Fylsäkuumeen aiheuttaa virus, herpes simplex virus tyyppi 1 (HSV-1). Herpes simplex -virusta on kahta tyyppiä: HSV-1 ja HSV-2. Ensin mainittu aiheuttaa herpes labialiksen, herpeksen, joka sijaitsee suun ympärillä, yleisimmin huulilla. Tätä herpestyyppiä kutsutaan yleisesti huuliherpekseksi tai kuumerakkulaksi, kun taas HSV-2 aiheuttaa sukupuolielinten herpeksen. Yleisesti ottaen herpes on ihon ja limakalvojen ihottumaa, ja sille on ominaista sairastuneen alueen punoitus, jota seuraa rakkuloiden muodostuminen, jotka voivat puhjeta ja siten johtaa rupiin.
Primäärinen huuliherpesvirusinfektio tapahtuu yleensä ennen 20 vuoden ikää, ja jo 6 kuukauden ikäiset imeväisikäiset saavat tartunnan. Tartuntatapoja on useita: suora kosketus viruksen kanssa syljen välityksellä, suutelemisesta tai henkilökohtaisten esineiden yhteiskäytöstä tai ihokontaktista iholle. On tärkeää tietää, että henkilö, jolla on virus, voi olla tarttuva milloin tahansa, huuliherpes puhkeaa tai ei. Herpesvirus pääsee elimistöön suuta ympäröivän tai sen sisällä olevan ihorikon kautta. Puhkeaminen tapahtuu muutaman päivän kuluessa. Tämän alkutartunnan jälkeen virus pysyy lepotilassa kasvojen hermosolujen sisällä. Noin kolmasosalla ihmisistä virus voi ”herätä” tai aktivoitua uudelleen ja muuttua toistuvaksi herpekseksi. Kun reaktivoituminen tapahtuu, virus kulkeutuu hermoja pitkin iholle, jossa se aiheuttaa huuliherpestä: rakkuloita huulten ympärillä, suussa tai noin 10 prosentissa tapauksista nenässä, leuassa tai poskissa.