Alai

Viimeisin päivitetty: Helmikuu 11, 2021

Vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2 (SARS-CoV-2) replikaatio riippuu polyproteiinien pilkkomisesta RNA-riippuvaiseksi RNA-polymeraasiksi ja helikaasiksi.1 Kaksi proteaasia vastaa tästä pilkkomisesta: 3-kymotrypsiinin kaltainen proteaasi (3CLpro) ja papaiinin kaltainen proteaasi (PLpro).

Lopinaviiria/ritonaviiria ja darunaviiria/kobitsistaattia on tutkittu potilailla, joilla on COVID-19. Jäljempänä käsitellyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu proteaasinestäjien kliinistä hyötyä COVID-19-potilailla.

Suositukset

• COVID-19:n hoitosuosituksia käsittelevä lautakunta (”lautakunta”) suosittelee, ettei lopinaviiria/ritonaviiria eikä muita HIV:n proteaasinestäjiä käytettäisi sairaalahoidossa olevilla potilailla COVID-19:n hoitoon (AI).
• Paneeli suosittaa, ettei lopinaviiria/ritonaviiria ja muita HIV-proteaasin estäjiä käytettäisi COVID-19:n hoidossa muilla kuin sairaalahoitopotilailla (AIII).

PERUSTELUT

Lopinaviirin/ritonaviirin farmakodynamiikka herättää huolta siitä, onko mahdollista saavuttaa lääkeainepitoisuuksia, jotka voivat estää SARS-CoV-2-proteaaseja.2,3,3 Lisäksi lopinaviiri/ritonaviiri ei osoittanut tehoa kahdessa laajassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on COVID-19.4,5

Tietoja lopinaviirin/ritonaviirin käytöstä sairaalahoitoon kuulumattomilla potilailla, joilla on COVID-19. Farmakodynaamiset huolenaiheet ja kliinistä hyötyä koskevan näytön puute sairaalahoitoon joutuneiden COVID-19-potilaiden keskuudessa heikentävät kuitenkin luottamusta siihen, että lopinaviirista/ritonaviirista on kliinistä hyötyä missä tahansa SARS-CoV-2-infektion vaiheessa.

Haittavaikutukset

Lopinaviirin/ritonaviirin haittavaikutuksiin kuuluvat:

• Pahoinvointi, oksentelu, ripuli (yleinen)
• QTc-ajan pidentyminen
• Hepatotoksisuus

Lääkevalmisteen ja lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Lopinaviiri/ritonaviiri on voimakas sytokromi P450 3A:n estäjä. Lopinaviirin/ritonaviirin samanaikainen antaminen tämän entsyymin metaboloimien lääkkeiden kanssa saattaa suurentaa näiden lääkkeiden pitoisuuksia, mikä johtaa pitoisuuteen liittyviin toksisuuksiin. Katso ohjeet antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä HIV:tä sairastavilla aikuisilla ja nuorilla lääkkeiden mahdollisten yhteisvaikutusten luettelosta.

Harkinta raskauden aikana

• Lopinaviirin/ritonaviirin käytöstä HIV:tä sairastavilla raskaana olevilla naisilla on runsaasti kokemusta, ja lääkkeen turvallisuusprofiili on hyvä.
• Ei ole näyttöä teratogeenisuudesta ihmisellä (1,5-kertainen yleisten synnynnäisten epämuodostumien riskin lisääntyminen voidaan sulkea pois).
• Lopinaviirin siirtyminen istukan kautta sikiöön on vähäistä. Katso lisätietoja Yhdysvaltain suosituksista antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä raskaana oleville naisille, joilla on HIV-infektio, ja interventioista perinataalisen HIV:n siirtymisen vähentämiseksi.
• Lopinaviiri/ritonaviiri oraaliliuos sisältää 42,4 % (tilavuus/tilavuus) alkoholia ja 15,3 % (paino/tilavuus) propyleeniglykolia, eikä sitä suositella käytettäväksi raskauden aikana. Katso lisätietoja Yhdysvaltain suosituksista antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä raskaana oleville naisille, joilla on HIV-infektio, ja toimenpiteistä HIV:n perinataalisen siirtymisen vähentämiseksi.
• Lopinaviirin/ritonaviirin kerran vuorokaudessa annostelua ei suositella raskauden aikana.

Huomioita lapsista

• Lopinaviiri/ritonaviiri on hyväksytty imeväisten, lasten ja nuorten HIV:n hoitoon.
• Ei ole tietoja lopinaviirin/ritonaviirin käytön tehosta COVID-19:n hoidossa lapsipotilailla.

Yhteenveto COVID -19:ää koskevista kliinisistä tiedoista

• Lopinaviirin/ritonaviirin tyypillisillä annoksilla saavutetut lääkeainepitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti pienempiä kuin ne tasot, joita saatetaan tarvita SARS-CoV-2:n replikaation estämiseksi.3
• Lopinaviiri/ritonaviiri ei osoittanut kliinistä hyötyä sairaalahoitoon otetuilla potilailla, joilla todettiin COVID -19:ää, Yhdistyneessä Kuningaskunnassakin tehdyssä laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa.4
• Laajaan kansainväliseen satunnaistettuun tutkimukseen sisältyvässä laajassa kansainvälisessä tutkimuksessa lopinaviiri/ritonaviiri ei vähentänyt kuolleisuutta sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla oli COVID-19.5
• Ensimmäisessä kohtalaisen laajassa satunnaistettuun tutkimukseen sisältyvässä tutkimuksessa (n = 199) lopinaviirilla/ritonaviirilla ei havaittu virologista tai kliinistä hyötyä tavanomaiseen lääkehoitoon verrattuna.6
• Pienen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tulokset osoittivat, että darunaviiri/kobitsistaatti ei ollut tehokasta COVID-19:n hoidossa.7
• Kliinisistä tutkimuksista ei ole tietoja, jotka tukisivat muiden HIV-proteaasinestäjien käyttöä COVID-19:n hoidossa.
• Katso lisätietoja alla olevasta COVID-19:n kliinisistä tiedoista.

Clinical Data for COVID -19

Tässä osiossa esitetyt tiedot saattavat sisältää tietoja esiprinteistä tai artikkeleista, joita ei ole vertaisarvioitu. Tätä osiota päivitetään sitä mukaa, kun uutta tietoa tulee saataville. Katso ClinicalTrials.gov-sivustolta lisätietoja kliinisistä tutkimuksista, joissa lopinaviiria/ritonaviiria arvioidaan.

Lopinaviiri/ritonaviiri sairaalahoitopotilailla, joilla on COVID-19: The RECOVERY Trial

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) -tutkimus on meneillään oleva, avoin, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa on useita haaroja, mukaan lukien kontrollihaara; yhdessä haarassa osallistujat saivat lopinaviiria/ritonaviiria. Tutkimus toteutettiin 176 sairaalassa Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja siihen osallistui sairaalahoitopotilaita, joilla oli kliinisesti epäilty tai laboratoriossa vahvistettu SARS-CoV-2-infektio.4

Potilaat satunnaistettiin useisiin rinnakkaisiin hoitohaaroihin; tähän sisältyi satunnaistaminen suhteessa 2:1 saamaan joko pelkkää tavanomaista tavanomaista hoitoa tai tavanomaista tavanomaista hoitoa ja lisäksi lopinaviiria 400 mg/ritonaviiria 100 mg oraalisesti joka 12. tunti 10 vuorokauden ajan tai siihen saakka, että he pääsevät kotiutumaan sairaalaan. Potilaat, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta tai jotka saivat lääkkeitä, joilla oli mahdollisesti vakavia tai hengenvaarallisia yhteisvaikutuksia lopinaviirin/ritonaviirin kanssa, suljettiin pois satunnaistamisesta kumpaankaan näistä haaroista. Koneellisesti ventiloidut potilaat olivat myös aliedustettuina tässä tutkimuksessa, koska lopinaviirin/ritonaviirin suun kautta otettavaa tablettimuotoista lopinaviiria/ritonaviiria oli vaikea antaa potilaille, jotka olivat koneellisessa ventilaatiossa. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus päivänä 28 satunnaistamisen jälkeen.

Lopinaviiri/ritonaviiri-haara lopetettiin 29. kesäkuuta 2020 sen jälkeen, kun riippumaton tietojen seurantakomitea oli todennut, että tiedot eivät osoittaneet lopinaviirin/ritonaviirin kliinistä hyötyä.

Potilaan ominaisuudet

• 7 825 osallistujasta, jotka olivat oikeutettuja saamaan lopinaviiria/ritonaviiria, 1 616 satunnaistettiin saamaan lopinaviiria/ritonaviiria ja 3 424 satunnaistettiin saamaan pelkkää standardihoitoa. Loput osallistujat satunnaistettiin tutkimuksen muihin hoitohaaroihin.
• Sekä lopinaviiri/ritonaviiri- että standardihoitohaarassa keski-ikä oli 66 vuotta; 44 % potilaista oli ≥70-vuotiaita.
• SARS-CoV-2-infektion testitulokset olivat positiivisia 88 %:lla potilaista. Lopuilla 12 prosentilla testitulos oli negatiivinen.
• Sairaudet olivat yleisiä; 57 %:lla potilaista oli vähintään yksi merkittävä sairaus. Näistä potilaista 28 %:lla oli diabetes mellitus, 26 %:lla sydänsairaus ja 24 %:lla krooninen keuhkosairaus.
• Satunnaistamishetkellä 4 % potilaista sai invasiivista mekaanista ventilaatiota, 70 % sai pelkkää happea (noninvasiivisen ventilaation kanssa tai ilman sitä) ja 26 % ei saanut kumpaakaan.
• Atsitromysiiniä tai muuta makrolidia seuranta-aikana saaneiden potilaiden prosenttiosuudet olivat samanlaiset molemmissa haaroissa (23 % lopinaviiri/ritonaviiri-haarassa vs. 25 % vakiohoito-haarassa). Lisäksi 10 % potilaista molemmissa haaroissa sai deksametasonia.

Tulokset

• Ensisijaisessa päätetapahtumassa, 28 päivän kuolleisuudessa, ei ollut merkittävää eroa näiden kahden haaran välillä; lopinaviiri/ritonaviiri-haarassa 374 potilasta (23 %) ja vakiohoito-haarassa 767 potilasta (22 %) oli kuollut 28. päivään mennessä (määräsuhde 1,03; 95 %:n CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Samanlainen 28 päivän kuolleisuus raportoitiin lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla potilailla analyysissä, joka rajattiin 4 423 osallistujaan, joilla oli positiivinen SARS-CoV-2 -testitulos (rate ratio 1,05; 95 % CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Lopinaviiri-/ritonaviirihaaran ja standardihoitohaaran potilailla oli samankaltainen mediaaniaika kotiutumiseen (11 päivää molemmissa haaroissa) ja samankaltainen todennäköisyys kotiutua elossa 28 päivän kuluessa (69 % vs. 70 %).
• Potilailla, jotka eivät olleet lähtötilanteessa invasiivisessa mekaanisessa ventilaatiossa, lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla potilailla ja potilailla, jotka saivat vain tavanomaista hoitoa, oli samankaltainen riski siirtyä intubaatioon tai kuolemaan.
• Tulokset olivat yhdenmukaisia kaikissa alaryhmissä, jotka oli määritelty iän, sukupuolen, etnisen alkuperän tai hengitystuen mukaan lähtötilanteessa.

Limitations

• Tutkimusta ei ollut sokkoutettu.
• Laboratorio- tai virologisia tietoja ei kerätty.

Tulkinta

Lopinaviiri/ritonaviiri ei vähentänyt 28 päivän kokonaiskuolleisuutta verrattuna tavanomaiseen standardihoitoon sairaalahoidossa olevilla henkilöillä, joilla oli kliinisesti epäilty tai laboratoriossa vahvistettu SARS-CoV-2-infektio. Lopinaviiria/ritonaviiria saaneiden ja vain tavanomaista hoitoa saaneiden osallistujien sairaalassaoloaikojen mediaanipituus oli samanlainen. Niistä potilaista, jotka eivät olleet invasiivisessa mekaanisessa ventilaatiossa satunnaistamishetkellä, lopinaviiria/ritonaviiria saaneet potilaat tarvitsivat yhtä todennäköisesti intubaatiota tai kuolivat sairaalahoidon aikana kuin vakiohoitoa saaneet potilaat.

Lopinaviiri/ritonaviiri sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on COVID-19: The Solidarity Trial

Solidarity-tutkimus oli avoin, satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus, johon osallistui sairaalahoidossa olevia COVID-19-potilaita 405 sairaalassa 30 maassa. Tutkimuksessa oli useita haaroja; yhdessä haarassa osallistujat saivat lopinaviiria/ritonaviiria. Tämän haaran kontrolliryhmään kuuluivat samassa paikassa ja samaan aikaan satunnaistetut henkilöt, jotka olisivat voineet saada lopinaviiria/ritonaviiria mutta saivat sen sijaan tavanomaista hoitoa. Lopinaviiria 400 mg/ritonaviiria 100 mg annettiin suun kautta kahdesti päivässä 14 päivän ajan tai sairaalasta kotiutumiseen saakka. Lopinaviirista/ritonaviirista oli saatavilla vain suun kautta otettavia tabletteja, mikä esti sen antamisen mekaanista hengityskonetta käyttäville potilaille. Ensisijainen päätetapahtuma oli sairaalakuolleisuus.5

Kun RECOVERY-tutkimuksen tulokset saivat aikaan Solidarity-tutkimuksen tietojen uudelleentarkastelun, lopinaviiri/ritonaviiri-haara lopetti ilmoittautumisen 4. heinäkuuta 2020. Tuolloin 1411 potilasta oli satunnaistettu saamaan lopinaviiria/ritonaviiria ja 1380 potilasta sai tavanomaista hoitoa.

Potilaiden ominaisuudet

• Sekä lopinaviiri/ritonaviiri -haarassa että tavanomaisen hoidon haaraosassa 20 % osallistujista oli iältään ≥70-vuotiaita ja 37 % oli <50-vuotiaita.
• Sairaudet olivat yleisiä. Diabetes mellitus oli 24 %:lla potilaista, sydänsairaus 21 %:lla ja krooninen keuhkosairaus 7 %:lla.
• Satunnaistamishetkellä 8 % potilaista sai invasiivista mekaanista ventilaatiota tai kehonulkoista kalvohapenantoa, 53 % sai pelkkää happea (noninvasiivisen ventilaation kanssa tai ilman sitä) ja 39 % ei saanut kumpaakaan.
• Samankaltaiset prosenttiosuudet potilaista saivat kortikosteroideja lopinaviiri/ritonaviirihaarassa ja standardihoitohaarassa (23 % vs. 24 %). Muita tutkimukseen kuulumattomia hoitoja annettiin harvemmin, ja näiden hoitojen käyttö oli tasapainossa haarojen välillä.

Tulokset

• Sairaalakuolleisuudessa ei ollut merkittävää eroa näiden kahden haaran välillä; lopinaviiri/ritonaviiri-haarassa 148 potilasta (9,7 %) ja vakiohoito-haarassa 146 potilasta (10,3 %) oli kuollut 28. päivään mennessä (frekvenssisuhde 1,00; 95 %:n CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Koneelliseen hengityskoneeseen siirtymistä niiden joukossa, joita ei satunnaistettaessa hengityskoneeseen laitettu, tapahtui 126 potilaalla lopinaviiri/ritonaviiri-haarassa ja 121 potilaalla standardihoito-haarassa.
• Sairaalan sisäisen kuolleisuuden tulokset näyttivät olevan yhdenmukaisia eri alaryhmissä.

Limitations

• Tutkimusta ei ollut sokkoutettu.
• Koneellisessa hengityskoneessa olleet eivät voineet saada lopinaviiria/ritonaviiria.
• Tutkimus ei sisällä tietoja toipumiseen kuluneesta ajasta.

Tulkinta

Sairaalahoidossa olleiden potilaiden keskuudessa lopinaviiri/ritonaviiri ei vähentänyt sairaalakuolleisuutta tai mekaaniseen hengityskoneeseen siirtyneiden potilaiden määrää verrattuna standardihoitoon.

Lopinaviirin/ritonaviirin farmakokinetiikka potilailla, joilla on COVID-19

Tapaussarjassa kahdeksaa COVID-19-potilasta hoidettiin lopinaviirilla 400 mg/ritonaviirilla 100 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa, ja lopinaviirin läpimurtopitoisuudet otettiin plasmasta ja määritettiin nestekromatografia-tandem-massaspektrometrisesti.3

Tulokset

• Plasman lopinaviiripitoisuuden mediaani oli 13,6 μg/ml.
• Proteiineihin sitoutumisen korjaamisen jälkeen läpimurtopitoisuuksien olisi oltava noin 60-120-kertaisia, jotta saavutettaisiin SARS-CoV-2:n in vitro puolimaksimaalinen tehokas pitoisuus (EC50).

Limiitit

• Kvantitatiivisesti määritettiin vain lopinaviirin läpimurtopitoisuudet.
• SARS-CoV-2:n replikaation tehokkaaseen estämiseen in vivo tarvittavaa lopinaviirin pitoisuutta ei tällä hetkellä tunneta.

Tulkinta

Lopinaviirin/ritonaviirin tyypillisillä annoksilla saavutetut lääkeainepitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti alle niiden pitoisuuksien, joita saatetaan tarvita SARS-CoV-2:n replikaation estämiseen.

Muut tarkastellut tutkimukset

Lautakunta on tarkastellut muita kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitiin proteaasinestäjien käyttöä COVID-19:n hoidossa.6,8,9 Näihin tutkimuksiin liittyy rajoituksia, joiden vuoksi ne eivät ole yhtä lopullisia ja informatiivisia kuin suuremmat satunnaistetut kliiniset tutkimukset. Lautakunnan yhteenvedot ja tulkinnat joistakin näistä tutkimuksista ovat saatavilla ohjeiden arkistoidussa versiossa.