Alai

Abstract

Testattiin keltarauhasen tukemisen tehokkuutta Crinone® 8 %:n (progesteronigeeli) kertaluonteisella päivittäisellä annostelulla 43:lla IVF-ohjelmaan osallistuvalla naisella, joiden raskauden historialliset osuudet olivat >50 %. Tuloksia verrattiin 46:lla samanaikaisesti IVF-ohjelmassa olevalla naisella, jotka saivat 50 mg i.m. progesteronia, saavutettuihin tuloksiin ja historiatietoihin. Raskausmäärät (PR) arvioitiin noin 2 viikkoa IVF:n jälkeen ihmisen koriongonadotropiinia (HCG) mittaamalla (kokonais-PR), ultraäänellä 2-4 viikkoa myöhemmin (kliininen PR) ja laskemalla synnytykset. Aikaisempia kokemuksia muista progesteronivalmisteista verrattiin Crinone 8 %:n kokemuksiin. Demografiset ja IVF-ominaisuudet olivat vertailukelpoisia molemmissa samanaikaisesti hoidetuissa ryhmissä. PR:n kokonaismäärä, kliininen PR ja elävänä syntyneiden määrä olivat samankaltaisia Crinone- ja samanaikaisen i.m.-progesteronihoidon ryhmissä: 31 (72,1 %) verrattuna 34:ään (73,9 %), 26 (60,5 %) verrattuna 28:aan (60,9 %) ja 23 (53,5 %) verrattuna 23:een (50 %). Kliiniset PR- ja elävänä syntyneiden määrät olivat myös samankaltaisia kuin Society for Assisted Reproduction Therapy -järjestölle viimeksi ilmoitetut tiedot. Crinone 8 %:n yleinen hyväksyttävyys oli erinomainen. Niistä potilaista, joilla oli aiempaa kokemusta i.m.-injektioista, suurin osa (69,2 %) oli sitä mieltä, että geeli oli helpompi käyttää, vähemmän kivulias (76,9 %) ja vähemmän aikaa vievä (61,5 %) kuin i.m.-injektiot. Yhteenvetona voidaan todeta, että Crinone 8 % tarjoaa huomattavan parannuksen, sillä se tarjoaa tehokkaan keltarauhasen tukivaihtoehdon, jolla vältetään kivuliaat i.m.-injektiot.

Esittely

Keltarauhasen tukemisen tarve IVF-ohjelmissa on yleisesti tunnustettu (Soliman ym., 1994). Optimaalinen muoto, jolla tämä tuki on annettava, on kuitenkin edelleen keskustelun aiheena. Monet eurooppalaiset ohjelmat ovat korvanneet i.m. annettavan progesteronin vaginaalisella progesteronilla sen jälkeen, kun vaginaalinen reitti osoittautui vähintään yhtä tehokkaaksi kuin i.m.-injektiot kohdun limakalvon reseptiviteetin alkuvaiheessa (Bourgain ym., 1990) ja raskauden valmistelemisessa ja ylläpitämisessä munasolunluovutuksessa (Devroey ym., 1989) ja tavanomaisissa IVF-sykleissä (Smitz ym., 1993). Kuitenkin kaikki tähän mennessä käytetyt emätinprogesteronivalmisteet vaativat hankalia, useita kertoja päivässä tapahtuvia annosteluja, jotta endometriumin vaikutus pysyisi kestävänä ja jotta luteaalivaiheen aikana saataisiin tehokas tuki.

Eduktioreitin löydösten vastakohtana emätinreitin löydösten mukaan suun kautta otettava progesteroni ei soveltunut luteaalivaiheessa tavallisesti havaittavien kohdun limakalvon muodonmuutosten indusoimiseen (Bourgain ym. ym., 1990) ja riittävän tuen antamiseen luteaalivaiheen aikana IVF-menetelmällä tehdyssä hedelmöityshoitosyklissä (Licciardi ym., 1999). Suun kautta otettavan progesteronin suurillakin annoksilla havaittujen asianmukaisten endometriologisten vaikutusten puuttuminen on yhdistetty progesteronin suureen metabolianopeuteen maksan ensikierron aikana, mikä on vastuussa siitä, että biosaatavuus on <10 % (Nahoul ym., 1987, 1993). Näin ollen suun kautta otettava progesteroni ei ole hyväksyttävä vaihtoehto keltarauhasen tukemiseen IVF:ssä.

Lupaavista tuloksista huolimatta amerikkalaiset kliinikot ovat olleet tunnetusti haluttomia käyttämään vaginaalista progesteronia IVF-käytännössään. Tämä johtuu osittain huolista, että vaginaalinen progesteroni ei ehkä tuota riittäviä plasman progesteronipitoisuuksia, jotta voitaisiin varmistaa useiden ryhmien Yhdysvalloissa raportoimat korkeat raskausmäärät (PR) (Centers for Disease Control, 1998; Gardner ja Lane, 1998). Emättimiä käyttävien ryhmien ilmoittamat alhaiset plasman progesteronipitoisuudet ovat lisänneet näitä huolenaiheita (Schmidt ym., 1989). Emätinkäyttöön soveltuvan lääkevalmisteen puuttuminen on myös ollut tekijä, joka on rajoittanut emätinkäyttöä. Itse asiassa emättimen kautta annettavan progesteronin käyttö on jäänyt marginaaliseksi IVF-ohjelmissa Yhdysvalloissa, vaikka ensimmäisillä emättimen kautta annettavilla valmisteilla saatiin lupaavia tuloksia (Simon ym., 1986; Sauer ym., 1987; Schmidt ym., 1989; Steingold ym., 1989). Lääketieteellinen yhteisö kyseenalaisti myös progesteronin vapautumisen ja imeytymisen luotettavuuden tuotteista, joita ei ole testattu perusteellisesti ja/tai joita ei ole suunniteltu erityisesti emätinkäyttöön.

Nyt, kun saatavilla on kontrolloidusti ja pitkäaikaisesti vapautuva emätinprogesteronigeeli Crinone® 8 % (Serono Laboratories, Randolph, Massachusetts, Yhdysvallat), on olemassa farmaseuttista laatua oleva tuote, jolla voidaan annostella progesteronia emättimeen. Food and Drug Administration (FDA) ja muut eurooppalaiset virastot, kuten Ison-Britannian lääkevalvontavirasto (MCA), ovat virallisesti ilmoittaneet tämän tuotteen käytettäväksi progesteronin lisäannostelussa avusteisessa lisääntymishoidossa (ART). FDA:n hyväksyntä perustui siihen, että tuotteen teho oli osoitettu myös silloin, kun munasarjat eivät tuota progesteronia endogeenisesti (Gibbons ym., 1998; Jobanputra ym., 1999). Tässä tutkimuksessa testattiin keltarauhasen tukemiseen käytettävän, 8-prosenttisen Crinone 8 -progesteroni-emätingeelin päivittäisen kerta-annostelun tehoa erittäin menestyksekkäässä IVF-ohjelmassa, jossa meneillään olevien (>20 viikkoa) raskauksien määrä on rutiininomaisesti yli 50 prosenttia.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaiden valinta

Tutkimukseen osallistumista tarjottiin naisille, joille tehtiin IVF-tutkimus Coloradon lisääntymislääketieteen keskuksessa 15 kuukauden aikana (heinäkuusta 1997 lokakuuhun 1998). Käytännön syistä tutkimukseen osallistuminen rajoitettiin naisiin, jotka asuivat ohjelman maantieteellisessä läheisyydessä. Potilaat eivät voineet osallistua tutkimukseen, jos heillä oli aiemmin ollut kohdun toimintahäiriöitä, nykyinen urogenitaalinen sairaus tai aiempi allerginen reaktio progesteronia sisältävälle tuotteelle. Lisäksi potilaat eivät saaneet käyttää mitään progesteronia tai muuta progestiinia sisältävää tuotetta IVF-hoitojakson aikana. Potilaat saivat saada vain yhden tutkimushoitojakson. Näin ollen potilaat, jotka olivat aiemmin osallistuneet tutkimukseen, eivät voisi osallistua tutkimukseen seuraavan IVF-hoitojakson aikana. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen suostumuksen sen jälkeen, kun heille oli asianmukaisesti kerrottu mahdollisista riskeistä. Tutkimusprotokolla ja tietoon perustuva suostumuslomake tarkastettiin ja hyväksyttiin riippumattomassa tutkimuslaitoksen arviointilautakunnassa (Institutional Review Board, IRB).

Tämän ryhmän tuloksia verrattiin: (i) kontrollipotilaiden ryhmään, joka saatiin tunnistamalla 46 peräkkäistä IVF-potilasta, jotka otettiin mukaan lokakuusta 1997 alkaen, jotka olivat täyttäneet samanlaiset sisäänottokriteerit, mutta jotka olivat saaneet luteaalista tukea i.m. progesteronilla (50 mg/vrk); ja (ii) Society for Assisted Reproduction Therapy (SART) -järjestölle vuodelta 1996 raportoituihin historiallisiin IVF-tutkimustietoihin (CDC, 1998), i.

Tutkimusasetelma

Tämä oli avoin tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida emätinprogesteronigeeli Crinone 8 %:n tehoa ja siedettävyyttä. Ryhmä tutkittavia (n = 43) rekrytoitiin saamaan Crinone 8 % -geeliä, ja tuloksia verrattiin kahden kontrolliryhmän tuloksiin. Toinen vertailuryhmä koostui samankokoisesta otoksesta naisia (n = 46), joille tehtiin samanaikaisesti IVF-menetelmää, mutta jotka saivat keltarauhasen tukena progesteronia, joka annettiin i.m.-injektioina (50 mg/vrk), kun taas toinen vertailuryhmä perustui vuodelta 1996 peräisin oleviin historiallisiin tietoihin, jotka raportoitiin SART:lle (CDC, 1998).

Stimulaatioprotokollat

Tutkimukseen osallistujat saivat munasarjojen stimulaatiota standardoidun protokollan mukaisesti, johon sisältyi luteaalivaiheen gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistien alasajo. Tämän protokollan mukaisesti 0,5 mg leuprolidiasetaattia (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, USA), joka annettiin päivittäin s.c.-injektiona, aloitettiin keltarauhasen aikana. Tätä annosta jatkettiin, kunnes munasarjasuppressio saavutettiin, mikä vahvistettiin estradiolipitoisuuksilla ja ultraäänitutkimuksella. Annosta pienennettiin puoleen munasarjojen stimulaation alkaessa, ja sitä jatkettiin, kunnes ihmisen koriongonadotropiinia (HCG) annettiin. Munasarjojen stimulaatio aloitettiin käyttämällä ihmisen vaihdevuosien gonadotropiinia (HMG) tai rekombinantti-FSH:ta. Tyypillinen aloitusannos oli 225-450 IU/vrk 5 päivän ajan aikaisempien HMG-vasteiden ja/tai FSH:n perusarvojen perusteella. Annostuksen jatkosäädöt perustuivat ultraäänilöydöksiin ja plasman hormonipitoisuuksiin, kuten aiemmin on kuvattu (Schoolcraft ym., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Lyhyesti sanottuna, kun vähintään kaksi follikkelia oli halkaisijaltaan ≥18 mm, annettiin 10 000 IU HCG:tä (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA). Munasolujen talteenotto suoritettiin 35-36 tuntia HCG:n antamisen jälkeen.

Vähemmän kuin 10 %:lle huonosti reagoiviksi luokitelluista potilaista annettiin erilaista ovulaation stimulaatiohoitoa, joka tunnetaan nimellä `microflare’ (Schoolcraft ym., 1997). Tämä hoito koostui 0,02 mg:sta leuprolidiasetaattia, joka annettiin kahdesti päivässä s.c.-injektiona syklin kolmantena päivänä alkaen 2-4 viikon oraalisen ehkäisyn käytön jälkeen. Kiertopäivänä 5 aloitettiin HMG- tai rekombinanttinen FSH-hoito annoksella 600 IU/vrk samalla kun jatkettiin leuprolidiasetaattihoitoa. Muilta osin mikroflaariprotokolla oli samanlainen kuin standardoitu protokolla, jota käytetään rutiininomaisesti käytännössämme. Mikroflare-protokollan käyttötiheys oli samanlainen (<10 %) molemmissa kontrolliryhmissä.

Luteaalinen tuki

Luteaalinen tuki aloitettiin 2 päivää munasolun talteenoton jälkeen riippumatta siitä, annettiinko se emätingeelistä vai i.m.-injektioista. Vaginaalisen progesteronigeelin tutkimusryhmässä 43 IVF-sykliä tekevää naista käytti Crinone 8 %:n kerta-annoksia päivässä. Kummassakin tapauksessa keltarauhasen tukemista jatkettiin raskaustestiin asti ja raskauden sattuessa jopa 12 viikon ajan. Kontrolliryhmänä toimineet 46 muuta samanaikaisesti IVF-sykleissä ollutta hedelmöityskyvytöntä naista saivat luteaalista tukea päivittäisistä i.m.-injektioista progesteronia (50 mg).

Raskaustilanteen määrittäminen

Raskaustilanne määritettiin seerumin β-HCG-pitoisuuden perusteella noin 2 viikkoa alkionsiirron jälkeen (kokonais-PR), ultraäänitutkimuksella 2-4 viikkoa myöhemmin (kliininen-PR) ja elävänä syntyneiden lasten lukumäärän perusteella. Biokemialliseksi raskaudenkeskeytykseksi määriteltiin mikä tahansa β-HCG-arvo >5 mIU/ml, joka ei kehittynyt kliiniseksi raskaudeksi . Raskauden kokonaishävikki määriteltiin niiden positiivisten raskauksien lukumääräksi (kokonais-PR), jotka eivät kehittyneet elävänä syntymäksi . Kaikki PR-tiedot arvioitiin alkionsiirtojen lukumäärän perusteella, koska tutkimuksessa verrattiin kahta luteaalisen tuen muotoa, jotka mahdollisesti vaikuttivat alkion implantoitumiseen.

Potilaiden hyväksyttävyys

Vaginaalisen progesteronigeelin hyväksyttävyyttä arvioitiin potilaskyselylomakkeella, jonka kukin koehenkilö täytti viimeisen kerran annostellun 8 %:n Crinone-valmisteen jälkeen. Tutkittavia pyydettiin asettamaan Crinone 8 %:n käytöstä saamansa yleiskokemuksen paremmuusjärjestykseen annostelun vaikeusasteen, sotkuisuuden, kivun esiintymisen ja yhdynnän häiritsevyyden perusteella. Asteikkoa 1 (erittäin paljon) – 7 (ei lainkaan) käytettiin arvioimaan koehenkilön kokonaiskokemusta Crinone 8 %:n käytöstä näiden tekijöiden osalta. Lisäksi koehenkilöitä, jotka olivat aiemmin käyttäneet muita valmisteita, pyydettiin arvioimaan kokemuksiaan Crinone 8 %:n käytöstä verrattuna injektiona tai peräpuikkoina annettavaan progesteroniin: helpompi käyttää, vähemmän kivulias, kestää vähemmän aikaa antaa ja suositeltavin menetelmä. Asteikolla 1 (täysin samaa mieltä) – 7 (täysin eri mieltä) arvioitiin, miten kunkin tutkittavan kokonaiskokemus Crinone 8 %:n käytöstä verrattiin muihin aiemmin käytettyihin progesteronivalmisteisiin näiden hoidon näkökohtien osalta.

Tilastollinen analyysi

Vaikka tutkimuksessa ei ollut tarkoitus määritellä i.m. annosteltavan progesteronin ja Crinone 8 %:n vastaavuutta, tilastollinen testaaminen suoritettiin kuvailevana analyysinä. Crinone 8 %:n ja molempien kontrolliryhmien vertailukelpoisia tuloksia pidettäisiin Crinone 8 %:n tehon osoittamista tukevina.

Kolmea IVF-potilasryhmää verrattiin keskenään käyttämällä Studentin t-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä, kun kyseessä oli kahden hännän vertailu, tai Wilcoxonin ranksummatestiä, kun kyseessä oli yhden hännän vertailu. Epäjatkuvien tietojen analysointiin käytettiin χ2-tilastoa.

Tulokset

Taulukossa I on yhteenveto tutkimus- ja samanaikaisten kontrolliryhmien potilaiden ja hoidon ominaisuuksista. Kaikki potilaiden demografiset parametrit olivat samanlaisia molemmissa IVF-potilasryhmissä. IVF-ominaisuuksien osalta näiden kahden ryhmän välillä ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja, vaikka aiempien IVF-yritysten määrä oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi Crinone-ryhmässä (P < 0,001), ja gonadotropiinistimulaatiopäiviä oli myös hieman enemmän (P = 0,027). Lähtötilanteen varhaisen follikulaarivaiheen FSH-pitoisuudet olivat samanlaiset, 7,9 ± 2,4 ja 8,3 ± 2,8 mIU/ml Crinone-ryhmässä ja i.m. progesteroniryhmässä. Siirrettyjen alkioiden määrässä ei ollut eroa näissä kahdessa IVF-potilasryhmässä.

Crinonea saaneiden naisten (72,1 %) saavuttamat (biokemialliset) kokonaisraskausluvut olivat samankaltaisia kuin i.m.-ryhmässä (73,9 %) (NS). Kliininen raskaustiheys ja elävänä syntyneiden määrä kahdessa samanaikaisessa IVF-ryhmässä sekä SART:lle ilmoitetut historiatiedot on esitetty taulukossa II. Crinone- ja i.m. IVF-ryhmissä kliininen raskaustiheys oli samankaltainen: 60,5 % (26/43) vs. 60,9 % (28/46) ja elävänä syntyneiden määrä 53,5 % (23/43) vs. 50 % (23/46). Crinone-ryhmässä elävänä syntyneiden määrä (53,5 %) oli samankaltainen kuin SART:lle raportoidut historialliset tulokset kahdessa nuoremmassa ikäryhmässä (57,7 % <35-vuotiailla naisilla ja 51,7 % 35-39-vuotiailla naisilla). Verrattaessa 8 %:n Crinone-ryhmää, jonka keski-ikä oli 36,2 ± 4,5 vuotta, SART:lle raportoituun vertailukelpoiseen ikäryhmään voitiin itse asiassa havaita suuntaus parempiin tuloksiin (53,5 % verrattuna 51,7 %:iin Crinone- ja historiatiedoissa).

Biokemiallisten raskauksien (n) ja raskauden kokonaishävikin (n) määrä oli myös samanlainen Crinone- ja samanaikaisissa i.m.-kontrolleissa: 16,1 % (5) verrattuna 17,6 %:iin (6) ja 22,6 %:iin (7) verrattuna 32,3 %:iin (11).

Kaiken kaikkiaan 8 %:n Crinone-valmisteen hyväksyttävyys, kun sitä käytettiin päivittäin keltarauhasen tukemiseen IVF:ssä, oli erinomainen (ks. taulukko III). Kyselyyn vastanneista 43 naisesta 55,8 %:lla ei ollut vaikeuksia geelin antamisessa. 46,5 %:lla naisista geeli ei häirinnyt lainkaan yhdyntää.

Suurin osa kyselylomakkeeseen vastanneista naisista, jotka olivat aiemmin käyttäneet i.m.-injektioita, oli sitä mieltä, että geeli oli helpompi käyttää (9/13 eli 69,2 %), vähemmän kivulias (10/13; 76,9 %) ja vähemmän aikaa vievä (8/13; 61,5 %). Lisäksi suurin osa (10/13; 76,9 %) näistä naisista oli vahvasti sitä mieltä, että he pitivät emätingeelihoitoa parempana kuin i.m.-injektioita.

Naiset, jotka vastasivat tähän kyselylomakkeeseen ja jotka olivat aiemmin käyttäneet progesteronivalmisteita, olivat sitä mieltä, että geeliä oli helpompi käyttää (13/18; 72.2 %), vähemmän kivulias (9/18; 50 %) ja vähemmän aikaa vievä (11/18; 61,1 %). Lisäksi suurin osa (15/18; 83,3 %) näistä naisista oli sitä mieltä, että he pitivät emätingeelihoitoa parempana kuin peräpuikkoja.

Keskustelu

Käytettäessä Crinone 8 %:n tarjoamaa keltarauhasen tukemista tässä tutkimuksessa saadut raskausluvut olivat verrattavissa tuloksiin, joita laitoksessamme on rutiininomaisesti saavutettu viime vuosien aikana (CDC, 1998). Crinone 8 % -valmistetta saaneilla 43 naisella kokonais-PR-, kliininen-PR- ja elävänä syntymisprosentit olivat 72,1, 60,5 ja 53,5 % alkionsiirtoa kohden. Tämänhetkisen vertailun aikaansaamiseksi tarkastelimme niiden 46 peräkkäisen, keskuksessamme IVF:n läpikäyneen naisen tuloksia, jotka saivat luteaalista tukea i.m.-progesteronilla saman ajanjakson aikana. Vaginaalista ja i.m. progesteronia saaneiden naisten (kontrollit) IVF-ominaisuuksissa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja. Crinone-ryhmässä aiempien IVF-yritysten keskimääräinen lukumäärä ja hoidon kesto olivat suurempia – kaksi havaintoa, jotka ovat saattaneet haitata IVF-tulosta Crinone-ryhmässä. I.m.-ryhmässä kokonais-PR, kliininen PR ja elävänä syntyneiden määrä olivat vastaavasti 73,9, 60,9 ja 50 % alkionsiirtoa kohti. Nämä arvot ovat myös samankaltaisia kuin SART:lle (CDC, 1998) ilmoitetuissa historiallisissa IVF-tiedoissa esiintyvät arvot. Vuonna 1996 elävänä syntyneiden naisten ryhmissä <35-vuotiaiden ja 35-39-vuotiaiden naisten ryhmissä elävänä syntyneiden osuus oli 57,7 % ja 51,7 % alkionsiirtoa kohti. Koska tutkimuksen tavoitteena oli vertailla kahta eri luteaalisen tuen muotoa, vaikutti järkevältä skaalata kaikki tulokset alkionsiirtojen määrään. Tulostemme perusteella on perusteltua päätellä, että emätinprogesteronigeelistä saatava keltarauhasen tukeminen näyttää olevan yhtä tehokasta kuin i.m.-progesteroni, jopa IVF-ohjelmissa, joissa raskauden jatkuva osuus on yli 50 %.

IVF-sykleissä on vaikea erottaa eksogeenisen ja endogeenisen progesteronin roolia kohdun vastaanottokyvyssä ja raskauden ylläpitämisessä. Koska IVF-sykleissä on tavallisesti suuri määrä toiminnallisia kivespusseja, progesteronin endogeeninen tuotanto ja verenkierrossa olevat pitoisuudet ylittävät yleisesti kuukautiskierron löydökset. Suuremmasta progesteronituotannosta huolimatta meta-analyysi kuitenkin vahvisti, että keltarauhasen tukeminen parantaa niiden IVF-syklien tuloksia, joissa käytetään GnRH-agonistia (Soliman ym., 1994). Tässä meta-analyysissä havaittiin, että raskausmäärät paranivat, kun keltarauhasen tukeminen toteutettiin joko toistuvilla HCG-annoksilla tai eksogeenisella progesteronilla. Koska eksogeenisen progesteronin merkitystä on vaikea arvioida, kun endogeenisen progesteronin tuotanto on suuri, uuden kontrolloidusti ja pitkävaikutteisesti vapautuvan emätingeelin (Crinone 8 %) tehoa testattiin naisilla, joilta endogeeninen progesteroni puuttuu kokonaan. Endometriumin reseptiviteetin saavuttamista naisilla, joilla oli ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, pidettiin parhaana todisteena tämän kontrolloidusti ja pitkävaikutteisesti vapautuvan valmisteen tarjoaman luteaalisen tuen tehokkuudesta. Luovutettujen munasolujen IVF:n vastaanottajilla 8-prosenttisen progesteronigeelin antaminen kahdesti päivässä (Gibbons ym., 1998) ja kerran päivässä (Jobanputra ym., 1999) johti luotettavasti siihen, että kohdun limakalvon biopsiat saatiin tehtyä ja että raskausluvut olivat samankaltaisia kuin ne, jotka saavutettiin, kun luteaalista tukea annettiin i.m.-injektioina. Se, että emätingeelillä onnistuttiin käynnistämään kohdun reseptiviteetti ja ylläpitämään raskaus jopa silloin, kun endogeeninen progesteroni puuttui kokonaan, oli paras mahdollinen todiste tuotteen tehokkuudesta.

Olikin kuitenkin edelleen tärkeää kartoittaa säännöllisten IVF-syklien tuloksia sekä potilaiden hyväksyttävyyttä, kun keltarauhasen tukeminen tapahtuu emätingeelillä. Kaikki niistä 43 naisesta, joilla keltarauhasen tukeminen aloitettiin emätingeelillä, pysyivät alun perin määrätyssä hoidossa koko lapsettomuushoitojakson ajan. Suurin osa niistä 13 koehenkilöstä, joilla oli aiempaa kokemusta i.m.-progesteronista (69 %), piti 8-prosenttista Crinonea parempana kuin i.m.-injektioita useista eri syistä.

Tässä tutkimuksessa, jossa arvioitiin luteaalista tukea emätinprogesteronigeelillä, on vahvuutena se, että testauksen suorittaneessa IVF-ohjelmassa saavutettiin säännöllisesti korkeat raskausmäärät. Olosuhteissa, joissa raskausluvut ovat historiallisesti korkeat, uuden emätingeelin luteaalisen tuen mahdollisesti riittämätön teho olisi oletettavasti tullut nopeammin ilmi.

Emättimen progesteronigeelillä saatuja tuloksia verrattiin niihin tuloksiin, jotka saatiin verrattavissa olevassa 46 naisen ryhmässä, jolle tehtiin IVF-menetelmää samana ajanjaksona. Vaikka naisia ei jaettu satunnaisesti joko i.m. tai vaginaaliseen progesteroniin, kontrolliryhmä oli kuitenkin mielivaltaisesti koottu. Se koostui 46 IVF-potilaasta, jotka eivät pääsääntöisesti maantieteellisistä syistä osallistuneet emätinprogesteronitutkimukseen, mikä esti tutkimusprotokollan edellyttämät moninkertaiset arvioinnit, mutta jotka täyttivät kaikki muut sisäänottokriteerit.

Emättimen progesteronigeelin annosteluksi valittiin yksi kerta Crinone 8 %:n annostelu päivässä siihen asti, kunnes raskaustesti oli tehty. Tätä hoito-ohjelmaa jatkettiin yhteensä enintään 12 viikon ajan, jos raskaus toteutui. Kerran päivässä annettavan hoito-ohjelman valinta perustui luovuttajamunien IVF-mallissa saatuihin todisteisiin, jotka osoittivat, että histologiset löydökset ja raskausmäärät kaksi kertaa päivässä ja kerran päivässä annettavan 8-prosenttisen Crinone-valmisteen hoito-ohjelmilla olivat samanarvoisia (Jobanputra ym., 1999).

Crinone 8-prosenttisen valmisteen kerta-annostelusta kerran päivässä saatavan Crinone-valmisteen käytön mukavuuden pitäisi olla ilmeistä. Lisäksi se, että suhteellisen pienet progesteronimäärät (90 mg/vrk) voivat tarjota tehokkaan luteaalisen tuen, on seurausta suorasta emättimestä kohtuun suuntautuvasta kuljetuksesta, joka on ominaista progesteronin emättimen kautta tapahtuvalle annostelulle (Miles ym., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti ym., 1997; Fanchin ym., 1997). Kontrolloidusti ja pitkävaikutteisesti vapautuva geeli optimoi tämän emättimen antoreitille ominaisen ominaisuuden, koska anto tapahtuu ajan kuluessa (Bulletti ym., 1997). Yksi tärkeä käytännön seuraus emättimen kautta emättimeen annostellun progesteronin välittömästä kulkeutumisesta emättimestä kohtuun eli ”ensimmäisen kohdun kautta tapahtuvasta vaikutuksesta” on plasman progesteronimittausten hyödyttömyys. Koska progesteroni kulkeutuu suoraan kohtuun, saavutetaan asianmukainen kohdun impregnoituminen matalista perifeerisistä pitoisuuksista huolimatta (Cicinelli ym., 2000).

Tuloksemme osoittavat, että keltarauhasen tukeminen IVF:ssä, myös raskauden alkuvaiheessa, voidaan toteuttaa tehokkaasti antamalla kerran vuorokaudessa kontrolloidusti ja pitkävaikutteisesti vapautuvaa progesteronigeeliä Crinone 8 %. Vähäiset haittavaikutukset tekevät tästä lähestymistavasta hyväksyttävämmän useammille potilaille kuin päivittäiset i.m.-injektiot, jotka ovat sekä kivuliaita että aiheuttavat muita komplikaatioita, kuten steriilejä paiseet. Se, että historiallisesti tässä ohjelmassa saavutettiin yleisesti yli 50 prosentin raskausluvut, jotka pysyivät ennallaan, kun luteaalista tukea annettiin emättimen progesteronista, tukee näyttöä tämän tuotteen tehokkuudesta. Korkean tiinehtymisprosenttimme taustalla on useita tekijöitä, ja se perustuu siihen, että yksityiskohtiin kiinnitetään erityistä huomiota. Uskomme erityisesti, että tärkeimpiä näistä tekijöistä ovat käytetyn elatusaineen laatu (Gardner ja Schoolcraft, 1999), tekniikka, jossa alkiot siirretään ilman traumoja ultraääniohjauksessa (Schoolcraft ym., 1999), ja valittujen stimulaatioprotokollien käyttö huonosti reagoivien kohdalla (Schoolcraft ym., 1999),

Yhteenvetona voidaan todeta, että tietomme osoittivat, että uudesta kontrolloidusti ja pitkävaikutteisesti vapautuvasta emätingeelistä saatava progesteroni näyttää olevan yhtä tehokas kuin päivittäin i.m. annosteltava progesteroni keltarauhasen tukemisessa, jolloin kivuliaat injektiot tai moninkertainen päivittäinen annostelu muiden emätinprogesteronivalmisteiden kanssa on tarpeetonta.

Tutkimusta sponsoroi osittain Columbia Research Laboratories, Inc:n apuraha, Rockville Centre, NY 11570, USA.