11.15.1 Johdanto
Endokriininen haima säätelee veren glukoosipitoisuutta erittämällä polypeptidihormoneja insuliinia ja glukagonia. Näillä hormoneilla on vastakkaisia vaikutuksia, sillä insuliini edistää glukoosin ottoa ja hyödyntämistä kudoksissa ja glukagoni helpottaa glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä. Verensokerin epänormaali säätely, joka johtaa hyperglykemiaan, on tyypillistä diabetekselle, joka on monitahoinen sairaus, jolle on ominaista haiman ja erityisesti insuliinia erittävien solujen toiminnan puutteet. Sairaus ilmenee yleensä kahdessa muodossa, insuliiniriippuvaisena diabetes mellituksena (IDDM tai tyyppi 1) ja ei-insuliiniriippuvaisena diabetes mellituksena (NIDDM tai tyyppi 2). Tyypin 1 diabetes johtuu yleensä autoimmuuniin perustuvasta insuliinia erittävien solujen tuhoutumisesta ja/tai ilmenee usein nuorena. Tyypin 2 diabetekseen liittyy insuliinia erittävien solujen riittämätön toiminta ja/tai insuliinin epänormaali vaikutus, ja oireet ilmenevät myöhemmin elämässä (Bennett 1994). Hyperglykemiaan johtava haiman puutteellinen toiminta voi olla hengenvaarallista, jos häiriö on vakava ja akuutti. Yleisempi kliininen ilmiö on puutteellisesti hallittu diabetes, jossa hyperglykemia on lievempi mutta krooninen ja johtaa eri kudosten toiminnan asteittaiseen heikkenemiseen. Endokriinisen haiman toimintahäiriöistä johtuva sairastuvuus ja kuolleisuus on suuri erityisesti kehittyneissä maissa, minkä vuoksi diabetes on yksi kalleimmista kroonisista sairauksista.
Sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen etiologiaan liittyy merkittävä geneettinen komponentti, mutta vastuussa olevaa geeniä tai vastaavia geenejä ei ole vielä täysin tunnistettu. Sairauteen liittyy myös ympäristökomponentti, joka voidaan havaita monotsygoottisten (identtisten) ja dizygoottisten (ei-identtisten) kaksosten tutkimuksista. Diabeteksen yhteneväisyysaste identtisten kaksosten sarjoissa on alle 50 prosenttia, mikä osoittaa, että taudin etiologiassa on vahva ympäristökomponentti (Leslie 1993; Warran ym. 1993). Geneettisen taipumuksen diabetekseen voidaan ajatella olevan salliva, ja se edellyttää ympäristöstä johtuvaa laukaisevaa tekijää. Ruokavalio, virustauti ja eksogeeniset kemialliset aineet voivat toimia tässä jälkimmäisessä roolissa, mutta harvoin aloittava tekijä tunnistetaan (Wilson ja Ledoux 1989). Tilanne ei ole erilainen kuin syövän tai sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta kontrolloiva tilanne.
Tiedetään, että eksogeeniset kemialliset aineet voivat valikoivasti vaurioittaa haiman insuliinia erittäviä soluja koe-eläimillä ja ihmisillä, ja tästä aiheesta on julkaistu useita katsauksia (Assan ja Larger 1993; Chang ja Diani 1985; Fischer ja Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers ym. 1988; Rerup 1970). Kahta kemikaalia, joiden tiedetään tuhoavan selektiivisesti insuliinia tuottavia soluja, alloksaania ja streptotsotosiinia (STZ), on käytetty laajalti eläinmallien luomiseen diabeteksen ja sen hoidon tutkimiseen. Tietämyksemme kemikaalien aiheuttamista endokriinisen haiman vaurioista antaa aiheen olettaa, että ympäristön altistuminen tietyille kemikaaleille, mukaan lukien tietyt lääkkeet, vaikuttaa joidenkin diabetestapausten syntyyn. Kemikaalien osuuden laajuutta ja luonnetta tautiin ei kuitenkaan täysin tunneta. Tässä luvussa keskitytään kuvaamaan sellaisten kemikaalien toksikologiaa, joiden tiedetään valikoivasti vaurioittavan sisäerityisen haiman insuliinia erittäviä soluja. Insuliinia tuottavien ja erittävien solujen tiedetään olevan erityisen herkkiä kemikaaleille verrattuna muihin haiman hormoneja erittäviin soluihin (Malaisse 1986). Saatavilla on suhteellisen vähän tietoa kemikaaleista, jotka vahingoittavat hormonaalisessa haimassa olevia glukagonia tai somatostatiinia erittäviä soluja, eikä ole täysin selvää, miksi nämä solut ovat vastustuskykyisempiä verrattuna insuliinia erittäviin β-soluihin.
Esitetään yleiskatsaus fysiologisista ja biokemiallisista näkökohdista, jotka liittyvät hormonaalisen haiman toimintaan, erityisesti insuliinia tuottaviin soluihin, jotta helpotettaisiin ymmärrystä mahdollisista paikoista, joihin kemialliset aineet voivat hyökätä myrkkyvaikutuksen kohteeksi hormoneja erityksissä. Tämän jälkeen selvitetään yksityiskohtaisemmin valikoitujen diabetogeenisten kemikaalien myrkyllisyysmekanismia koskevia tietoja. Esitetyt tiedot edustavat keskeistä tietoa sellaisten kemikaalien toksikologiasta, joiden tiedetään vahingoittavan valikoivasti insuliinia erittäviä soluja. Tuoreempaa tietoa on pyritty tarjoamaan, ja runsas viittausten käyttö aiempiin aihetta käsitteleviin katsauksiin yhdistää lukijan vanhempien julkaistujen tietojen yksityiskohtiin.