Alai

Populaatioryhmä	HCC:n esiintyvyys
Aasialaiset miehet >ikä 40	0.4-0,6 %/v
Aasialaiset naiset >ikä 50	0,3-0.6 %/vuosi
HBV-kantaja, jolla on suvussa HCC	Esiintyvyys tuntematon, mutta suurempi kuin ilman suvussa esiintyvillä
Kirroottiset HBV-kantajat	3-8 %/v
Afrikkalaiset/pohjoisamerikkalaiset mustat	Esiintyvyys tuntematon, mutta HCC:tä esiintyy nuorempana
Hepatiitti C -kirroosi	3-8 %/v
Vaiheen 4 primaarinen sappikirroosi	3-8 %/v
Geneettinen hemokromatoosi ja kirroosi	Tuntematon, mutta todennäköisesti >1.5 %/v
Alfa 1-antitrypsiinin puutos ja kirroosi	Tuntematon, mutta todennäköisesti >1.5 %/v
Muu kirroosi
	Tuntematon, mutta luultavasti 3-8 %/v

Mikä on tehokkain alkuhoito?

Sopivan hoidon valitseminen HCC-potilaille

On kaksi näkökohtaa: (1) kasvaimen anatominen laajuus ja (2) taustalla olevan maksasairauden toiminta.

Yleisesti voidaan todeta, että potilaat, joilla on Childin B-kirroosi, eivät ole hyviä ehdokkaita millekään hoitomuodolle. Näille potilaille voidaan antaa kaikkia hoitomuotoja, mutta toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus ja sairastuvuus ovat suurempia kuin Childin A-kirroosissa. Toistaiseksi ei ole olemassa tulostietoja Childin B-kirroosin HCC:n hoitomuodoista (maksansiirtoa lukuun ottamatta), jotka osoittaisivat eloonjäämisajan paranemista verrattuna siihen, että hoitoa ei olisi annettu.

Luettelo tavanomaisista alkuvaiheen hoitovaihtoehdoista, mukaan lukien käyttöohjeet sekä hoidon odotettu tulos.

H HCC:n resektio

Potilaat, joilla on Child A -kirroosi ja merkityksetön portaalihypertensio, sietävät resektiota hyvin. Resektiota estävä portaalihypertensio sisältää yli 10 mmHg:n mitatun portaalipaineen gradientin, ruokatorven suonikohjuja, alle 100 000 verihiutaleen/ml:n verihiutalemäärän ja suuren pernan kuvantamisessa. Resektioon liittyy näillä potilailla huono ennuste, usein resektion jälkeinen askites, keltaisuus ja hidas heikkeneminen kuolemaan.

Ihanteellinen kasvain resektiota varten on yksittäinen leesio vasemman tai oikean lohkon periferiassa. Valitettavasti harvat kasvaimet ovat ihanteellisia. Kasvain on poistettava vähintään 1 cm:n kasvaimettomalla marginaalilla. Tähän menetelmään kuuluu yleensä oikean tai vasemmanpuoleinen osittainen hepatektomia. Joskus huonosti sijaitseville kasvaimille voidaan tehdä trisegmentektomia. Tämä menetelmä edellyttää erinomaista maksan toimintaa. Sen sijaan voidaan joskus tehdä mesohepatektomia: sekä oikean että vasemman maksalohkon keskisegmenttien poisto. Pienemmät, hyvin sijaitsevat kasvaimet voidaan poistaa segmentektomialla: yhden tai kahden segmentin poisto. Laparoskooppinen hepatektomia on yleistymässä, ja sen myötä leikkauksen jälkeiset komplikaatiot vähenevät.

Parhaimmillaan hepatektomian postoperatiivinen kuolleisuus jopa kirroosissa on alle 1 %, kunhan maksan toiminta säilyy ja portaalista hypertensiota ei esiinny. Pitkän aikavälin eloonjäämisaste on noin 50 % 5 vuoden kuluttua. Uusiutumisaste on 50-70 prosenttia 5 vuoden kuluttua.

Maksansiirto HCC:n hoidossa

Maksansiirrosta on tullut hyväksytty HCC:n hoitomuoto. Siirron jälkeinen eloonjäämisaste oikein valituilla potilailla, jotka todella saavat siirron, on noin 75-80 % viiden vuoden kuluttua. Jos kuitenkin kaikki elinsiirtoon oikeutetut potilaat lasketaan mukaan, viiden vuoden elossaololuku on lähempänä 65:tä prosenttia, koska odotuslistalla ei ole enää potilaita.

Eivät kaikki HCC:t sovellu elinsiirtoon. Kaksi tärkeää kysymystä on vielä ratkaisematta. Nämä ovat 1) kriteerit elinsiirtoa varten luetteloon ottamiselle ja 2) downstaging (eli luetteloon ottamisen kriteerit ylittävän kasvaimen hoitaminen kriteerien mukaiseksi).

Luetteloon ottamisen kriteerit HCC:n maksansiirtoa varten

Klassiset kriteerit ovat niin sanotut ”Milanon kriteerit”. Milanon kriteerien mukaan potilaille, joiden kasvaimet ovat pienempiä kuin 5 cm, jos ne ovat yksittäisiä, tai pienempiä kuin 3 cm ja enintään 3 kappaletta, voidaan tehdä elinsiirto, jonka eloonjäämisaste vastaa muita indikaatioita (eli noin 80 % viiden vuoden kuluttua).

Milanon kriteerit perustuivat elinsiirtoa edeltävään radiologiseen arvioon kasvaimen laajuudesta. On kuitenkin selvää, että joillekin potilaille, joiden kasvaimet ylittävät Milanon kriteerit, voidaan tehdä elinsiirto hyvällä eloonjäämisellä. Tämä on johtanut useiden lisäkriteerien kehittämiseen. Mikään niistä ei ole vielä saanut laajaa hyväksyntää. Näitä ovat San Franciscon kriteerit, ”Metroticket-käsite” ja kriteerit, jotka perustuvat kasvaimen tilavuuteen eikä poikkileikkauksen halkaisijaan. Useimmat ohjelmat käyttävät edelleen Milanon kriteerejä.

Downstaging

Downstaging on prosessi, jossa luettelointikriteerit ylittävää HCC:tä hoidetaan, jotta se saataisiin kriteerien mukaiseksi. Tätä aihetta koskeva kirjallisuus on hyvin sekavaa. Ei ole yhtenäisyyttä hoidettavan kasvaimen enimmäislaajuudessa eikä tavoitekoossa, joka on hyväksyttävä downstagingin jälkeen niin, että elinsiirrolla on kohtuulliset eloonjäämismahdollisuudet.

Downstagingin arviointi perustuu suurelta osin kasvaimen anatomiseen laajuuteen eikä niinkään sen biologiaan. Koska suuremmilla kasvaimilla on yleensä huonompi ennuste, ei ole selvää, pienentääkö pelkkä kasvaimen pienentäminen uusiutumisriskiä aluksi samalle tasolle kuin Milanon kriteerien mukaisten kasvainten osalta.

Jotkut kliinikot ovat käyttäneet kemoembolisaatiovastetta kriteerinä arvioitaessa soveltuvuutta elinsiirtoon. Kasvaimilla, jotka reagoivat kutistumalla eivätkä enää kasva kolmeen kuukauteen kemoembolisaation jälkeen, on paljon parempi ennuste kuin kasvaimilla, jotka eivät reagoi hoitoon.

HCC:n maksansiirron vasta-aiheet

Vaskulaarinen invaasio siirtoa edeltävässä radiologisessa tutkimuksessa merkitsee erittäin suurta riskiä siirron jälkeiselle uusiutumiselle, ja se on yleensä vasta-aihe elinsiirrolle. Huonosti erilaistunut kasvainmorfologia on myös epäedullinen ennuste. Tämän kriteerin merkitys potilailla, joiden kasvaimet täyttävät Milanon kriteerit, ei kuitenkaan ole selvä. Korkea AFP-arvo (>400 ng/ml) merkitsee myös suurta riskiä elinsiirron jälkeiselle uusiutumiselle. Ei ole kuitenkaan selvää, pitäisikö tämän olla ehdoton vasta-aihe elinsiirrolle.

Kasvainkohtaisten vasta-aiheiden lisäksi on olemassa myös yleisiä lääketieteellisiä vasta-aiheita suurelle leikkaukselle, kuten merkittävä sydän- tai keuhkosairaus. Myös sosiaalisia vasta-aiheita on olemassa. Potilaiden on kyettävä noudattamaan elinsiirron jälkeistä seurantaa ja lääkehoitoa. Potilailta, joille maksan vajaatoiminta on kehittynyt alkoholikirroosin vuoksi, useimmat ohjelmat edellyttävät 6 kuukauden pidättäytymisjaksoa ennen elinsiirron harkitsemista.

Lokaalinen ablaatio

Lokaalista ablaatiota käytetään yleisesti kahdessa muodossa: 1) perkutaaninen etanolin injektio (PEI) ja 2) radiotaajuusablaatio (RFA). Radiotaajuusablaatio on suositeltavin vaihtoehto, koska kasvaimen tuhoutuminen on täydellisempää, ja siihen tarvitaan vähemmän istuntoja. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa RFA on yhdistetty parempaan eloonjäämiseen kuin PEI. Molemmat voidaan suorittaa avohoidossa tehtävinä perkutaanisina toimenpiteinä.

Yleisesti käytetyillä radiotaajuussondeilla voidaan menestyksekkäästi ablaatoida halkaisijaltaan enintään 4 cm:n leesio. Alle 2 cm:n kokoisissa leesioissa voidaan saavuttaa täydellinen poisto ja alle 1 %:n uusiutumisaste 5 vuoden kuluttua. Kasvaimen koon kasvaessa kyky täydelliseen hävittämiseen vähenee, joten noin 3 cm:n ja sitä suurempien kasvainten kohdalla ”parantumisaste” on noin 58 %.

Kookkaammat leesiot voidaan ablatoida käyttämällä useita koettimia, mutta näiden koettimien onnistumisprosentti ei ole tiedossa, eikä myöskään eloonjäämisestä ole tietoja. Ei ole varmaa, että suuren ablaatiovyöhykkeen saavuttaminen suuressa kasvaimessa parantaa eloonjäämistä, koska mitä suurempi kasvain on, sitä todennäköisempää on ainakin mikrovaskulaarinen invaasio, johon liittyy etäpesäkkeiden riski.

RFA tuhoaa kasvainta ympäröivän normaalin maksan reunan sekä itse kasvaimen. Mitä suurempi kasvain on, sitä suurempi määrä maksaa tuhoutuu. Vaurioituneen maksan määrä kasvaa eksponentiaalisesti siten, että 2 cm:n kasvaimessa tuhoutuu noin 10 cm3 normaalia maksaa; 5 cm:n kasvaimessa tuhoutuu noin 65 cm3 normaalia maksaa.

Näin ollen potilailla, joiden maksan toiminta on vähäistä, suurempien kasvainten ablaatioon liittyy riski maksan toiminnan heikkenemisestä. Näin ollen, vaikka RFA:ta voidaan käyttää potilailla, joilla on Childin B-kirroosi, se on yleensä varattu potilaille, joilla on pieniä kasvaimia (<3 cm) ja joiden Child-Pugh-pistemäärä on pikemminkin 7-8 kuin 9-10.

Khemoembolisaatio

Khemoembolisaatiossa asetetaan katetri maksavaltimon haaraan, joka syöttää HCC:tä reisivaltimon kautta, ja ruiskutetaan solunsalpaajahoitoainetta, joka on sekoitettu lipiodoliin, öljyiseen röntgenkontrastiaineeseen. Tätä toimenpidettä seuraa yleensä kasvainta syöttävän valtimon embolisaatio. Käytetty solunsalpaajahoito on tavallisimmin doksorubisiinia, sisplatiinia tai mitomysiini C:tä.

Solunsalpaajahoitoembolisaatiota on käytetty kaikissa muissa kuin pitkälle edenneissä taudin vaiheissa. Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saadut tiedot eloonjäämisestä tulevat kuitenkin vain potilailta, joilla on hyvä maksan toiminta (Childin A-luokan kirroosi) ja joilla ei ole radiologista näyttöä minkään maksalaskimon, porttilaskimon tai sappiteiden invaasiosta. Kemoembolisaatio parantaa elossaoloaikaa, mutta noin 12-24 kuukautta.

Kemoembolisaation komplikaatiot

Yleisin komplikaatio on embolisaation jälkeinen oireyhtymä, johon kuuluu kuumetta, kipua ja pahoinvointia. Tämä kestää noin 24-28 tuntia. Kemoterapia-aine aiheuttaa luuydinlamaa, johon liittyy infektioriski neutropeenisen vaiheen aikana.

Potilailla, joilla on biliary-enteric-anastomoosi, on erityisen suuri infektioriski, eikä heitä pitäisi hoitaa kemoembolisaatiolla. Potilaille kehittyy yleensä hiustenlähtö. Perifeeriset sappitiestriktuurat ovat mahdollisia, minkä osoittaa laajentuneiden sappiteiden esiintyminen kuvantamisseurannassa.

Kroonista B-hepatiittia sairastaville potilaille voi kehittyä viruksen replikaation uusiutuminen ja myöhemmin akuutti tai krooninen hepatiitti. Tällaisille potilaille on annettava antiviraalista lääkettä hoidon ajan ja enintään 3 kuukauden ajan sen jälkeen.

Kemoembolisaatio Child B -kirroosipotilailla

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli pidemmälle edennyt maksasairaus, kemoembolisaatio ei osoittanut eloonjäämisetua. Toimenpiteen jälkeinen kuolleisuus oli tässä tutkimuksessa korkea, mikä viittaa siihen, että pitkälle edennyttä maksasairautta sairastavat potilaat eivät siedä toimenpidettä hyvin. Tämän vuoksi kemoembolisaatiota ei suositella potilaille, joilla on Child B -kirroosi. Nämä potilaat saattavat pärjätä paremmin muilla hoitomuodoilla, kuten maksansiirrolla.

Kemoembolisaatio potilailla, joilla on verisuonten invaasio

Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa osoitettiin kemoembolisaation eloonjäämisetua, jätettiin pois potilaat, joilla oli verisuonten invaasio. Kohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on vaskulaarinen invasiivisuus, elossaoloaika on huomattavasti lyhyempi kuin potilailla, joilla ei ole vaskulaarista invasiivisuutta. Sen vuoksi ei tiedetä, antaako kemoembolisaatio näille potilaille eloonjäämisetua. Kemoembolisaatiota on kuitenkin annettu tällaisissa tilanteissa.

Useimmat kliinikot välttäisivät kemoembolisaatiota potilailla, joilla on pääporttilaskimon tukos, koska he pelkäävät, että maksavaltimon embolisaatio aiheuttaa maksan infarktin. Monet antavat kuitenkin edelleen kemoembolisaatiota potilaille, joilla on toisen asteen haaraporttilaskimotukos. Tätä ei suositella ohjeissa.

Systeeminen hoito HCC:n hoidossa

Vain yhden systeemisen lääkkeen on koskaan osoitettu parantavan HCC-potilaiden elossaoloaikaa, ja se on sorafenibi. Eloonjäämisajan paraneminen on noin 3 kuukautta verrattuna hoitamattomiin potilaisiin. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka osoittivat tämän tuloksen, oli mukana vain potilaita, joilla oli hyvä maksan toiminta (Childsin aste A) ja hyvä suorituskyky (WHO:n aste 1-2). Sorafenibi on monikinaasi-inhibiittori, jonka ajatellaan vaikuttavan estämällä angiogeneesiä ja estämällä signaalinsiirtoa useissa tärkeissä solunsisäisissä reiteissä.

Tavanomaisten kemoterapia-aineiden ei ole osoitettu parantavan eloonjäämisaikaa merkittävästi, ja niihin liittyy merkittävää toksisuutta. Joissakin tutkimuksissa on jopa osoitettu, että elossaoloaika on lyhentynyt hoidetussa ryhmässä. Tätä hoitoa ei suositella.

Infuusiosytostaattihoito, jossa lääke infusoidaan maksavaltimoon ihonalaisen injektioportin kautta, on suosittu Japanissa. Tulokset eivät kuitenkaan ole hyviä. Ei ole olemassa satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joiden teho riittäisi hyödyn osoittamiseen. Joissakin tutkimuksissa hoidetun ryhmän elossaoloaika ei eroa siitä, mitä kyseisessä taudin vaiheessa odotettiin. Tätä hoitoa ei suositella.

Luettelo toisen linjan hoitojen alaryhmästä, mukaan lukien ohjeet näiden pelastushoitojen valitsemiseksi ja käyttämiseksi

Muut HCC:n hoitomuodot

H HCC:lle on kehitetty useita muita hoitomuotoja. Mitään niistä ei kuitenkaan ole testattu riittävästi.

Radioembolisaatiossa injektoidaan radiomerkittyjä hiukkasia (lasihelmiä tai hartsihiukkasia) kasvainta syöttävään maksavaltimon haaraan. Tähän hoitoon on liittynyt huomattavia kasvainvasteita, mutta vielä ei ole osoitettu, että radioembolisaatio on parempi kuin kemoembolisaatio tai muut hoitomuodot.

Maksavaltimon ligointia käytetään nykyään harvoin. Blandeembolisaatiota käytetään edelleen, mutta sen tehosta eloonjäämisajan paranemisessa ei ole tyydyttävää näyttöä. Kemoembolisaatio voidaan toteuttaa käyttämällä lääkeaineita vapauttavia helmiä. Näiden on yhdessä tutkimuksessa osoitettu olevan suunnilleen samanarvoisia kuin tavanomainen kemoembolisaatio, mutta niillä on vähemmän haittavaikutuksia.

Luettelo näistä, mukaan lukien mahdolliset ohjeet haittavaikutusten seuraamiseksi.

N/A

Miten hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavaa potilasta tulisi seurata?

Hoitojakson jälkeinen HCC-potilaiden seuranta

Hoitojakson jälkeinen HCC-potilaiden seuranta kohdistuu hoitovasteen, uusiutumisen esiintymisen tai puuttumisen ja maksasairauden etenemisen arviointiin. Hoitovasteen ja uusiutumisen seuranta suoritetaan yleensä kuvantamalla, yleensä samalla kuvantamismenetelmällä, jota käytettiin alkuperäisessä diagnoosissa. Käytetään samoja diagnostisia kriteerejä: arteriaalinen hypervaskulaarisuus ja laskimovaiheen huuhtoutuminen. Uusiutuminen ilmenee, jos fokuksessa on nämä ominaisuudet. Potilailla, joilla oli AFP:tä erittäviä kasvaimia, AFP:tä voidaan käyttää myös uusiutumisen seurantaan. Koska uusiutumisen arviointi edellyttää kuitenkin kuvantamista, vaikka AFP-arvo nousisikin, mitään ei voida tehdä, ellei vaurio näy kuvantamisessa. Siksi ei ole selvää, että AFP:n seuranta tuo mitään lisäarvoa.

Maksasairautta tulisi seurata säännöllisillä verikokeilla. Lisäksi kirroosipotilaille olisi tehtävä mahalaukun tähystys ruokatorven suonikohjujen etsimiseksi, ja jos niitä esiintyy, ne olisi hoidettava sideharsolla.

Jos taustalla oleva maksasairaus voidaan hoitaa, taudin uusiutumisen riski voi pienentyä. Tämä koskee lähinnä B- ja C-hepatiittia.

Mitä näyttöä on?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Katsaus HCC:n downstagingiin ennen elinsiirtoa, pitkän aikavälin tulokset.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. ”Maksamassat: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective”. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. ”American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of focal liver lesions”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. s. 1328-1347. (ACG:n ohjeet fokaalisten maksavaurioiden hoidosta.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. ”Kontrastikuvantamistekniikoiden diagnostinen ja taloudellinen vaikutus pienten maksasolusyöpien diagnostiikassa kirroosissa”. Gut. vol. 59. 2010. s. 638-44. (Tämä artikkeli käsittelee HCC:n radiologista diagnostiikkaa.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. ”Merkkiaineiden (HSP70 GPC3 ja GS) käyttö maksabiopsioissa on hyödyllistä hepatosellulaarisen karsinooman havaitsemisessa”. J Hepatol. vol. 50. 2009. s. 746-54. (HCC:n histologisista merkkiaineista.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. ”Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus hepatosellulaarisen karsinooman seulonnasta”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Näyttö HCC-seulonnan hyödystä.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. ”Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. s. 61-74. (Kuvaus BCLC-staging-järjestelmästä, joka virallistaa HCC-potilaiden hoidon lähestymistavan.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. ”Maksansiirto pienten hepatosellulaaristen karsinoomien hoidossa kirroosipotilailla”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. s. 693-9. (Milanon kriteereistä.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. ”A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. s. 122-30. (Todisteet siitä, että RFA on parempi kuin PEI. Tämä oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. ”Arteriaalinen embolisaatio tai kemoembolisaatio versus oireenmukainen hoito potilailla, joilla on leikkaamaton hepatosellulaarinen karsinooma: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus”. Lancet. vol. 359. 2002. s. 1734-9. (Todisteet siitä, että kemoembolisaatio parantaa elossaoloaikaa. Tämä oli satunnaistettu tutkimus.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. ”Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Todisteet siitä, että sorafenibi parantaa elossaoloaikaa. Tämä oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. ”Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. s. 198-205. (Selviytyminen kirurgisesti hoidetussa kolangiokarsinoomassa.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. ”Maksansiirto neoadjuvanttisen kemosädehoidon kanssa on tehokkaampi kuin resektio hilan kolangiokarsinooman hoidossa”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Maksansiirrosta kolangiokarsinooman hoidossa.)