Miehen lisääntymisväylä ainutlaatuisena immunologisena ympäristönä
Miehen lisääntymisväylä ja erityisesti urospuolinen sukusolu ovat ainutlaatuinen haaste immuunijärjestelmälle. Ihmisen kivekset tuottavat jatkuvasti pitkälle erilaistuneita siittiöitä, jotka ovat peräisin spermatogoniaalisista kantasoluista, tuottavuuden ja monimutkaisuuden tasolla, joka on verrattavissa vain hematopoieettiseen järjestelmään. Toisin kuin hematopoieettisissa kudoksissa, erilaistuneet siittiöt ilmaantuvat kuitenkin vasta sukupuolisen kypsymisen yhteydessä, kauan sen jälkeen, kun immuunijärjestelmä on kypsynyt ja systeeminen immuunitoleranssi on vakiintunut (kuva 19.1).1 Ihmisillä lymfosyyttien repertuaarin muokkaamisen ja varhaisimman premeioottisen sukusolun (spermatosyyttien) merkittävien määrien ensimmäisen ilmaantumisen välinen aika on yleensä yli 10 vuotta. Tämän seurauksena spermatogeeniset solut ilmentävät monia soluspesifisiä proteiineja ja muita molekyylejä, joita immuunijärjestelmä voi pitää ”vieraina” tai ”ei-itsenäisinä”.
KUVA 19.1. Immuunijärjestelmä voi pitää niitä ”vieraina” tai ”ei-itsenäisinä”. Spermatogeneesin ja immuunijärjestelmän kypsymisen kehitysaikataulu.
Valtaosa spermatogeenisistä soluista ilmestyy kiveksiin vasta meioosin käynnistyessä murrosiässä, kun taas toleranssi itse-antigeeniä kohtaan on pitkälti vakiintunut syntymään mennessä. Koska siittiöiden kehittyminen spermatogoniaalisesta kantasolupopulaatiosta käsittää monimutkaisia ydinsolujen uudelleenjärjestäytymis- (meioosi) ja solujen erilaistumisprosesseja (spermiogeneesi), jotka ovat ainutlaatuisia vain kiveksessä, spermatogeneesin antigeeneillä on valtava potentiaali kiertää tavanomaiset toleranssimekanismit.
Tiedämme, että immuunijärjestelmällä on taipumus suhtautua spermatogeenisiin soluihin vieraana solukkona, koska ihmispopulaatioiden keskuudessa autoimmuunitautien aiheuttama hedelmättömyys on suhteellisen yleistä. Jopa kehittyneissä maissa, joissa on nykyaikainen terveydenhuolto, siittiöiden autovasta-aineet edustavat 5-10 prosenttia kaikesta miesten hedelmättömyydestä,2,3 kun taas hedelmättömiltä miehiltä otetuissa kivesten biopsioissa on usein merkkejä oireettomista tulehdusreaktioista.4,5 Muissa autoimmuunisairauksien muodoissa, kuten tyypin 1 diabeteksessa tai gastriitissa, autoimmuniteetin kehittyminen johtuu immuunijärjestelmän normaalin säätelykontrollin häiriöistä, jotka johtavat reaktioihin antigeenejä vastaan, jotka normaalisti jätetään huomiotta. Kyseessä on vain rajallinen määrä antigeenejä, ja yleensä on tunnistettu tietty dominoiva autoantigeeni.6 Miesten sukuelinten tapauksessa autoimmuniteetti sen sijaan liittyy yleensä antigeeneihin, joita ei olisi alun alkaenkaan poistettu itsereagoivasta repertuaarista. Näin ollen autoimmuuniseen hedelmättömyyteen liittyy yleensä useita antigeenejä sekä yksilöittäin erilaisia antigeenejä.7-9 Lisäksi hedelmättömyys ei ole ainoa urologinen ongelma, jolla on immunologinen perusta. Miesten krooninen lantionpohjan tulehdussairaus, johon voi liittyä toistuvaa ja jopa invalidisoivaa välilihan tai kivespussin kipua, on vakava ja usein vaikeasti hoidettavissa oleva sairaus.10-12 Useimmissa tällaisissa tapauksissa infektiot voivat olla alkusyy, mutta taustalla oleviin mekanismeihin liittyy lähes varmasti autoimmuunikomponentti.10
Näiden immunologisesti perustuvien lisääntymistoimintojen häiriöiden alkuperän selvittäminen on tärkeä kliininen tavoite, mutta käänteinen ja yhtä tärkeä tieteellinen kysymys on: Mikä miehen sukuelimissä on sellaista, että ne mahdollistavat useimpia autoantigeeneja ilmentävien immunogeenisten solujen valtavan määrän jatkuvan tuotannon ilman ilmeisiä ongelmia suurimmalla osalla yksilöistä? Useimmissa suhteissa miehen sukuelinten immuunijärjestelmä vaikuttaa suhteellisen normaalilta, sillä imunestejärjestelmän toiminta on tehokasta ja immuunisolut pääsevät suhteellisen vapaasti alueelle.13,14 Miehen sukuelimissä on varmasti joitakin ainutlaatuisia rakenteellisia ominaisuuksia, jotka voivat vaikuttaa asiaan. Esimerkiksi niillä lajeilla, joilla on kivekset ja lisäkivekset kivespussissa, uroksen sukusolut pidetään huomattavasti alhaisemmassa lämpötilassa kuin muu elimistö. On myös olemassa erittäin tehokas veri-kives-este-este-este, joka eristää suurimman osan spermatogeenisistä soluista kiveksissä.15-18 Nämä fyysiset tekijät eivät kuitenkaan voi selittää kaikkia immunologisen suojan ilmenemismuotoja uroksen sukuelimissä.
Sen sijaan useiden vuosien aikana tehdyt tutkimukset ovat vahvistaneet, että uroksen sukuelimet ja erityisesti kivekset muodostavat ainutlaatuisen immunoregulaatioympäristön. Sekä miehen lisääntymiselle että immuunijärjestelmälle on yhteisiä viestintä- ja säätelyverkostoja, jotka tarjoavat monia silmiinpistäviä päällekkäisyyksiä spermatogeneesin hallinnan sekä tulehdus- ja immuunijärjestelmän aktivaatioprosessien välillä. Osa tätä verkostoa sisältää paikallisia immunoregulaatio- ja immunosuppressiivisia mekanismeja, joiden tarkoituksena on suojella spermatogeneesin endogeenisiä antigeenejä, ja tämä suoja ulottuu myös kiveksen ympäristöön lisättyjen vieraiden siirteiden ilmentämiin antigeeneihin.19 Miesten lisääntymiskanavan ympäristöön joutuvat immuunisolut muuttuvat toiminnallisesti siten, että ne rajoittavat tulehdusta edistävää aktiivisuuttaan ja luovat immunologisesti rajoitetun ympäristön, jossa antigeenispesifiset immuunivasteet ovat tarkoin hallinnassa. Tätä vastapainona on tietenkin kysymys siitä, miten miehen sukuelimet pystyvät suojautumaan toistuvilta infektioilta ja kasvainten kehittymiseltä näissä olosuhteissa.
Havainto siitä, että lisääntymishäiriöt eivät liity ainoastaan paikalliseen infektioon ja siihen liittyvään tulehdukseen vaan myös systeemisiin sairauksiin, antaa lisätodisteita miehen sukuelinten ja immuunijärjestelmän välisestä läheisestä suhteesta.20,21,21 Moniin systeemisiin sairauksiin liittyy sekä seerumin androgeenitasojen että siittiöiden tuotannon väheneminen, mikä osoittaa, että miehen seksuaalinen toiminta ja yleinen hyvinvointi ovat vastavuoroisessa suhteessa. On esitetty, että tämä on fysiologisesti tärkeä mekanismi, joka on kehittynyt rajoittamaan lisääntymistoimintaa sairauden aikana. On myös otettava huomioon mahdollisuus, että miesten lisääntymistoiminnan akuutti tulehduksellinen säätelyhäiriö voi johtaa pysyvämpiin ongelmiin, kuten autoimmuunin aiheuttamaan hedelmättömyyteen tai krooniseen tulehdussairauteen. Saattaa jopa olla, että jo olemassa oleva hypogonadismi altistaa miehet tulehdussairauksille. Periaatteellisella tasolla immuunijärjestelmän ja miehen lisääntymisjärjestelmän kyky toimia rinnakkain on yhtä tärkeää miehen lisääntymismenestyksen kannalta kuin hypotalamus-aivolisäke-yksikön normaali toiminta tai somaattisten solujen ja spermatogeenisten solujen väliset kriittiset vuorovaikutussuhteet. Ilmaisun immunofysiologia käyttö tässä yhteydessä korostaa sitä tosiasiaa, että miehen lisääntymisen immunologiaa ja perusfysiologiaa ei oikeastaan voi erottaa toisistaan.
Sen jälkeen, kun tämä luku julkaistiin alun perin lähes kymmenen vuotta sitten, ymmärryksemme miehen lisääntymisen immunofysiologiasta on kehittynyt huomattavasti. Merkittävintä on, että tulehdus on siirtynyt keskeiseen asemaan miesten hedelmättömyydessä, sillä yhä useammilla kivesten patologioilla tunnustetaan nyt olevan tulehduksellisia piirteitä22,23 , ja lisääntyvässä määrin ollaan tietoisia siitä, että perusimmunologiset mekanismit ovat lisääntymiselinten normaalin toiminnan perustana.24 Tietämys kivesten immuunivasteiden säätelystä vastaavista mekanismeista on lisääntynyt huomattavasti, samoin kuin ymmärrys lisäkiveksen (epididymis) ja ulostuloväylien (ductus excurrenses) ainutlaatuisesta immunologiasta on lisääntynyt. Tämän luvun päätavoitteena on antaa kattava yleiskatsaus alasta, mukaan lukien sen kehittyminen, perusperiaatteet ja -mekanismit sekä yleiskuvaus nykyisestä tietämyksen tasosta. Yleiskatsaus rajoittuu nisäkäslajien tarkasteluun, koska se on erityisen merkityksellinen ihmisen kannalta.