Alai

Kliinisiä raportteja

Potilas 1

Potilas 1 oli 53-vuotias miespuolinen potilas, tapausten 2 ja 3 isä. Potilas oli syntynyt täysiaikaisena. Hän saavutti keskikoulun päättötodistuksen ja koki sen jälkeen erilaisia töitä (puutarhuri, muurari, nosturityöntekijä), joista hänet irtisanottiin usein lyhyiden ajanjaksojen jälkeen. Hänen äitinsä (79-vuotias) kärsi verenpainetaudista ja isä (80-vuotias) insuliiniriippuvaisesta diabetes mellituksesta ja aivohalvauksesta. Potilaalla oli 55-vuotias veli, jolla oli myös diabetes. Hänet arvioitiin ensimmäisen kerran 53-vuotiaana sen jälkeen, kun kromosomi 21:n deleetio oli todettu hänen lapsistaan.

Kliinisessä arvioinnissa dokumentoitiin lievää kasvojen dysmorfismia, kuten syvälle kiinnittyneet silmät, suuret korvat ja ulkoneva nenä (kuva 1a). Neurologisessa arvioinnissa havaittiin lievä pään vapina ja käsien asentovapina. Ydinmagneettiresonanssissa (NMR) todettiin periventrikulaarinen valkean aineen hyperintensiivisyys ja laajentunut cisterna magna. Elektromyografia (EMG) osoitti, että keskihermo on ranteessa molemminpuolisesti ansassa. Potilas oli tuskin yhteistyökykyinen ja melko ahdistunut. Hänellä oli usein taipumus antaa itsestään hyvin myönteinen kuva. Kieli oli melko yksinkertaista. DSM-IV-arvioinnissa (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) todettiin psykoottinen häiriö, johon liittyi vainoharhoja. Aggressiivisuus ja käyttäytymisen hallinnan heikkeneminen olivat hyvin dokumentoituja, samoin kuin alkoholin väärinkäyttö. Kokonaisälykkyysosamäärä oli 87, eikä verbaalisten osatestien (verbaalinen älykkyysosamäärä = 88) ja suoriutumisen osatestien (suoriutumisen älykkyysosamäärä = 88) välillä ollut merkittäviä eroja. Verbaaliset osatestit osoittivat, että tarkkaavaisuustaidot, lyhytkestoinen muisti ja koulu- ja kulttuurikokemuksen kautta hankitun tiedon rajallinen määrä olivat heikot. Abstrakti ajattelu ja ymmärtäminen olivat hyvin yksinkertaisia, ja kyky syntetisoida sanallisia suhteita ja sosiaalista tietoa oli rajallinen. Myös laskennalliset taidot olivat hyvin rajalliset, samoin loogis-deduktiivinen ja abstrakti päättely.

Potilas 2

Potilas 2 oli potilaan 1 vanhin lapsi. Hän syntyi keskosena keisarileikkauksella (paino 2900 g). Hän alkoi kävellä 18 kuukauden iässä ja lausui ensimmäiset ymmärrettävät sanat 14 kuukauden iässä. Hän kävi 3 vuotta esikoulua ja aloitti peruskoulun 7-vuotiaana. Sen jälkeen hän kävi kehitysvammaisten ammattikoulua. Hänet arvioitiin ensimmäisen kerran 20-vuotiaana, koska hänellä oli lievä älyllinen kehitysvammaisuus, joka vaati koulussa erityisopettajaa, ja autismin kaltaisia piirteitä.

Kliinisessä tutkimuksessa ilmeni karkea kasvonpiirre, jossa oli niskanseudun matalahko karvoitus, otsanahkainen hiustenlähtö, ulkoneva otsa, pienet palpebraalihalkiot, ulkoneva nenä, prognatismi ja kookkaammat korvat (kuva 1a). Neurologisessa arvioinnissa havaittiin lievä käsien asentovapina ja muuttuneet silmien sakkadiset liikkeet. Magneettikuvaus (MRI), joka tehtiin 18-vuotiaana, osoitti lievää periventrikulaarista valkean aineen hyperintensiteettiä ja laajentunutta cisterna magnaa. EMG paljasti lievän sensomotorisen aksonaalisen neuropatian ja autonomisen toimintahäiriön. Tutkimuksen aikana potilas osoitti riittävää tarkkaavaisuutta ja keskittymiskykyä. Arvioinnissa DSM-IV-diagnoosin kriteerien mukaan todettiin pakko-oireinen pakkomielteinen häiriö. Potilas viittasi öisin esiintyviin ahmimiskohtauksiin ja pakonomaiseen tupakointiin (60 savuketta päivässä). Hän oli riittävän itsenäinen ja työkykyinen. Hänen yleinen älykkyysosamääränsä oli 79 (raja-arvo), eikä verbaalisten osatestien (Verbal IQ = 79) ja suorituskykytestien (Performance IQ = 82) välillä ollut eroja. Hän osoitti hyviä ymmärtämistaitoja, mutta heikot asenteet numeerisessa päättelyssä ja heikko sanavarasto. Valikoiva ja kohdennettu tarkkaavaisuus, henkinen kontrolli ja vastausjoustavuus Stroopin testillä arvioituna osoittautuivat riittämättömiksi.

Potilas 3

Potilas 3 oli 22-vuotias nainen, potilaan 1 nuorempi lapsi. Hän syntyi keskosena keisarileikkauksella (paino 2600 g). Hän lausui ensimmäiset sanat 18 kuukauden iässä. Hänet arvioitiin ensimmäisen kerran 18-vuotiaana, koska hänellä oli lievä älyllinen kehitysvamma, joka vaati koulussa erityisopettajaa.

Kliinisessä arvioinnissa ilmeni karkea kasvonpiirre, jossa oli niskakarvoja matalalla, pienet palpebraalihalkiot, ulkoneva nenä, suuret korvat ja suuri litteä suu (kuva 1 a), kuten tapauksissa 1 ja 2 on todettu. Neurologisessa arvioinnissa havaittiin lievä käsien asentovapina ja normaalit silmien sakkadiset liikkeet. Visuaaliset ja BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials, aivorungon auditiiviset herätepotentiaalit) olivat normaalit. Audiometrisessä tutkimuksessa todettiin lievä neurosensorinen hypoakusia. EMG ei osoittanut merkkejä perifeerisestä neuropatiasta eikä lievää autonomista toimintahäiriötä. Magneettikuvauksessa todettiin mega cisterna magna. Kognitiivisen toiminnan ja käyttäytymisen arvioinnissa potilas oli yleisesti ottaen yhteistyöhaluinen ja yhteistyökykyinen. Keskustelujen aikana hänellä oli usein taipumusta antaa nopeita ja impulsiivisia vastauksia. DSM-IV-kriteerien mukainen arviointi osoitti – kuten potilailla 1 ja 2 – impulsiivisuutta (pakonomainen ostohäiriö). Kognitiivisen arvioinnin mukaan älykkyysosamäärä oli 78, ja verbaalisten osatestien ja suorituskykytestien välillä oli pieni ero (verbaalinen älykkyysosamäärä = 81; suorituskykyinen älykkyysosamäärä = 76). Kuten veli dokumentoi, hänellä oli hyvät ymmärtämistaidot, mutta heikot asenteet numeerisessa päättelyssä ja heikko sanavarasto. Lisäksi sosiaalinen oivallus, avaruudellinen hahmottaminen, ongelmanratkaisu sekä looginen ja peräkkäinen päättely vaikuttivat rajoittuneilta.

Potilas 4

Potilas 4 oli 16-vuotias tyttö, kahden ei-verisukupuolisen terveen vanhemman tytär. Hän oli syntynyt synnytysaikana tapahtumattoman raskauden jälkeen (syntymäpaino: 3 400 g, syntymäpituus: 50 cm). Äidillä oli ollut spontaani keskenmeno edellisen raskauden aikana.

Kliinisessä arvioinnissa todettiin joitakin dysmorfisia piirteitä, kuten matala hiusraja ja kaukana toisistaan olevat nännit. Peruskoulussa hänellä todettiin oppimisvaikeuksia, jotka liittyivät dysleksiaan ja dyskalkuliaan. Hänellä diagnosoitiin visuaalis-akselinen vaikeus ja täysimittainen älykkyysosamäärä (ÄO) normaalin vaihteluvälin alapäässä (77), ja verbaalisten (ÄO = 100) ja suoriutumispisteiden (ÄO = 59) välillä oli huomattavia eroavaisuuksia. Neuropsykologisessa arvioinnissa potilas osoitti huonoa itsetuntoa, voimakasta epävarmuutta ja heikkoja sosiaalisia sopeutumistaitoja. Suuret masennusjaksot yhdessä ahdistuksen ja ahdistuneisuuden sekä käyttäytymisen epäjärjestyksen kanssa olivat myös hyvin dokumentoituja. Kirjalliset viestintätaidot olivat syvästi heikentyneet puutteellisen visuospatiaalisen organisoinnin ja globaalin liikehäiriön vuoksi. Hän alkoi lihoa asteittain 6-vuotiaana, ja hänelle kehittyi primaarinen amenorrea 15-vuotiaana. Hänellä todettiin thelarche ja pubarche 13-vuotiaana, ja isän sukutaulussa oli todettu viivästynyt puberteetti. Vaikka GnRH-stimulaatiokoe osoitti LH:n ja FSH:n puberteettivasteen (LH-huippu 12,7 mU/ml, FSH-huippu 11 mU/ml) ja estradiolipitoisuuden (E2) olevan 40 pg/ml (normaalit puberteettiarvot >15 pg/ml), FSH:n ja LH:n huippuarvot olivat alhaisemmat kuin iän perusteella odotettiin hypotalamus-aivolisäke-sukurauhas-geenis-sukurauhas-akselin funktionaalisen kypsymättömyyden perusteella. Aivojen magneettikuvaus osoitti normaalia signaalia sekä aivolisäkkeen etu- että takaosassa, ja aivolisäkkeen varsi oli normaali. Kontrastia sisältävä magneettikuvaus osoitti, että hypofyysin keskellä oli mikroadenooma (35 mm).

Potilas 5

Potilas 5 oli 6-vuotias poika, joka oli kahden terveen vanhemman poika. Hänen isänsä kärsi idiopaattisesta fokaalisesta epilepsiasta pikkulapsuudessa ja lapsuudessa, ja äiti oli terve. Hän syntyi synnytyshetkellä tapahtumattoman raskauden jälkeen (syntymäpaino: 3 070 g, syntymäpituus: 50 cm). Koehenkilöllä oli myös heterotsygoottinen kaksoisveli, jolla oli normaali neurologinen arvio, normaali älykkyysosamäärä (88) ja lihavuus.

Lievää psykomotorista viivettä raportoitiin siitä lähtien, kun koehenkilö oli vain 5 kuukauden ikäinen. Ekspressiivisen kielen viivästyminen paljastui 2 vuoden iässä, ja puhe oli hyvin heikkoa ja yksinkertaista. Henkilökohtaisen autonomian taidot (esim. wc-koulutus, rutiininomainen pukeutuminen ja ruokailuvälineiden käyttö) olivat myös syvästi heikentyneet. Nykyisessä iässä potilaalla oli molemminpuolinen iiris- ja suonikalvokolobooma, vasemman silmän Duanen oireyhtymä tyyppi 3 (kuva 1a), molempien käsien ja jalkojen hypotonia ja kehityskoordinaatiohäiriö (DCD), mikä vahvistettiin Movement Assessment Battery for Children (MABC) -testillä, jonka pistemäärä oli alle 5. persentiilin. Potilaan älykkyysosamäärä oli rajalla, ja hän tarvitsi erityisopettajan tukea. Häneltä puuttui myös proaktiivisuus parisuhdepelissä ja kielellisen ilmaisun hyödyntämisessä, ja hänelle oli ominaista yksinkertainen puhe suppealla sanavarastolla. Ydinmagneettiresonanssilla (NMR) tehdyssä instrumentaalisessa tutkimuksessa havaittiin corpus callosumin, inferior vermisin ja ponsin hypoplasia sekä molemminpuolisia poikkeavuuksia kuudennen kallohermon kulussa.

Konventionaalinen ja molekulaarinen karyotyypitys

Kolmen sairastuneen perheenjäsenen (potilaat 1-3) karyotyypitys ja array-CGH-analyysi paljastivat noin 10,6 Mb:n suuruisen kromosomi 21q:n interstitiaalisen deleetion (kromosomi 21:21,754,822-32,380,347, hg38) ja poissulkevat minkä tahansa muun genomin epätasapainotilan esiintymisen kokonaan (taulukko 1, kuviot 1b ja c). Potilaalla 4 sekä karyotyyppi että array-CGH havaitsivat suuremman, noin 14,5 Mb:n laajuisen deletion (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; taulukko 1, kuvat 1b ja c). Muita merkittäviä kromosomaalisia uudelleenjärjestelyjä ei todettu koehenkilöllä, ja vanhempien GTG-nauhoitetut karyotyypit osoittivat normaalia kromosomivarallisuutta. Tapauksessa 5 array-CGH osoitti kaksi genomista uudelleenjärjestelyä: arr 21q11.2q21.3 (14 000 146-27 785 985)x1 (taulukko 1, kuvat 1b ja c) ja tyypillinen 220 kilobitin deletio kromosomissa 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28 813 473-29 030 738)x1. Vanhempien karyotyypit olivat normaalit, ja array-CGH-analyysi vahvisti, että suuri 21q-deleetio ilmestyi de novo heidän lapselleen. Sitä vastoin kromosomin 16 uudelleenjärjestäytyminen havaittiin myös äidillä ja koehenkilön heterotsygoottisella kaksosella. Tapaustemme molekulaariset ja kliiniset tiedot on viitattu ClinVar-tietokantaan (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Potilaat 1-3 (#SCV000239859), potilas 4 (#SCV000239860), potilas 5 (#SCV000239861).

.