Hänen lukuisiin laulu- ja näyttelijäntyönsä kuului esiintymisiä televisiossa, jossa hänellä oli vierailevia rooleja Dick Wolfin sarjoissa Law & Order, Law & Order: Criminal Intent, saippuaoopperoissa All My Children Eva Stroupen roolissa ja muun muassa Lovingissa. Hän esiintyi teattereissa Broadwaylla, off-Broadwaylla ja lukuisissa alueellisissa teattereissa.
Vuonna 2000 hän juonsi yhdessä Deborah Robertsin kanssa Lifetime Networkin naisille suunnattua päivittäistä live-talk show’ta nimeltä Lifetime Live ja kirjoitti myös lyhyen kolumnin lakkautettuun AccessLife.com-sivustoon Nämä artikkelit löytyvät Christopher Reeven kotisivulta. Hän lauloi nimikkokappaleen miehensä ohjaaman HBO-draaman In the Gloaming soundtrackilla. Reeve teki myös toisen cameo-osuuden miehensä ohjaamassa elokuvassa The Brooke Ellison Story opettajana.
Hän kirjoitti kirjan Care Packages: Letters to Christopher Reeve from Strangers and Other Friends. Vuonna 2004 hän oli esiintymässä Broadwaylle menevässä näytelmässä Brooklyn Boy South Coast Repertoryssa Costa Mesassa, Kaliforniassa, kun hän joutui kiirehtimään kotiin päästäkseen miehensä vuoteen ääreen tämän jouduttua sydänpysähdykseen ja koomaan. Huhtikuussa 2005 ilmoitettiin myös, että hän allekirjoitti seitsennumeroisen kirjasopimuksen Penguin Booksin kanssa kirjoittaakseen suhteestaan kuuluisaan aviomieheensä. Ei tiedetä, kuinka pitkälle Reeve pääsi kirjan kirjoittamisessa ennen kuolemaansa; kirjaa ei koskaan julkaistu.
Lastenkirja Dewey Doo-it auttaa Owliea lentämään taas: A Musical Storybook Inspired by Christopher Reeve julkaistiin vuonna 2005, ja se sisälsi kirjan oheisäänitteen, jossa Mandy Patinkin lukee tarinan sekä Reeve ja Bernadette Peters laulavat.
2. helmikuuta 2005, kahdeksan päivää ennen äitinsä Helenin kuolemaa, Reeve osallistui presidentti George W. W. Gardnerin tapaamiseen. Bushin Unionin tilaa käsittelevään puheeseen istuen Capitolin lehterillä Washingtonissa kongressiedustaja Jim Langevinin (D-RI) vieraana.
Joitakin kuukausia ennen kuolemaansa Reeve nauhoitti PBS:n dokumenttielokuvaa The New Medicine, jossa keskityttiin kasvavaan suuntaukseen lääketieteellisessä hoidossa, jossa yhdistetään kokonaisvaltaista ja perinteistä hoitoa. Ohjelma sai ensi-iltansa hänen kuolemansa jälkeen 29. maaliskuuta 2006. Hän työskenteli myös tietokoneanimaatioelokuvan Everyone’s Hero, projektin työnimellä Yankee Irving, kun hänen miehensä oli ohjaajana tämän kuollessa. Elokuva julkaistiin 15. syyskuuta 2006, ja se on omistettu sekä hänelle että Christopher Reevelle.