Alai

Immunoglobuliini D:n multippeli myelooma (IgD MM) muodostaa lähes 2 % kaikista myeloomatapauksista. Siihen liittyy useammin havaitsemattomia tai pieniä monoklonaalisia (M)-proteiinipitoisuuksia elektroforeesissa, osteolyyttisiä leesioita, ekstramedullaarista osallistumista, amyloidoosia, lambda (?) -kevytketjujen mieltymystä, munuaisten vajaatoimintaa, hyperkalsemiaa ja usein pitkälle edennyttä tautia diagnoosin toteamishetkellä. Immunoglobuliini E:n (IgE) MM on harvinainen, ja kirjallisuudessa on raportoitu alle 50 tapausta. IgE MM:llä on samanlaiset piirteet kuin IgD MM:llä, ja lisäksi plasmasoluleukemiaa esiintyy useammin. IgE MM:n tunnusmerkki on t(11;14)(q13;q32). IgD- ja IgE-pitoisuudet ovat yleensä hyvin alhaiset, joten ne saattavat jäädä havaitsematta; siksi on tärkeää, että myeloomaa epäiltäessä potilaat tutkitaan IgD- ja IgE-pitoisuuksien varalta, jos heillä on seerumissa näennäisesti vapaa monoklonaalinen immunoglobuliinin kevytketju. Vaikka IgD-MM- tai IgE-MM-potilaiden elossaoloaika on lyhyempi kuin immunoglobuliini G:tä (IgG) tai immunoglobuliini A:ta (IgA) sairastavien potilaiden, IgD- ja IgE-alatyyppejä sairastavien potilaiden elossaolotulos paranee uusien lääkeaineiden ja autologisten elinsiirtojen käytön myötä.

Esittely

Multippeli myelooma (MM) on neoplastinen sairaus, jonka tunnusmerkkinä on pahanlaatuisten plasmasolujen lisääntyminen luuytimessä, mikä johtaa seerumin ja/tai virtsan monoklonaalisen (M)-proteiinin lisääntymiseen ja loppuelinvaurioihin, kuten hyperkalsemiaan, munuaisten vajaatoimintaan, anemiaan ja/tai luustovaurioihin, joita kuvataan yleisesti akronyymillä CRAB. Strooma- ja plasmasolujen vuorovaikutus tuottaa immunoglobuliineja (Igs), jotka ovat immunokompetenttien solujen syntetisoimia proteiineja. Nämä immunoglobuliinit muodostavat elimistön humoraalisen puolustuksen infektioita ja allergeeneja vastaan. Immunoglobuliineja on viittä erilaista ja kahdenlaisia polypeptidejä, joita kutsutaan raskaaksi ja kevyeksi ketjuksi. Kunkin Ig-luokan rakenteellisesti spesifisistä raskaista ketjuista käytetään nimityksiä gamma (G), alfa (A), mu (M), delta (D) ja epsilon (E). Kaksi kevyttä ketjua, kappa (κ) ja lambda (Δ), ovat immunologisesti erillisiä ja kaikille immunoglobuliineille yhteisiä. Näillä immunoglobuliineilla on suojaava tehtävä ihmisen immuunijärjestelmässä, ja patologinen häiriö, joka johtaa yhden immunoglobuliinityypin lisääntymiseen, johtaa monoklonaaliseen gammopatiaan. Multippelissä myeloomassa IgG-, IgA- ja kevytketjut ovat vallitsevia, ja niiden esiintyvyys on 52 %, 21 % ja 16 %, ja ne muodostavat lähes 90 % kaikista myeloomatyypeistä. Loppuosa koostuu IgD-, IgE-, IgM- ja ei-erittävistä tyypeistä. Tässä katsauksessa keskitymme käsittelemään myelooman IgD- ja IgE-variantteja.

IgD-myelooma

IgD:tä erittävät plasmasolut ovat peräisin itukeskuksen B-soluista IgV-alueiden somaattisen hypermutaation seurauksena, kun taas IgE-myelooman tyypillisenä piirteenä on raportoitu IgE-myelooman tyypillistä translokaatiota t(11;14)(q13;q32). IgG:n ja IgA:n pitoisuudet seerumissa ovat vastaavasti 1 020 mg/dl-1 460 mg/dl ja 210 mg/dl-350 mg/dl; IgD:n pitoisuus seerumissa on 0-10 mg/dl, kun taas IgE:tä voi esiintyä vain pieniä määriä. Näin ollen IgD MM:ssä ja IgE MM:ssä voi elektroforeesissa olla vain pieni tai tunnistamaton M-proteiinipiikki. Tämä voi johtaa diagnostisiin virheisiin näiden potilaiden alaryhmien tunnistamisessa.

Epidemiologia, esiintyvyys ja esitystapa

TAULUKKO 1

IgD multippelin myelooman erityispiirteet

Sen jälkeen, kun Rowe ja Fahey raportoivat ensimmäisen kerran IgD MM:stä vuonna 1965, useat tutkimukset ovat raportoineet IgD MM:n esiintyvyydeksi noin 1 2 %:n osuuden myeloomapotilaiden joukosta, kun taas IgE MM:n esiintyvyys on hyvin harvinaista, sillä kirjallisuudessa on raportoitu alle 50 tapausta. Eräässä toisessa tutkimuksessa IgD MM:n esiintyvyydeksi todettiin 6 % alle 40-vuotiailla myeloomapotilailla. Koska nämä taudit ovat harvinaisia, tietoa näistä taudeista saadaan lähinnä muutamista yhden keskuksen tapaussarjoista ja yksittäisistä tapausraporteista. Vaikka IgD MM:n kliiniset piirteet ovat samankaltaisia kuin IgG MM:n, IgA MM:n ja kevytketjuisen myelooman, IgD MM:n on todettu esiintyvän suhteellisen nuorilla potilailla, joiden mediaani-ikä taudin puhkeamishetkellä on 52-60 vuotta, ja sitä esiintyy pääasiassa miehillä; ja sille on ominaista pieni tai puuttuva M-proteiinipiikki elektroforeesissa, kuten aiemmin on todettu, sekä ekstramedullaarinen osallistuminen, osteolyyttiset leesiot, systeeminen amyloidoosi, hyperkalsemia, Δ-kevytketjujen vinouma, Bence Jonesin proteinuria (BJP), munuaisten vajaatoiminta ja lyhyempi elossaoloaika (taulukko 1). Toinen IgD MM:n piirre on pitkälle edennyt tauti diagnoosihetkellä. Shimamoto ja muut tarkastelivat 165 japanilaista IgD-MM-potilasta, jotka oli luokiteltu Durie-Salmonin (DS) porrastusjärjestelmän mukaan. Heidän mukaansa 7 prosentilla potilaista oli DS-vaihe I, 22 prosentilla DS-vaihe II ja 71 prosentilla DS-vaihe III. Vastaavasti eräässä toisessa tutkimuksessa 379 IgD:tä sairastavaa potilasta, joista 6 %, 17 % ja 77 % kuului DS:n vaiheisiin I, II ja III. Kahdessa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu merkittävää yhteyttä DS-vaiheen ja IgD-MM-potilaiden selviytymistulosten välillä. Koska potilaiden määrä on rajallinen, IgD MM:lle ei ole onnistuttu luomaan ennustejärjestelmää. Jancelewicz ja muut raportoivat, että hemoglobiini ja seerumin albumiini olivat tärkeitä ennustetekijöitä; tämän analyysin menetelmiä ei kuitenkaan kuvattu, ja vain rajallinen määrä parametreja analysoitiin. Samoin Shimamoto ym. ehdottivat, että kevyen ketjun alatyyppi ja veren valkosolujen määrä (WBC) olivat merkittäviä eloonjäämisen ennustajia. Heidän tutkimuksessaan potilaat jaettiin neljään ryhmään kevyen ketjun tyypin (κ tai Δ) ja yli tai alle 7 × 109/L:n suuruisen WBC-määrän mukaan. Ryhmää, jossa oli κ-alatyyppi ja WBC-määrä < 7 × 109/L, pidettiin matalan riskin ryhmänä, jonka viiden vuoden kokonaiselossaoloaika (OS) oli 66 %, kun taas väliryhmässä OS oli 22,5 % ja korkean riskin ryhmässä 0 %. Sarjassa, johon kuului 1 202 myeloomapotilasta, joista 12:lla (1 %) oli IgD-myeloomapotilas, havaittiin korkean riskin MM:n määritteleviä geeniekspressioprofiileja (GEP) kaikissa Ig-isotyypeissä. IgD-myeloomapotilaista 38 %, kun taas koko kohortista 10 % kuului proliferaation alaryhmään (P = .003). Muita IgD:hen liittyviä tekijöitä olivat sytogeneettisten poikkeavuuksien yleisempi esiintyminen sekä kohonneet seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH), beeta-2-mikroglobuliinin (B2M) ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) arvot; nämä piirteet voisivat selittää lisääntyneen proliferaation alatyypin, mikä saattaisi osaltaan selittää IgD-myeloomassa esiintyvän lyhyemmän elinaikaisen käyttöiän (OS) selittymistä.

Edistyneessä taudissa myeloomasoluilla on taipumus muuttua itsenäisimmiksi luuydinperäisen mikroympäristön suhteen. Tämä on ainakin osittain vastuussa plasmasolujen leviämisestä perifeeriseen vereen, jolloin ne ilmenevät plasmasoluleukemiana (PCL; määritelty perifeerisen veren plasmasoluina > 2 × 109/L ja/tai > 20 % plasmasoluja perifeerisessä veressä) tai pehmytkudosplasmasytoomina. IgD MM:llä on raportoitu olevan aggressiivisempi taudinkulku ja huono ennuste, ja potilaiden elossaoloajan mediaani oli alle kaksi vuotta ennen uusien lääkeaineiden saatavuutta ja autologisen elinsiirron käyttöä. Mielenkiintoista on, että IgD-MM:ää sairastavien potilaiden hoitovasteen sekä ennen autologista kantasolusiirtoa (ASCT) että sen jälkeen on raportoitu olevan parempi kuin muita isotyyppejä sairastavilla potilailla; tämä ei kuitenkaan merkitse eloonjäämisajan paranemista. Morris ja muut raportoivat, että täydellisen hoitovasteen (CR) osuus oli 12 % vs. 20 % hoidon jälkeen ja 28 % vs. 44 % siirron jälkeen muilla kuin IgD- ja IgD-MM:llä. Etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) oli 27 kuukautta vs. 24 kuukautta (P = 0,017) ja elossaolon mediaani 62 kuukautta vs. 43 kuukautta (P = 0,0001) ei-IgD:n ja IgD:n MM:ssä. Tämä eloonjäämisajan merkittävä paraneminen (esim. verrattuna Bladin ym. raportoimaan 21 kuukauden elossaoloajan mediaaniin) johtuu hoidosta uusilla aineilla (talidomidi, bortetsomibi, lenalidomidi) ja ASCT:llä. Uusien aineiden hoidon ja ASCT:n käytön myötä elossaoloaika paranee, vaikka se on edelleen huonompi kuin IgG-, IgA- ja kevytketjuisen MM:n elossaoloaika.

Yleisimmät IgD-myelooman oireet ovat samankaltaisia kuin IgG- ja IgA-myeloomassa, ja niihin kuuluvat luukipu, heikkous, väsymys ja laihtuminen. IgD-MM:ssä luuston vaurioituminen on yleisempää, ja yli 72 % potilaista raportoi luukivusta. Vaikka eräässä tutkimuksessa osteolyyttisten vaurioiden esiintyvyydeksi ilmoitettiin 42 %, Blad ym. havaitsivat, että 77 %:lla oli epänormaali luustotutkimus.

Ja Jancelewicz ym. ilmoittivat hepatomegalian, splenomegalian ja lymfadenopatian esiintyvyydeksi kumpikin 55 %:a, eräässä muussa tutkimuksessa organomegalian esiintyvyydeksi ilmoitettiin 13 %:lla 13 %:sta, 6 %:lla 6 %:sta ja 9 %:lla 9 %:sta potilaista vastaavasti. Shimamoto ym. raportoivat hepatomegalian esiintyvyydeksi 26 %, splenomegalian esiintyvyydeksi 12 % ja lymfadenopatian esiintyvyydeksi 10 % IgD MM:ssä. Blad ym. eivät havainneet merkittävää eroa hepatomegalian ja splenomegalian esiintyvyydessä IgG-, IgA- ja kevytketjuiseen MM:ään verrattuna, mutta lymfadenopatia oli yleisempää IgD:ssä kuin muissa isotyypeissä. Amyloidoosista johtuvia oireita, kuten karpalotunnelin oireyhtymää ja makroglossiaa, todettiin 19 prosentilla. Muihin oireisiin kuului suurempi määrä ekstramedullaarista plasmasytoomaa (EMP), joka joskus ilmeni ekstraduraalisena kasvaimena tai hermojuuren puristuksena.

Amyloidoosin on raportoitu esiintyvän yleisesti IgD MM-potilailla. Kuten todettiin, Blad et al. havaitsivat amyloidoosia 19 prosentilla potilaista. Eräässä ruumiinavaussarjassa 23 potilaasta 10:llä (44 %) oli amyloidoosi. Eräässä toisessa sarjassa, johon kuului 53 IgD- ja amyloidoosipotilasta, ilmoitettiin väsymystä, perifeeristä turvotusta, karpaalitunnelioireyhtymää, makroglossiaa, sydän-, munuais- tai maksasairauksia ja perifeeristä neuropatiaa. Näitä 53:a IgD:hen liittyvää amyloidoositapausta verrattiin 144:ään muuhun kuin IgD:hen liittyvään monoklonaaliseen proteiiniin liittyvään amyloidoositapaukseen. Sydänamyloidoosia todettiin 45 %:lla vs. 56 %:lla potilaista, joilla oli IgD-amyloidoosi, ja 56 %:lla potilaista, joilla oli IgD-amyloidoosi, ja 56 %:lla potilaista, joilla ei ollut IgD-amyloidoosia (P = 0,047), ja munuaisamyloidoosia todettiin 36 %:lla vs. 58 %:lla näistä kahdesta potilasryhmästä (P = 0,005). IgD-amyloidoosia sairastavien potilaiden elossaolotulokset eivät eronneet IgG-, IgA- tai kevytketjuista myelooma-amyloidoosia sairastavien potilaiden elossaolotuloksista. Eräässä toisessa tutkimuksessa t(11;14) oli yhteydessä huonompiin hoitotuloksiin kevyen ketjun amyloidoosissa. Potilailla, joilla oli t(11;14)-translokaatio, oli merkittävä eloonjäämishaitta (riskisuhde = 2,1; 95 %:n luottamusväli , 1,04-6,39; P = 0,04).

EMP voi olla tunnusteltavissa tai havaittavissa röntgenkuvassa massoina luiden ympärillä tai pehmytkudoksissa. EMP:tä on raportoitu esiintyvän 13-19 %:lla myeloomapotilaista; erityisesti IgD MM:ään liittyvän EMP:n esiintyvyyden on kuitenkin raportoitu olevan 19-63 %. Usmani ja muut arvioivat ekstramedullaarista tautia (EMD) 1 965 potilaalla, joista oli saatavilla lähtötilanteen positroniemissiotomografia (PET)-CT ja myöhempi PET-CT uusiutumisen yhteydessä. Potilaat ryhmiteltiin EMD-1:een (EMD diagnoosihetkellä) tai EMD-2:een (EMD myöhemmässä uusiutumisvaiheessa). EMD-1 todettiin 3,3 prosentilla potilaista (66 potilasta 1 965:stä), ja yleisimmät kohdat olivat rintakehän seinämä, maksa, imusolmukkeet, iho, pehmytkudokset ja paraspinaalialueet. EMD-2:n esiintyvyys ilmoitettiin 1,8 prosentilla potilaista uusiutumisen tai taudin etenemisen yhteydessä, ja yleisin sairastumispaikka oli maksa. EMD-1:n käyttöikä oli 31 % viiden vuoden kuluttua (P < .001) verrattuna 59 %:iin niillä, joilla ei ollut EMD:tä. PFS oli 21 % vs. 50 % 5 vuoden kuluttua (P < .001) EMD-1-potilailla verrattuna niihin, joilla ei ollut EMD:tä. EMD:n (sekä 1 että 2) yhteenlaskettu kumulatiivinen ilmaantuvuus 5 vuotta elinsiirron jälkeen oli suurempi potilailla, joilla oli GEP:n määrittelemiä korkean riskin piirteitä (11 % vs. 2 %; P < .001), ennen elinsiirtoa esiintyneitä sytogeneettisiä poikkeavuuksia (7 % vs. 4 %; P = .004), anemiaa (9 % vs. 3 %, P < .001) ja trombosytopeniaa (9 % vs. 3 %; P < .001).

Tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin EMD:n lopputulosta, raportoitiin merkitsevästi lyhentynyt PFS (18 kk vs. 30 kk; P = 0,003) mutta ei tilastollisesti merkitsevää eroa OS:ssä (36 kk vs. 43 kk; P = 0,36) potilailla, joilla oli EMD diagnoosin yhteydessä, verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut. Hobbs ja Corbett ehdottivat, että EMP:t luokiteltaisiin (1) luun kuorta rikkoviin ja paikallisesti kasvaviin tai (2) pehmytkudokseen kehittyviin. He totesivat myös, että EMP oli yleisempi niillä, joilla oli lisääntynyt BJP- (93 %) ja Δ-kevytketjun ilmentyminen (90 %). Blad ja muut raportoivat, että 10 potilaalla 53 IgD-myeloomapotilaasta (19 %) oli EMP. Ekstraduraalisia kasvaimia todettiin seitsemällä potilaalla kymmenestä. Kahdeksalle muulle potilaalle kehittyi EMP myöhemmin taudin edetessä. On myös raportoitu selkärangan ja hermojuurten puristuksista, jotka johtivat neurologisiin vajaatoimintoihin. On kuvattu potilaita, joilla IgD MM esiintyi kiveskasvaimena ja joille kehittyi myöhemmin vatsan kasvaimia ja askites. Askitaalisesta nesteestä saatujen solujen kromosomianalyysi osoitti aneuploidiaa ja monimutkaisia poikkeavuuksia, mukaan lukien 1q+, 2p+ ja 14q+.

PCL on harvinainen myelooman ekstramedullaarinen ilmenemismuoto, ja sen kliininen lopputulos on huono. Kuten aiemmin todettiin, se määritellään siten, että verenkierrossa on > 2 × 109/L verenkierrossa olevia plasmasoluja ja/tai verenkierrossa olevia plasmasoluja > 20 %. PCL:ää esiintyy 2-5 prosentilla IgD-myeloomapotilaista, ja se voi ilmaantua de novo (primaarinen PCL) tai sekundaarisena tautina, joka kehittyy potilaille, joilla on pitkälle edennyt myelooma. Sekundaarisen PCL:n ennuste on erittäin huono. Noel ja Kyle raportoivat, että sekundaarista PCL:ää sairastavat potilaat olivat yleensä iäkkäitä, heillä esiintyi enemmän lytisiä leesioita ja trombosytopeniaa ja heidän elossaolonsa mediaani oli vain 1,3 kuukautta. Joidenkin raporttien mukaan PCL liittyy IgD-myeloomaan, kun taas toisten mukaan se liittyy IgE-myeloomaan. PCL:ään on raportoitu liittyvän useammin t(11;14)(q13;q32), kun taas eräässä toisessa tutkimuksessa t(11;14) todettiin IgE-myelooman tunnusmerkiksi.

IgD-myeloomassa raportoituihin laboratorioarvoihin kuuluu anemian (Hb < 10 g/dl) suurempi esiintyvyys; hyperkalsemia (> 11 mg/dl 22-30 %:lla); kohonneet kreatiniiniarvot (> 2 mg/dl 33-54 %:lla), Δ-kevytketjujen suosiminen κ-ketjujen sijaan, sytogeneettisten poikkeavuuksien yleinen esiintyminen ja, kuten aiemmin mainittiin, kohonneet seerumin LDH-, B2M- ja CRP-arvot. Vaikka verihiutaleiden määrä oli yleensä normaalin rajoissa, yhdessä tutkimuksessa trombosytoosin esiintyminen liittyi amyloidoosiin. Seerumin M-piikki > 2 g/dl todettiin vain 14 %:lla IgD MM -potilaista, kun taas virtsan kevyen ketjun M-komponentti elektroforeesissa > 4 g/dl todettiin 28 %:lla potilaista. Samassa tutkimuksessa todettiin myös virtsan M-proteiinipitoisuus > 1 g/d yli 60 %:lla potilaista. Reece ym. raportoivat virtsan kevytketjua diagnoosihetkellä 61 %:lla potilaista. Eräässä toisessa tutkimuksessa raportoitiin alhaisempi M-proteiinitaso ja korkeammat seerumin albumiini- ja B2M-pitoisuudet.

Ohjautuneisuus Δ-kevytketjujen ilmentymiseen, johon liittyy käänteinen kevytketjujen suhdeluku, on tyypillinen piirre IgD-MM:lle. Blad ja muut raportoivat Δ-kevytketjujen ilmentymistä 60 prosentilla IgD MM-potilaista, Shimamoto ja muut raportoivat sitä 82 prosentilla, Jancelewicz ja muut raportoivat sitä 90 prosentilla ja Morris ja muut raportoivat Δ-kevytketjujen ilmentymistä 75 prosentilla potilaista. Potilaiden, joilla oli κ- ja Δ-valoketjuja, elossaoloajan mediaani oli 20 kuukautta ja 29 kuukautta (P = .99). Munuaisten vajaatoiminta on yleisempää IgD MM:ssä. Seerumin kreatiniinin nousua (> 2 mg/dl) on raportoitu useissa IgD MM:n sarjoissa. Blad ym. havaitsivat kohonneen kreatiniinipitoisuuden (> 2 mg/dl) 33 %:lla IgD MM -potilaista, ja Reece ym. raportoivat kohonneen kreatiniinipitoisuuden 36 %:lla potilaista, joilla oli tämä variantti. BJP todettiin yli 90 prosentilla IgD MM -potilaista. Kohonneiden kreatiniiniarvojen, hyperkalsemian, hyperurikemian ja kevytketjujen erittymisen yhdistelmä liittyy usein munuaisten vajaatoimintaan IgD MM:ssä. Suorittaessaan yksittäisten immunoglobuliinien kvantitatiivisia mittauksia Shimamoto ym. havaitsivat IgG:n (52 %:lla potilaista), IgA:n (53 %:lla) ja IgM:n (46 %:lla) seerumipitoisuuksien laskua sekä IgD:n (> 12 g/dl) lisääntymistä. Blad ym. raportoivat samankaltaisia tuloksia, sillä 84 %:lla IgD-MM-potilaista oli kvantitatiivisissa mittauksissa alentunut yksi tai useampi sitoutumaton immunoglobuliinitaso.

Arviointi ja hoito

IgD-MM:ää epäilevän potilaan arviointi aloitetaan täydellisellä anamneesilla ja fyysisellä tutkimuksella. Kaikilta multippelia myeloomaa sairastavilta potilailta, joilla on ilmeisesti vapaa kevytketju ilman IgG- tai IgA-M-proteiinia, on tutkittava IgD:n ja IgE:n esiintyminen. Kuten aiemmin mainittiin, IgD- ja IgE-immunoglobuliinin määrä seerumissa voi olla hyvin pieni, eikä sitä voida havaita elektroforeesilla. Potilaille annetaan joskus väärä diagnoosi ei-selektiivisestä tai kevytketjuisesta myeloomasta, mutta kuten aiemmin mainittiin, IgD-myelooma jätetään usein aluksi huomiotta.

IgD-myelooman hoito ei poikkea IgG-myelooman, IgA-myelooman tai kevytketjuisen myelooman hoidosta, ja se käsittää uusia solunsalpaajahoito-ohjelmia ja ASCT:n.

Blad ym. raportoivat mediaanielossaoloaikojen olevan 21 kuukautta ja elossaolojaksojen olevan 36 % 3 vuoden jälkeen 36 %:n ja 21 %:n jälkeen 21 vuotta. Samassa tutkimuksessa havaittiin myös suuntaus parempaan eloonjäämiseen yhdistelmäkemoterapialla hoidetuilla potilailla verrattuna yksittäisiä alkyloivia aineita saaneisiin potilaisiin (mediaani 64 vs. 20 kuukautta; P = 0,09). IgD MM:ää sairastavien japanilaispotilaiden eloonjäämisajan mediaani oli yhdessä tutkimuksessa 12 kuukautta, kun taas toisessa tutkimuksessa eloonjäämisajaksi ilmoitettiin 13,7 kuukautta.

Uudemmat tutkimukset, joissa verrataan pelkkää solunsalpaajahoitoa ja ASCT:tä seuranneita tuloksia, osoittavat, että eloonjäämisajassa on merkittävää etua, kun potilaita hoidetaan korkea-annoksisella hoidolla ja sen jälkeen ASCT:llä. Tutkimuksessa, johon osallistui 26 IgD MM:ää sairastavaa potilasta, 39 % sai solunsalpaajahoitoa, jota seurasi ASCT, kun taas 50 % sai pelkkää solunsalpaajahoitoa. Sekä solunsalpaajahoitoa että ASCT:tä saaneiden potilaiden PFS:n mediaani oli 18 kuukautta, kun taas pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden PFS:n mediaani oli 20 kuukautta, kun taas pelkkää tavanomaista solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden OS:n mediaania ei saavutettu ASCT-ryhmässä ja se oli 16 kuukautta. Wechalekar ja muut vertailivat myös IgD-potilaiden tuloksia ASCT:n ja kemoterapian jälkeen. PFS:n mediaania ASCT:n jälkeen ei saavutettu 4 vuoden mediaaniseurannan jälkeen; vertailun vuoksi PFS:n mediaani oli 1,2 vuotta solunsalpaajahoitoryhmässä. Keskimääräinen elossaoloaika ASCT:n jälkeen oli 5,1 vuotta vs. 2 vuotta pelkän kemoterapian jälkeen (P = .09). Sharma ja muut raportoivat, että 17 IgD MM-potilaasta 15:lle tehtiin ASCT. Näiden 15 potilaan kolmen vuoden PFS- ja OS-luvut olivat 38 % ja 64 %. PFS:n mediaani oli 18 kuukautta ja OS:n mediaani 45 kuukautta. Verrattaessa näitä tuloksia 104:n muun kuin IgD MM-potilaan tuloksiin, joille tehtiin ASCT, ei havaittu merkittävää eroa PFS:n tai OS:n suhteen (P = 0,86 ja P = 0,74). Morris ja muut raportoivat 20 %:n CR-vasteen ja 66 %:n osittaisen vasteen (PR) induktiokemoterapian jälkeen ja 44 %:n CR-vasteen ja 66 %:n CR/PR-vasteen elinsiirron jälkeen. PFS:n mediaani oli 23,7 kuukautta ja OS:n mediaani 43,5 kuukautta IgD-MM:ää sairastavilla potilailla, kun taas IgG-, IgA- tai kevytketjuista MM:ää sairastavien potilaiden OS oli 63,5 kuukautta. Vaikka IgD MM:n raportoitu elossaoloaika oli heikompi kuin IgG MM:ää, IgA MM:ää ja kevytketjuista MM:ää sairastavilla potilailla, se oli silti parempi kuin elossaolotulokset IgD-potilailla, joille ei tehty transplantaatiota.

Toisessa samankaltaisessa tutkimuksessa Reece ym. raportoivat vertailukelpoiset elossaolotulokset kaikissa myelooman isotyypeissä, ja he suosittelivat, että ASCT:tä tarjottaisiin kaikille kelpoisuusehdot täyttäville potilaille. IgD MM:n seurannan mediaani oli 41 kuukautta (vaihteluväli 2-130 kuukautta), kun taas mediaaniaika diagnoosista elinsiirtoon oli 9 kuukautta. PFS oli 79 % yhden vuoden kohdalla ja 38 % kolmen vuoden kohdalla, kun taas IgD MM:n OS oli 87 % yhden vuoden kohdalla ja 69 % kolmen vuoden kohdalla. IgG MM-potilaiden PFS oli 78 % 1 vuoden kuluttua ja 49 % 3 vuoden kuluttua. OS oli 1 vuoden kohdalla 86 % ja 3 vuoden kohdalla 63 %.

TAULUKKO 2

IgD multippelin myelooman hoitotulokset eri sarjoissa

Korealaisessa tutkimuksessa, joka koski potilaita, joille tehtiin ASCT suuren annoksen solunsalpaajahoidon jälkeen, raportoitiin tapahtumavapaan elossaolon mediaani (EFS) ja OS 6.9 kuukautta ja 12 kuukautta IgD MM:ää sairastavilla potilailla, kun taas IgG MM:ää, IgA MM:ää ja kevyen ketjun MM:ää sairastavilla potilailla EFS oli 11,5 kuukautta ja OS 55,5 kuukautta. Taulukossa 2 esitetään yhteenveto valikoiduista myeloomatutkimuksista sekä ennen uusien aineiden ja elinsiirtojen käyttöönottoa että niiden aikana. Vaikka paraneminen on myeloomassa harvinaista, yhden IgD MM:ää sairastavan potilaan katsottiin parantuneen ja olleen taudista vapaa 21 vuoden hoidon jälkeen. Hän kuoli asiaan liittymättömään bronkogeeniseen karsinoomaan, ja post mortem -tutkimus vahvisti, ettei myeloomaa ollut.

IgE-myelooma

IgE-myelooma on harvinainen sairaus, ja sen osuus kaikista MM-potilaista on vain 0,01 %. Ensimmäinen tapaus raportoitiin vuonna 1967, ja tähän mennessä on kuvattu alle 50 tapausta. Yhdessä raportoidussa tapauksessa potilasta, jolla oli IgE-monoklonaalinen gammopatia, jonka merkitystä ei ollut määritelty, seurattiin 12 vuotta ennen kuin hänelle kehittyi oireinen MM. IgE MM:n harvinaisuuden vuoksi tietoa tästä tilasta on kerätty yksittäisistä tapausselostuksista ja muutamista pienistä tapaussarjoista. Macron ja muiden julkaisemien 29 tapauksen katsauksessa todettiin, että keski-ikä diagnoosihetkellä oli 62 vuotta ja että miespotilaat olivat hieman enemmistönä. IgE MM:n kliiniset piirteet ovat samankaltaisia kuin IgG MM:n, IgA MM:n ja kevyen ketjun MM:n sekä IgD MM:n. Luukipua, anemiaa, munuaisten vajaatoimintaa, hyperkalsemiaa, BJP:tä, amyloidoosia ja PCL:n lisääntynyttä esiintyvyyttä todetaan usein. Macron ja muiden raportoimien 29 potilaan elossaoloajan mediaani oli 16 kuukautta. T(11;14)(q13;q32) todettiin 83 %:lla IgM-MM-, IgE-MM- ja ei-selektiivistä MM:ää sairastavista potilaista. Tämä oli viisinkertainen määrä IgD-MM-potilaisiin verrattuna. Tämä translokaatio on siis IgE MM:n tunnusmerkki. Vaikka elossaoloaika on yleensä lyhyt, eräs 56-vuotiaana IgE MM:ää sairastava potilas, jolla diagnosoitiin IgE MM, säilyi hengissä yli 20 vuotta ja kuoli kroonisiin liitännäissairauksiin 77-vuotiaana.

IgE MM:n arviointi- ja hoitoprosessi on samankaltainen kuin muiden isotyyppien. IgE MM:n tautivasteen seuranta voi olla vaikeaa, koska antigeenitasoja on liikaa. Hua ja muut raportoivat seerumin Krebs von den Lungen-6 (KL-6) -pitoisuuksien noususta IgE MM:ssä ja ehdottivat, että KL-6:ta käytettäisiin taudin seurannassa.

Morris ja muut raportoivat 13 IgE MM:ää sairastaneen potilaan sarjasta, ja he havaitsivat, että ASCT:n jälkeinen CR-aste oli 60 %, kun taas IgG MM:ää, IgA MM:ää ja kevytketjuista MM:ää sairastaneilla potilailla CR-aste oli yhteensä 28 %. PFS:n mediaani oli sama molemmissa ryhmissä. IgE MM:ää sairastaneiden 13 potilaan elossaoloajan mediaani oli 33 kuukautta, kun taas tavallisten myeloomatyyppien elossaoloajan mediaani oli 62 kuukautta.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että IgD MM ja IgE MM ovat harvinaisia myelooman muunnoksia. Niiden kliiniset piirteet ovat samankaltaisia kuin muiden isotyyppien, mutta IgD MM:ssä amyloidoosin ja EMD:n esiintyvyys näyttää olevan lisääntynyt ja IgE MM:ssä PCL:n esiintyvyys lisääntynyt. Kun myelooman diagnoosia epäillään ja seerumista tai virtsasta havaitaan vain monoklonaalista kevytketjua, potilaalle on tehtävä IgD- ja IgE-monoklonaalisen proteiinin seulonta. Vaikka vaste kemoterapiaan ja ASCT:hen on tyydyttävä, elossaoloaika on ollut lyhyempi. Suurin osa IgD-MM:ää ja IgE-MM:ää koskevista tiedoista on kuitenkin raportoitu ennen kuin tässä tilanteessa nykyisin käytettävät uudet aineet (talidomidi, bortetsomibi ja lenalidomidi) olivat saatavilla. IgD MM:ää sairastavien potilaiden hoitovaste on samanlainen kuin muita myelooman isotyyppejä sairastavilla potilailla, mutta elossaoloaika on yleensä lyhyempi kuin tavallisia myeloomia sairastavilla potilailla. Nykyisen uudenlaisen hoidon ja autologisen elinsiirron aikakaudella IgD MM:ää sairastavien potilaiden, joille tehtiin ASCT, raportoitu elossaoloaika parani verrattuna niihin, joille ei tehty ASCT:tä. Tarvitaan lisää tutkimuksia, jotka auttavat meitä ymmärtämään paremmin harvinaisten myeloomien biologiaa ja parantamaan edelleen potilaiden hoitotuloksia.

Financial Disclosure: Kirjoittajilla ei ole merkittäviä taloudellisia intressejä tai muita suhteita tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palvelujen tarjoajiin.

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multippeli myelooma. N Engl J Med. 2004;351:1860-73.

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.

3. Arpin C, de Bouteiller O, Razanajaona D, ym. IgD-myeloomasolujen normaali vastine itukeskuksessa osoittaa laajasti mutatoitunutta IgVH-geeniä, Cmu-Cdelta-kytkentää ja lambda-kevytketjun ilmentymistä. J Exp Med. 1998;187:1169-78.

4. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, et al. Translokaatio t(11;14)(q13;q32) on IgM-, IgE- ja ei-selektiivisten multippelin myelooman varianttien tunnusmerkki. Blood. 2003; 101:1570-1.

5. Rowe DS, Fahey JL. Uusi ihmisen immunoglobuliinien luokka. I. Ainutlaatuinen myeloomaproteiini. J Exp Med. 1965;121:171-84.

6. Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobuliini D:n multippeli myelooma: oireet, hoitovaste ja eloonjääminen 53 tapauksen sarjassa. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.

7. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multippeli myelooma. Katsaus 133 tapaukseen. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.

8. Morris C, Drake M, Apperley J, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica. 2010;95:2126-33.

9. Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma underging autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.

10. Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. IgE-monimuotoisen myelooman tapaus, jossa esiintyi korkea seerumin Krebs von den Lungen-6-pitoisuus. Leuk Res. 2012;36:e107-9.

11. Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Esiintymispiirteet ja ennuste 72:lla alle 40-vuotiaalla multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.

12. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. IgD-myelooman uusi riskiryhmittely 165 japanilaisen potilaan analyysin perusteella. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.

13. Fibbe WE, Jansen J. IgD-myelooman ennustetekijät: tutkimus 21 tapauksesta. Scand J Haematol. 1984;33:471-5.

14. Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Immunoglobuliinien isotyypit multippelissä myeloomassa: laboratoriokorrelaatit ja ennustetekijät kokonaishoitoprotokollissa. Brit J Haematol. 2009;145:134-7.

15. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1007-34, vii-viii.

16. Hobbs JR, Corbett AA. Nuorempi ilmaantumisikä ja ekstraosseaalinen kasvain IgD-myelomatoosissa. Br Med J. 1969;1:412-4.

17. Lolin YI, Lam CW, Lo WH, et al. IgD-multipeli myelooma, johon liittyy rintarangan selkärangan kompressio epiduraalisen ekstraosseaalisen kasvaimen leviämisen vuoksi. J Clin Pathol. 1994;47:669-71.

18. Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR, et al. Immunoglobuliini D amyloidoosi: erillinen entiteetti. Blood. 2012;119:44-8.

19. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, et al. Translokaatio t(11;14) ja kevyen ketjun (AL) amyloidoosia sairastavien potilaiden eloonjääminen. Haematologica. 2009;94:380-6.

20. Varettoni M, Corso A, Pica G, ym. ekstramedullaarisen taudin esiintyvyys, oireet ja lopputulos multippelissä myeloomassa: pitkittäistutkimus 1003 peräkkäisestä potilaasta. Ann Oncol. 2010;21:325-30.

21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97:1761-7.

22. Ishii K, Yamato K, Kubonishi I, et al. IgD-myelooma, joka esiintyy kiveskasvaimena: IgD:tä erittävän myeloomasolulinjan perustaminen ja karakterisointi. Am J Hematol. 1992;41:218-24.

23. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Plasmasoluleukemia. Raportti 17 tapauksesta. Arch Intern Med. 1974;133:813-8.

24. Noel P, Kyle RA. Plasmasoluleukemia: hoitovasteen arviointi. Am J Med. 1987;83:1062-8.

25. Garcia-Sanz R, Orfao A, Gonzalez M, et al. Primaarinen plasmasoluleukemia: kliiniset, immunofenotyyppiset, DNA-ploidia- ja sytogeneettiset ominaisuudet. Blood. 1999;93:1032-7.

26. Talamo G, Castellani W, Dolloff NG. Seerumin IgE-tasojen prozoniavaikutus plasmasoluleukemiatapauksessa. J Hematol Oncol. 2010;3:32.

27. Avet-Loiseau H, Daviet A, Brigaudeau C, et al. Cytogenetic, interphase, and multicolor fluorescence in situ hybridization analyses in primary plasma cell leukemia: a study of 40 patients at diagnosis, on behalf of the Intergroupe Francophone du Myelome and the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood. 2001;97:822-5.

28. Kyle RA. Multippeli myelooma: katsaus 869 tapaukseen. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic. 1975;50:29-40.

29. Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation changes prognosis of IgD multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2008;41:51-4.

30. Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. IgD multippeli myelooma– kliininen profiili ja tulokset kemoterapian ja autologisen kantasolusiirron avulla. Ann Hematol. 2005;84:115-7.

31. Sharma M, Qureshi SR, Champlin RE, et al. IgD-myelooman lopputulos autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen on samanlainen kuin muiden Ig-alatyyppien. Am J Hematol. 2010;85:502-4.

32. Chong YP, Kim S, Ko OB, et al. Poor outcomes for IgD multiple myeloma patients following high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a single center experience. J Korean Med Sci. 2008;23:819-24.

33. Kyle RA. IgD multippeli myelooma: paraneminen 21 vuoden kuluttua. Am J Hematol. 1988;29:41-3.

34. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I. IgE lambda monoklonaalinen gammopatia ja amyloidoosi. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112:415-21.

35. Johansson SG, Bennich H. Epätyypillisen (myelooma)immunoglobuliinin immunologiset tutkimukset. Immunology. 1967;13:381-94.

36. Ludwig H, Vormittag W. ”Hyvänlaatuinen” monoklonaalinen IgE-gammopatia. Br Med J. 1980;281:539-40.

37. Macro M, André© I, Comby E, ym. IgE multippeli myelooma. Leuk Lymfooma. 1999;32:597-603.

38. Hayes MJ, Carey JL, Krauss JC, et al. Alhainen IgE-monoklonaalisen gammopatian taso seerumissa korostaa 20 vuoden elossaoloa IgE-monimyelooman tapauksessa. Eur J Haematol. 2007;78:353-7.

39. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: Report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3:n raportti. Blood. 2011;117:4701-5.