Alai

Potilasryhmät eivät kuitenkaan eronneet toisistaan merkitsevästi toisistaan ETP:n suhdeluvun osalta (kuva 1B).

4Keskustelu

Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että hemostaattinen tasapaino, jota arvioitiin pro- ja antikoagulanttitekijöiden suhteilla ja ETP-suhteella PC-aktivaattorin kanssa ja ilman PC-aktivaattoria, suosi hyperkoaguloituvuutta jopa verenvuototapahtumia kokeneilla kirroottisilla potilailla. Kun verrattiin molempia potilasryhmiä, verenvuototapahtumia kokeneet kirroottipotilaat tuottivat suunnilleen yhtä paljon trombiinia kuin potilaat, joilla ei ollut verenvuototapahtumia. Tietojemme mukaan ei ole julkaistu tutkimuksia, joissa olisi tutkittu trombiininmuodostuksen määrityksen vaikutusta verenvuotoriskin arvioinnissa kirroosissa.

Tämän tutkimuksen tärkeimpänä rajoituksena on kuitenkin verenvuotoa kokeneiden kirroosipotilaiden pieni määrä.

Verenvuototaipumusta kirroosipotilailla, erityisesti pitkälle edennyttä maksasairautta sairastavilla potilailla, tukivat monet kliiniset havainnot . Merkittävimmät verenvuototapahtumat tällaisilla potilailla johtuvat ruokatorven suonikohjujen repeämisestä ja portaalihypertensiivisestä gastropatiasta . Verenvuotoa voi aiheutua myös samoista vaurioista, joita tavataan väestössä, kuten mahahaavasta, epistaxisista, gingivorragiasta, mustelmista tai invasiivisista toimenpiteistä. Tutkimuksessamme suonikohjuverenvuoto oli yleisin verenvuotokohta, sillä sitä esiintyi kahdella kolmasosalla potilaista.

Historiallisesti maksan vajaatoiminnasta johtuvien hemostaattisten poikkeavuuksien, kuten pidentyneen PT:n ja aPTT:n, oletettiin kuvastavan verenvuotohäiriöitä, joita esiintyy usein kirroosipotilailla. Niinpä PT:tä on usein korjattu tuoreen pakasteplasman avulla ennen maksabiopsiaa tai muita mahdollisesti verenvuotoa aiheuttavia toimenpiteitä.

Tässä tutkimuksessa ei ollut merkittävää eroa PT:n ja aPTT:n keskiarvojen suhteen niiden potilaiden välillä, joilla esiintyi verenvuotoa, ja niiden välillä, joilla ei esiintynyt. Tuloksemme ovat samansuuntaisia monien julkaisujen kanssa, joiden mukaan nämä tavanomaiset testit eivät ole yhtä hyviä ennustamaan verenvuotoa hankituissa kuin synnynnäisissä koagulopatioissa . Itse asiassa Segal et al. eivät löytäneet näyttöä siitä, että pitkittynyt PT voisi ennustaa verenvuotoa invasiivisten diagnostisten toimenpiteiden aikana . Lisäksi Tripodi totesi, että paradoksaalisesti maksakirroosipotilaat, joiden PT oli lähes normaali, saattoivat vuotaa verta, kun taas potilaat, joiden PT oli suhteellisen epänormaali, eivät yleensä vuotaneet verta. Verenvuotoa ennustavan voiman puute selittyy parhaiten sillä, että PT:n perusteella voidaan arvioida vain prokoagulanttia mutta ei antikoagulanttia (PC, PS, AT). Koska sekä pro- että antikoagulanttitekijät ovat vähentyneet kirroosissa, PT ja aPTT eivät voi edustaa pro- ja antikoagulanttitekijöiden välistä tasapainoa .

Tässä tutkimuksessa arvioitujen verihiutaleiden määrän osalta potilailla, jotka kokivat verenvuotoa, oli merkitsevästi alhaisemmat arvot kuin potilailla, jotka eivät kokeneet verenvuotoa (p=0,01). Tuloksemme olivat sopusoinnussa El Boklin ym. tutkimustulosten kanssa, joissa verihiutaleiden lukumäärän todettiin olevan merkitsevästi alhaisempi maksakirroosipotilailla, jotka kokivat hematemesis- ja melena-oireita, kuin potilailla, joilla ei ollut verenvuotojaksoja (p

0,0001) . Näitä havaintoja voisivat tukea useat määrälliset ja laadulliset muutokset, jotka voivat vaikuttaa verihiutaleisiin kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla. Portaalihypertension aiheuttama lisääntynyt verihiutaleiden sekvestraatio pernassa ja sairaan maksan vähentynyt trombopoietiinituotanto ovat tärkeimmät trombosytopenian mekanismit kirroosipotilailla . Trombosytopenian lisäksi myös verihiutaleiden toiminnassa on havaittu puutteita, sillä kirroosipotilaiden adheesio, aggregaatio ja kyky tukea trombiinin muodostumista ovat heikentyneet. Nämä havainnot saivat tukea useista kliinisistä havainnoista, joiden mukaan verihiutaleiden määrä 3 oli yhteydessä merkittävästi lisääntyneeseen invasiivisiin toimenpiteisiin liittyvän verenvuodon riskiin . Näin ollen verihiutaleiden määrä näyttää olevan luotettavampi kuin muut perinteiset hemostaattiset testit (TP tai aPTT) verenvuotoriskin arvioinnissa. Vaikka ei ole olemassa prospektiivisia tutkimuksia, joissa määritettäisiin ennaltaehkäisevän verensiirron kynnysarvo maksakirroosipotilailla, AASLD:n maksabiopsiaohjeissa suositellaan harkitsemaan verihiutaleiden verensiirtoa ennen maksabiopsiaa verihiutaleiden lukumäärän ollessa 3 (luokka I, taso C) .

Tässä tutkimuksessa ei ollut eroa plasman fibrinogeenipitoisuuksien välillä (H+)- ja (H-)potilaiden välillä. Siddiqui ym. havaitsivat kuitenkin merkitsevän korrelaation alentuneen fibrinogeenitason ja ruoansulatuskanavan verenvuodon välillä kirroosipotilailla (RR=1,47; 95 % CI, 0,64-3,35) .

Edistynyttä kirroosia sairastavilla potilailla usein havaittavan hypofibrinogenemian ajatellaankin lisäävän verenvuotoriskiä, koska fibrinogeeni toimii sekä fibriinin esiasteena että verihiutaleiden aggregaation välittäjänä . Verenvuotoriskiä pidetään erityisen suurena, kun fibrinogeenipitoisuus on alle 1 g/l . Tässä tutkimuksessa fibrinogeenipitoisuuksia koskevat tuloksemme selittyvät sillä, että suurimmalla osalla potilaista oli vakaa maksasairaus.

Tässä tutkimuksessa verenvuotoa sairastavilla kirroosipotilailla prokoagulanttitekijät (II, V, VII ja XII) ja antikoagulanttitekijät (PC, PS ja AT) olivat merkitsevästi alhaisemmat verenvuotoa sairastavilla kirroosipotilailla kuin kontrolleilla. FVIII oli kuitenkin selvästi lisääntynyt edellisessä ryhmässä. Useat aiemmat tutkimukset olivat yhtä mieltä tulostemme kanssa riippumatta kirroosipotilaiden verenvuoto- tai tromboottisesta statuksesta .

Vertailtaessa (H+)- ja (H-)potilaita ei havaittu eroa pro- ja antikoagulanttitekijöiden tasoissa. Tulostemme kanssa samansuuntaisesti El Bokl ym. eivät osoittaneet merkittävää eroa molempien potilasryhmien välillä FVIII-tason osalta. Paradoksaalista kyllä, PC-arvo oli huomattavasti alhaisempi kirroosipotilailla, jotka kokivat verenvuotoa, verrattuna potilaisiin, jotka eivät kokeneet verenvuotoa (36,4 % vs. 65 %; p=0,018) . Nämä tulokset viittaavat siihen, että verenvuototapahtumat kirroosipotilailla eivät liity plasman hyytymistekijätasoihin. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on nimittäin saatu näyttöä siitä, että rekombinanttiaktivoidun tekijän VII infuusio ei ole tehokasta suonikohjujen aiheuttaman verenvuodon hillitsemisessä tai hepatektomian aikana .

Tässä tutkimuksessa hemostaattisen tasapainon osalta VIII/antikoagulanttitekijät (VIII/PC; VIII/PS ja VIII/AT), VII/PC ja XII/PC:n pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammalla tasolla (H+)-potilailla kuin kontrolleissa. Kaikki muut suhdeluvut olivat suunnilleen samalla tasolla (H+)-potilaiden ja kontrollien välillä. Vastaavasti aiemmat tutkimukset osoittivat, että pro- ja antikoagulanttitekijöiden (II/PC, V/PC, VIII/PC ja VIII/AT) suhdeluvut olivat merkitsevästi korkeammat kirroosipotilailla kuin kontrolleilla .

Tässä tutkimuksessa kaikki pro- ja antikoagulanttitekijöiden suhdeluvut olivat samalla tasolla molempien potilasryhmien välillä. El Bokl ym. osoittivat kuitenkin paradoksaalisesti merkitsevästi korkeamman FVIII/PC-tason kirroosipotilailla, joilla oli ollut verenvuototapahtumia, kuin potilailla, joilla niitä ei ollut esiintynyt .

Tämässä tutkimuksessa arvioidun trombiininmuodostuksen osalta ei ollut eroa kontrolli- ja potilasryhmien välillä.

PC:n aktivoinnin jälkeen ETP-suhde oli merkitsevästi korkeampi (H+)-potilailla kuin kontrolleilla (p=0,017). Nämä havainnot olivat sopusoinnussa Tripodin ym. tutkimustulosten kanssa, jotka viittaavat resistenssitilaan aktivoidun PC:n antikoagulanttivaikutukselle kirroosipotilailla . Tällä ”hyperkoaguloituvuustilalla” voisi olla jopa suojavaikutus verenvuotoa vastaan maksakirroosipotilailla. Samassa yhteydessä ETP-suhde ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä molempien potilasryhmien välillä. Tämä havainto on lisäargumentti perinteistä oppia vastaan, jonka mukaan kirroosipotilailla havaitut hyytymishäiriöt ennustavat verenvuotoa.

Näyttää siltä, että ruoansulatuskanavan verenvuodot voidaan selittää portaalihypertensioon liittyvillä hemodynaamisilla muutoksilla. Pitkälle edenneen maksasairauden, suurten suonikohjujen, suonikohjun seinämän kireyden ja punakalvomerkintöjen esiintymisen on raportoitu olevan riskitekijöitä suonikohjuverenvuodolle kirroottisilla potilailla . Endoteelin toimintahäiriöt, bakteeri-infektiot ja munuaisten vajaatoiminta voivat myös edistää ruoansulatuskanavan verenvuotoa . Muut verenvuototapahtumat, kuten epistaxis, gingivorrhagia ja mustelmat, voivat selittyä trombosytopenialla, joka puolestaan johtuu pääasiassa portaalihypertensiosta .

Ennen loppupäätelmää on syytä huomata, että kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla k-vitamiinin puute on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka ovat osallisina edellä kuvattuihin hyytymishäiriöihin. K-vitamiinin puute voi nimittäin johtaa paitsi hyytymistekijöiden synteesin vähenemiseen myös näiden proteiinien alikarboksyloituneiden esiasteiden tuottamiseen, jotka ovat toiminnallisesti inaktiivisia. Näitä proteiineja kutsutaan K-vitamiinin puutteen indusoimiksi proteiineiksi (PIVKA), kuten alikaboksyloitunut protrombiini (PIVK-II), jonka on osoitettu erittyvän maksasolusyöpäpotilaiden maksakarsinoomasoluista. Vaikka joissakin aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu, että K-vitamiinin antaminen tällaisille potilaille ei parantanut hyytymishäiriöitä, alikarboksyloituneen protrombiinin herkkyyttä koskevat tiedot ovat edelleen ristiriitaisia . Näin ollen voidaan olettaa, että olisi luultavasti viisasta olla antamatta K-vitamiinia maksakirroosipotilaille, jotta estettäisiin alikarboksyloituneen protrombiinin tason merkittävä lasku, jolla voi olla merkitystä maksasolusyövän varhaisessa diagnosoinnissa tällaisilla potilailla .

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että vaikka havaintojamme on tulkittava varovaisesti (H+)-potilaiden pienen määrän vuoksi, ne voivat tukea käsitystä, jonka mukaan epänormaalit tavanomaiset laboratoriokokeet, kuten pidentynyt PT ja aPTT, eivät korreloi verenvuotoriskin kanssa kirroottisilla potilailla. Verihiutaleiden määrä näyttää kuitenkin ennustavan verenvuotoa paremmin kuin PT ja aPTT. Hemostaattinen tasapaino on siirtynyt kohti hyperkoaguloituvuustilaa myös verenvuotoa kokeneilla kirroottisilla potilailla. Oletamme, että tällaisten potilaiden ruoansulatuskanavan verenvuoto on pääasiassa hemodynaamista, joka johtuu portaalihypertensiosta. Jatkotutkimuksissa olisi otettava huomioon fibrinolyyttinen järjestelmä. Itse asiassa hyperfibrinolyysin on joissakin tapauksissa raportoitu olevan verenvuodon syy kirroottipotilailla, vaikka tämä käsite on edelleen kiistanalainen .LyhenteetETP

endogeeninen trombiinipotentiaali

PC

proteiini C

PT

protrombiiniaika

aPTT

aktivoitu osittainen tromboplastiini

PPP

huono verihiutaleplasma

PS

proteiini. S

AT

antitrombiini

TG

trombiinin sukupolvi

Tekijänoikeuksien luovuttaminen

Korvauksena siitä, että Fundación Clínica Médica Sur (FCMS) ryhtyy toimenpiteisiin kirjoitukseni tarkistamiseksi ja muokkaamiseksi, allekirjoittaneet kirjoittajat yhdessä ja erikseen siirtävät, luovuttavat ja siirtävät täten FCMS:lle kaikki siihen liittyvät oikeudet, omistusoikeudet ja intressit, mukaan lukien kaikki tekijänoikeudet kaikissa muodoissa ja kaikissa tiedotusvälineissä, jotka ovat nyt tai myöhemmin tunnettuja. Kirjoittajat säilyttävät ei-yksinomaisen oikeuden käyttää koko artikkelia tai osaa siitä tulevissa omissa teoksissaan, jotka eivät kilpaile keskenään, edellyttäen, että säätiölle annetaan asianmukainen tekijänoikeusmaininta. Jos FCMS ei julkaise edellä mainittua artikkelia, FCMS suostuu luovuttamaan siihen liittyvät oikeutensa (Huomautus: liittovaltion hallituksen työntekijöiden virkatehtävissään laatima aineisto ei välttämättä ole tekijänoikeudellisesti suojattua). Artikkelin julkaisemisesta ei anneta mitään takeita.

Tekijävastuu

Allekirjoittanut kirjoittaja vakuuttaa, että olen osallistunut riittävästi artikkelin älylliseen sisältöön, aineiston analyysiin, jos se on mahdollista, ja sen kirjoittamiseen, jotta voin ottaa siitä julkisen vastuun. Olen tarkastanut artikkelin lopullisen version, uskon sen edustavan pätevää työtä ja hyväksyn sen julkaistavaksi. Tämän artikkelin kirjoittajana vakuutan, että mitään käsikirjoituksen aineistoa ei ole julkaistu aiemmin, että se ei sisälly toiseen käsikirjoitukseen tai että se on parhaillaan harkinnassa julkaistavaksi muualla. Vakuutan myös, että artikkelia ei ole hyväksytty julkaistavaksi muualla, enkä ole luovuttanut mitään oikeutta tai etua artikkeliin millekään kolmannelle osapuolelle.

Taloudelliset tiedot

Allekirjoittanut kirjoittaja vakuutan, että minulla ei ole sellaisia kaupallisia yhteyksiä (esim. konsulttitoimintaa, osakeomistuksia, osakkuuksia, patenttilisenssijärjestelyjä), jotka saattaisivat aiheuttaa eturistiriitoja toimitettuun artikkeliin liittyen. Tämä työ ei ole saanut mitään erityistä avustusta julkisilta, kaupallisilta tai voittoa tavoittelemattomilta rahoituslaitoksilta.

Institutional Review Board/Animal Care Committee Approval

Minä, allekirjoittanut kirjoittaja, vakuutan, että laitokseni on hyväksynyt tutkimussuunnitelman kaikkien sellaisten tutkimusten osalta, joissa on mukana ihmisiä tai eläimiä, ja että kaikki kokeet on suoritettu eettisten ja inhimillisten tutkimuksellisten periaatteiden mukaisesti.

Tekijöiden panos

Tutkimuksen suunnittelivat Asma labidi, Hela Baccouche, Monia Fekih ja Neila BenRomdhane.

Hela Baccouche suoritti biologiset testit.

Asma labidi ja Hela Baccouche analysoivat tiedot.

Asma labidi kirjoitti käsikirjoituksen Hela Baccouchen tuella.

Kaikki kirjoittajat keskustelivat tuloksista ja osallistuivat lopulliseen käsikirjoitukseen.

Esintressiristiriita

Ei ole.

Tietoon perustuva suostumus

Kaikki potilaat antoivat tietoon perustuvan suostumuksensa tapauksen yksityiskohtien julkaisemiseen.