Ebv- ja CMV-virukset, jotka kuuluvat herpesvirusperheeseen, aiheuttavat elinikäisen latentin infektion. Yli 90 % aikuisista on saanut nämä kaksi virusta . Alemman sosioekonomisen tason perheistä tulevilla lapsilla on taipumus saada tartunta hieman aikaisemmin kuin paremmassa asemassa olevista perheistä tulevilla lapsilla. Kehittyneissä maissa primaarinen EBV-infektio voi usein viivästyä niin, että se tapahtuu nuorilla ja nuorilla aikuisilla, kun taas kehitysmaissa EBV:n VCA:n IgG-vasta-aineiden esiintyvyys voi olla jopa 80 prosenttia viiden vuoden ikään mennessä ilman, että havaittavia oireita ilmoitetaan. Tässä tutkimuksessa oli vain 63 alle kuusivuotiasta lasta (38,4 %), joilla oli EBV:n primaari- tai aiempi tartunta. Syynä siihen, että tämä prosenttiosuus on paljon pienempi kuin aiemmissa tutkimuksissa, voi olla se, että tähän tutkimukseen valituilla kohteilla oli joitakin IM-oireita. Jotkut kirjoittajat ovat todenneet, että äidin EBV-vasta-aineet, joista suurin osa häviää neljän kuukauden ikään mennessä, voivat ehkäistä infektiota varhaislapsuudessa . EBV:n primaari-infektio voi esiintyä imeväisillä 2-3 kuukautta äidin vasta-aineiden häviämisen jälkeen , mikä tarkoittaa, että EBV:n primaari-infektio voi esiintyä imeväisillä kuuden kuukauden iässä. Hongkongissa vuonna 2001 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että EBV-perusinfektio ilmeni joillakin vauvoilla aikaisintaan kahdeksan kuukauden iässä, kun taas tutkimuksessamme nuorin EBV-perusinfektion saanut (sekä VCA-IgG- että EBNA-IgG-positiivinen) imeväisikäinen oli vasta kahden kuukauden ikäinen. Tämän pitäisi sulkea pois mahdollisuus äidin EBV-VCA- ja EBNA-vasta-aineiden antamasta suojasta.
EbV/CMV-infektion aiheuttamat puolustusreaktiot voivat olla rajallisia tai hyvin laajoja, mikä johtaa infektion moninaisiin kliinisiin ilmenemismuotoihin. Suurin osa primaari-infektiopotilaista on yleensä oireettomia, lukuun ottamatta akuuttia tarttuvaa mononukleoosia, joka on Kiinassa yleisin 3-6-vuotiaiden lasten ikäryhmässä . Tuloksemme osoittivat, että ainoat merkittävät erot potilailla, joilla oli EBV:n primaari-infektio verrattuna potilaisiin, joilla oli aiempi infektio tai joilla ei ollut infektiota, olivat lymfadenopatian suurempi esiintyvyys ja pidempi sairaalassaoloaika. CMV-perusinfektioryhmän potilailla oli pidempi sairaalassaoloaika ja useammin palatinaalisia petekioita, hepatomegaliaa, splenomegaliaa, epätyypillisiä lymfosyyttejä > 10 % ja epänormaalia maksan toimintaa, mutta vähemmän ihottumaa kuin kahdessa muussa ryhmässä. Tämä viittasi siihen, että erot kliinisissä piirteissä CMV-tartunnan saaneiden ryhmien välillä ilmenivät paljon aikaisemmin kuin EBV-tartunnan saaneiden ryhmien välillä. Lisäksi tässä tutkimuksessa seitsemällä lapsella todettiin sekä EBV- että CMV-perusinfektio. Heillä kaikilla oli IM:n tyypilliset oireet, ja hepatomegaliaa (57,1 %), splenomegaliaa (57,1 %) ja maksan toimintahäiriöitä (80,0 %) esiintyi runsaasti. Yhteisinfektioiden osuus muiden taudinaiheuttajien kanssa oli jopa 100 % (5/5), ja usean taudinaiheuttajan aiheuttaman infektion esiintyvyys oli jopa 80 % (4/5), mikä oli korkeampi kuin lapsilla, joilla oli vain yksi EBV- tai CMV-infektio. Jotkut kirjoittajat ovat raportoineet tapauksia lapsista, joilla oli sekä EBV- että CMV-infektio, ja todenneet, että näiden lasten taudinkulku oli pidempi, mutta viimeistä sanaa ei ole vielä sanottu siitä, voiko sekä EBV:n että CMV:n samanaikainen infektio aiheuttaa muita vakavampia kliinisiä ilmenemismuotoja.
Ebv/CMV- primaari-infektion tautispektri on hyvin moninainen, ja tavallisin ilmenemismuoto on IM. Useimmissa Kiinan ulkopuolella julkaistuissa tutkimuksissa noin 50 %:lle EBV-infektiota sairastavista lapsista kehittyy IM , ja tutkimuksessamme havaittu IM:n osuus oli samankaltainen (52,5 %), mikä on paljon suurempi kuin muissa Kiinassa tehdyissä tutkimuksissa. Useimmissa kiinalaisissa tutkimuksissa IM:n osuus taudinkuvasta on vain noin 20 prosenttia, ja yleisin vaikutus on hengitystieinfektio (noin 40 prosenttia verrattuna 30 prosenttiin tutkimuksessamme). EBV-infektion tautispektri on monipuolisempi kuin CMV-infektion. IM:n ja hengitystieinfektion lisäksi on raportoitu Kawasakin tautia, anafylaktista purppuraa, idiopaattista trombosytopeenista purppuraa, tuhkarokkoa, astmaa, juveniilia nivelreumaa ja muita komplikaatioita. Myös muita sairauksia on raportoitu, mukaan lukien virusenkefaliitti, kasvohalvaus, sydänlihastulehdus, lymfooma, hemofagosyyttinen oireyhtymä ja systeeminen lupus erythematosus. EBV/CMV-primääri-infektion ilmenemismuotojen monimutkaisuus ja tautispektrin moninaisuus viittaavat siihen, että lastenlääkäreidemme olisi tehtävä diagnoosi kattavan analyysin perusteella.
Tutkimuksessamme merkittävä havainto oli useiden muiden taudinaiheuttajien samanaikainen infektio EBV/CMV:n kanssa yli 60 prosentilla lapsista. Niissä ryhmissä, joissa oli havaittavissa CMV-vasta-aineita ilman EBV:tä, tämä osuus oli jopa 81,3 %. Yleisin yhdistelmä oli kahden taudinaiheuttajan yhteisinfektio. EBV/CMV-infektion yhteydessä esiintyviä useita infektioita koskevat tutkimukset ovat suhteellisen harvinaisia. Aiemmissa tutkimuksissa sekainfektion esiintyvyys on alle 10 prosenttia nuorilla IM-tautia sairastavilla lapsilla, ja yleisin yhdistelmä oli samanaikainen infektio kahden muun taudinaiheuttajan kanssa. Sitä vastoin havaitsimme paljon suuremman esiintyvyyden useamman kuin kahden taudinaiheuttajan yhteisinfektiossa.
Eroavaisuudet yhteisinfektion esiintyvyydessä voivat johtua siitä, että kyseessä ovat erityyppiset etiologiset taudinaiheuttajat tai käytetyt erilaiset diagnostiset menetelmät . Kaikki tutkimuksessamme havaitut 12 hengitystiepatogeeniä ovat aktiivisia kylmässä ja kuivassa ympäristössä. On mahdollista, että nämä taudinaiheuttajat olisivat yhteydessä EBV:hen/CMV:hen, koska ne kiertävät yleisimmin samaan vuodenaikaan . IIF-menetelmän käyttö hengitystiepatogeenien vasta-aineiden havaitsemiseksi voi olla toinen syy korkeampaan samanaikaisen tartunnan määrään tutkimuksessamme. IIF on vain kvalitatiivinen menetelmä vasta-aineiden havaitsemiseksi, eikä IgM-vasta-aineiden olemassaolo voi taata, että lapsi oli saanut tartunnan useista taudinaiheuttajista samaan aikaan. Useimmissa tutkimuksissa IgM-vasta-aineita voidaan havaita yli 70 prosentilla lapsista, joilla on akuutti hengitystieinfektio, viikon kuluessa infektion alkamisesta, minkä jälkeen IgM-taso vähitellen laskee ja muuttuu havaitsemattomaksi kolmen kuukauden kuluttua infektion alkamisesta. Näin ollen IIF-menetelmä vasta-aineiden havaitsemiseksi voi ainoastaan osoittaa, että lapsi on saanut hengitystiepatogeenin viikon ja kolmen kuukauden välisenä aikana ennen näytteen ottamista.
Potilailla, joilla on monipatogeeninen infektio, EBV/CMV voi olla ensisijainen, toissijainen tai toissijainen patogeeni. Se voi aktivoitua uudelleen toisen taudinaiheuttajan aiheuttaman infektion aikana tai mahdollisesti se voi saostaa jonkin muun organismin aiheuttaman infektion tukahduttamalla immuunitoimintaa. Suosimme jälkimmäistä hypoteesia. EBV/CMV-infektion aiheuttama ohimenevä immunosuppressio on kuvattu hyvin. Akuutin EBV:hen liittyvän IM:n varhaisvaiheessa havaittiin CD8-T-lymfosyyttien dramaattista antigeenin aiheuttamaa klonaalista laajenemista, jossa CD4+/CD8+ -suhde oli epänormaalin alhainen. Lisäksi B-solujen toiminta oli heikentynyt ja vasta-aineiden tuotanto muita taudinaiheuttajia vastaan oli estynyt, mutta nämä poikkeavuudet hävisivät toipilasvaiheessa. Tämä osoittaa, että EBV-infektio voi vaikuttaa sekä soluvälitteiseen että humoraaliseen immuniteettiin ja aiheuttaa laaja-alaista ohimenevää immunosuppressiota. Tämä immunosuppressio voi olla niin vakava, että se voi aiheuttaa toissijaisia infektioita joillakin EBV-tartunnan saaneilla henkilöillä, kuten EBV-tartunnan saaneilla potilailla todettu vakava tuhkarokko ja vakava RSV-keuhkokuume on osoittanut. On kuitenkin syytä tutkia tarkemmin, aiheuttaako EBV/CMV-infektio sekainfektion vai esiintyykö EBV/CMV-infektio näiden tautien kanssa samanaikaisesti.
Tässä tutkimuksessa oireet ja fyysiset oireet näyttivät olevan vaikeimpia potilailla, joilla oli EBV/CMV-perusinfektio ja useita taudinaiheuttajia. Vaikka vastaavia raportteja ei ole, EBV/CMV:n ja yhden muun patogeenin, kuten CP:n tai RSV:n, kanssa samanaikaisesti tartunnan saaneiden potilaiden raportoitiin kärsivän vakavammista oireista . Moninkertaisesti infektoituneilla potilailla 12 lisäpatogeenin jakauma ei ole satunnainen (taulukko 6). Yhteisinfektioita tiettyjen taudinaiheuttajien kanssa esiintyy odotettua useammin potilailla, joilla on EBV/CMV-perusinfektio: CP ja PIV 3 esiintyivät useammin, ja sen sijaan kaikki kolme bakteeria olivat harvinaisempia. Vastaavista havainnoista ei ole aiempia raportteja.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että EBV/CMV-infektion vuoksi hoitoon otetuilla lapsilla todettiin usein monipatogeenisiä infektioita, eikä näiden taudinaiheuttajien jakauma ollut satunnainen. Tästä huolimatta, koska suurin osa lapsista, joilla on EBV/CMV:n ja useiden taudinaiheuttajien yhteisinfektio, sairastuu vakavasti, diagnoosin tekeminen on erittäin tärkeää. Lisätutkimuksia tarvitaan eri patogeenien aiheuttaman yhteisinfektion patogeneesin ja siihen liittyvien vuorovaikutussuhteiden selvittämiseksi.
Tutkimusasetelma
Tapausten valinta
Retrospektiiviseen tutkimukseen valittiin satayhdeksänkymmentä potilasta, joista 120 oli poikia ja 70 tyttöjä ja joiden iät vaihtelivat 1-164 kuukauden välillä (keskiarvo 43,5 ± 35,4 kuukautta). Kaikki otettiin Wuhanin yliopiston Zhongnan-sairaalaan, Kiina, elokuun 2008 ja syyskuun 2009 välisenä aikana epäiltynä IM:stä, koska heillä oli joko (1) vähintään kolme EBV:hen liittyvää oiretta, kuten kuumetta, ihottumaa, lymfadenopatiaa, nielutulehdusta, suupielessä esiintyviä petekioita, hepatomegaliaa tai splenomegaliaa, tai (2) kuume, jonka kesto oli yli seitsemän päivää. Lisäksi kaikki EBV:hen liittyvät pahanlaatuiset sairaudet, kuten pahanlaatuinen lymfooma ja krooninen aktiivinen EBV-infektio, suljettiin pois.
Tapauksen määritelmä
EBV-infektoituneet potilaat
Primääri-infektio: Akuutin EBV-infektion diagnosoimiseksi käytetään perinteisesti IgM:n esiintymistä viruskapsiidiantigeenille (Viral Capsid Antigen, VCA). VCA-IgM on kuitenkin yleensä ohimenevää ja häviää nopeasti, eikä testi välttämättä ole riittävän herkkä . Sen vuoksi käytimme tutkimuksessamme vaihtoehtoista lähestymistapaa, jolla määritetään primaarinen EBV-infektio joko positiivisen IgG:n havaitsemiseksi varhaiselle antigeenille (EA) tai matala-affiniteettisen anti-VCA-IgG:n tai molempien havaitsemiseksi.
Viimeinen infektio: positiivinen IgG VCA:lle ja IgG Epstein-Barrin ydinantigeenille (EBNA) tai korkea-affiniteetin anti-VCA-IgG:n toteaminen ilman VCA-IgM:ää ja EA-IgG:tä.
Epäinfektoitunut: ei havaittu EBV:n vasta-aineita.
CMV-infektoituneet potilaat
Primääri-infektio: positiivinen CMV-IgM:n suhteen.
Viimeinen infektio: CMV-IgG:n toteaminen ilman CMV-IgM:ää.
Epäinfektoituneet: ei havaittu CMV:n vasta-aineita .
Menetelmät
Tässä tutkimuksessa kaikilta lapsilta otettiin perifeerinen verinäyte ensimmäisten 24 tunnin kuluessa lastenosastolle tulosta. EBV:n ja CMV:n spesifiset vasta-aineet (IgM ja IgG VCA:lle, IgG EBV:n EA:lle ja EBNA:lle, IgM ja IgG CMV:lle) havaittiin epäsuoralla immunofluoresenssilla (IIF). Yhdeksällekymmenellekolmelle lapselle tehtiin lisäksi testi IgG:n affiniteetin määrittämiseksi EBV:n VCA:ta vastaan (EUROIMMUN, Lübeck, Saksa). Lisäksi todettiin spesifiset vasta-aineet (IgM, IgG) 12:ta muuta hengitystiepatogeeniä vastaan (respiratory syncytial virus (RSV), adenovirus (Adv), influenssavirus (Flu) tyypit A ja B, parainfluenssavirus (PIV) tyypit 1, 2 ja 3, Chlamydia pneumoniae (CP) ja Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae ja Legionella pneumophila) havaittiin kaupallisella epäsuoralla immunofluoresenssilla (IIF) (EUROIMMUN, Lübeck, Saksa) valmistajan ohjeiden mukaisesti.
Kustakin potilaasta kerättiin ja analysoitiin sairaushistoria, taudin puhkeamisikä, ennakoivat merkit, oireet, komplikaatiot ja laboratoriotiedot diagnoosihetkellä.
Statistinen analyysi
Yleiset tiedot esitetään prosentteina tai keskiarvona ± keskihajonta (SD). Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmistolla (versio 13; Chicago, IL, USA). Khiin neliö -testiä käytettiin vertaamaan ryhmien välisiä prosentuaalisia eroja. Valkosolujen, hemoglobiinin ja verihiutaleiden keskiarvojen erot analysoitiin yksisuuntaisella ANOVA:lla. p < 0,05 katsottiin merkitseväksi.