireiden osalta, mutta ei masennuksen uusiutumisen osalta. Katsauksessa, jossa tehtiin yhteenveto kolmesta LAI:n ja suun kautta otettavien antipsykoottien välisestä tutkimuksesta, ei havaittu eroa relapsien määrissä, vaikka herkkyysanalyysi osoitti etua henkilöillä, joilla oli nopeasti syklinen sairaus (Kishi ym. 2016).
Ensimmäisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin antipsykoottisen monoterapian ja litiumin tehoa uusiutumisen ehkäisyyn BD:ssä, tarkasteltiin olantsapiinia ja litiumia minkä tahansa mielialaepisodin uusiutumisen osalta. Tähän sisältyi avoin rinnakkaishoito 6-12 viikon ajan, kaksoissokkoutettu kapeneminen 4 viikon ajan ja kaksoissokkoutettu monoterapia 48 viikon ajan. Siinä ei havaittu, että olantsapiini olisi huonompi ensisijaisessa lopputuloksessa, sairaalahoitoon joutumisessa minkä tahansa mielialaepisodin vuoksi (Tohen ym. 2005). Miura ym. tekivät vuonna 2014 meta-analyysin, jossa tehtiin pareittaisia ja verkostometa-analyysejä, joissa tarkasteltiin BD:n ylläpitovaiheen hoitojen tehoa ja siedettävyyttä. Verkostometa-analyysissä otetaan huomioon ongelmat, joita esiintyy tavanomaisissa meta-analyyseissä, joissa tehdään pareittaisia vertailuja, ja se mahdollistaa eri interventioiden välisen vertailun, kunhan verkostossa on yhteinen vertailukohde. Verkostoanalyysiin otettiin mukaan 33 tutkimusta, joissa tutkittiin 17 yhdistettä/yhdistelmää. Tutkitut psykoosilääkkeet olivat aripipratsoli, olantsapiini, paliperidoni, kvetiapiini ja risperidoni LAI. Siinä todettiin, että kaikki interventiot olivat lumelääkettä tehokkaampia uusiutumisen ehkäisyssä, lukuun ottamatta aripipratsolia, karbamatsepiinia, imipramiinia ja paliperidonia. On huomattava, että uudempia aripipratsolia koskevia tutkimuksia ei otettu mukaan. Ainoastaan litium ja kvetiapiini olivat lumelääkettä tehokkaampia masennuksen uusiutumisen ehkäisyssä. Näyttö oli laadultaan vaihtelevaa, ja paras näyttö liittyi litiumiin muiden tulosten (esim. sosiaalinen toimintakyky) lisäksi. Tämän perusteella kirjoittajat päättelivät, että litiumin tulisi edelleen olla ensisijainen hoito ylläpitohoidossa (Miura ym. 2014). Tässä ylläpitohoitoa koskevassa meta-analyysissä silmiinpistävää on vaikutuksen samankaltaisuus akuuttihoitotutkimuksissa havaitun vaikutuksen kanssa – tämän huomioi Taylor, joka havaitsi läheisen yhteyden parhaiden vaikutusarvioiden välillä verrattuna lumelääkkeeseen relapsien ehkäisyssä verrattuna muissa verkostometa-analyyseissä raportoituihin akuuttien jaksojen vasteosuuksiin (korrelaatio mania- tai sekamuotoisten jaksojen kohdalla, r = – 0,91, p = 0,01) ja samanlainen kehityssuuntaus depressiivisten jaksojen kohdalla (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Tämä viittaa todelliseen vaikutukseen eikä tilastolliseen artefaktiin, ja viittaa myös siihen, että akuutisti tehokkaat hoidot voivat olla tehokkaita ennaltaehkäisyssä. Tätä vahvisti hiljattain saman kirjoittajan tekemä meta-analyysi, joka osoitti, että litiumilla oli akuutteja vaikutuksia manian uusiutumiseen neljän viikon kuluessa (Taylor 2018).
Kun otetaan huomioon olemassa oleva näyttö lamotrigiinistä, joka on hyväksytty Yhdysvalloissa ja EU:ssa masennuksen uusiutumisen ehkäisyyn kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla henkilöillä, joilla on pääasiassa masennusjaksoja (Goodwin ym. 2004), on syytä verrata sen tehoa mielialalääkkeisiin – erityisesti BD:n hoidossa masennusjaksojen jälkeen. Miuran verkostometa-analyysi (edellä) (Miura ym. 2014) antoi lamotrigiinille vaikutuskooksi 0,69 (95 % CI 0,5-0,94) masennusjakson, uusiutumisen tai uusiutumisen osalta. Vertailuarvot antipsykoottien osalta olivat olantsapiini 0,8 (95 % CI 0,57-1,12), ketiapiini 0,48 (95 % CI 0,34-0,67), risperidoni LAI 1,32 (95 % CI 0,84-2,09) ja litium 0,76 (95 % CI 0,61-0,93). Käytännön tasolla lamotrigiinia lisätään yleisesti muuhun ylläpitohoitoon, mukaan lukien antipsykootit, ja tärkeä panos kirjallisuuteen on CEQUEL-tutkimus (Geddes ym. 2016). Tässä kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa RCT-tutkimuksessa uutta masennusjaksoa sairastaville henkilöille annettiin lamotrigiinia tai lumelääkettä, ja siinä havaittiin masennusoireiden vähenemistä (mitattuna Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) -mittarilla 12 viikon ja 52 viikon kohdalla (jälkimmäinen oli tilastollisesti merkitsevä, – 2,69, 95 % CI – 4,89 – – 0,49]; p = 0.017), ja paraneminen oli suurempaa niillä, jotka eivät saaneet foolihappoa.
Ainoa antipsykoottien ylläpitotutkimus ensimmäisen jakson jälkeisessä maniassa rekrytoi 61 henkilöä, joilla oli ensimmäisen jakson maaninen psykoosi ja joiden oireet olivat vastanneet kvetiapiiniin ja litiumiin, ja satunnaisti heidät kvetiapiiniin (keskiarvoannos 437,5 mg) tai litiumiin (keskiarvoannos 0,6 mM). Käyttämällä sekamallia, toistettujen mittausten mallia he havaitsivat litiumin olevan parempi kuin kvetiapiini kliinisissä mittauksissa (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), kliininen kokonaisvaikutelma) ja toimintakyvyssä (Berk ym. 2017; Geddes ym. 2016).
Pyrkiessään yhdistämään tietämyksen lääkkeiden tehosta ylläpitohoidossa BD:n kliiniseen kuvaan Popovic ym. (2012) analysoivat yli 24 viikkoa kestäneitä tutkimuksia ja antoivat polariteetti-indeksin, jossa annettiin numeerinen arvo ennaltaehkäiseville vaikutuksille suhteessa masennukseen (< 1) ja maniaan (> 1). Esimerkkejä ovat 4,38 aripipratsolille ja 0,4 lamotrigiinille. Tämä on intuitiivisesti houkuttelevaa, joskin teholtaan vastaavien yhdisteiden (esim. litium, 1,39 ja kvetiapiini, 1,14) osalta tulkinta voi olla vaikeampaa.
Vaikuttavuuden osalta hiljattain tehdyssä kansallisessa (suomalaisessa) rekisteritutkimuksessa tarkasteltiin kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien uudelleen sairaalahoitoon joutumista keskimäärin noin 7 vuoden ajalta. Siinä havaittiin, että risperidoni LAI (HR, 0,58 ), gabapentiini (HR, 0,58 ), perfenatsiinin pitkävaikutteinen injektio (HR, 0,60 ) ja litiumkarbonaatti (HR, 0,67 ) olivat yhteydessä pienimpään psykiatrisen uudelleen sairaalahoitoon joutumisen riskiin. Kirjoittajat myönsivät mahdolliset sekoittavat tekijät, joskin tasoittivat yksilöllisen vaihtelun käyttämällä jokaista potilasta omana kontrollinaan (Lähteenvuo ym. 2018; Popovic ym. 2012; Berk ym. 2017). Ehdotettu LAI:n käyttö on mielenkiintoista, kun otetaan huomioon BD:ssä havaittu lääkityksen noudattamatta jättämisen aste (20-66 %) (Lingam ja Scott 2002), vaikka skitsofreniaa koskevista RCT-kokeista saatu kirjallisuus osoittaa, että relapsien määrässä ei ole eroa suun kautta otettavaan lääkitykseen verrattuna (Kishimoto ym. 2014).
Litiumin paremmuus on toistettu naturalistisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin brittiläistä perusterveydenhuollon tietokantaa, johon kuului noin 500 BD-tautia sairastavaa henkilöä ja jossa kirjoittajat tarkastelivat olantsapiinin, ketiapiinin, litiumin ja natriumvalproaatin monoterapian käyttöä. He tarkastelivat hoidon epäonnistumista, joka määriteltiin muun psykotrooppisen lääkityksen lisäämiseksi tai lopettamiseksi, ja havaitsivat, että pisin aika epäonnistumiseen oli litiumilla, 2,05 vuotta (95 % CI 1,63-2,51), kun se kvetiapiinilla oli 0,76 vuotta (95 % CI 0,64-0,84), valproaatilla 0,98 vuotta (95 % CI 0,84-1,18) ja olantsapiinilla 1,13 vuotta (95 % CI 1,00-1,31) (Hayes ym. 2016). Kirjoittajat pystyivät kontrolloimaan useita sekoittavia tekijöitä, mutta eivät kyenneet ottamaan huomioon maanisten tai masennusjaksojen vaikutuksia.