Mikä on perinnöllinen Alzheimerin tauti?

Introduction:
Alzheimerin taudin genetiikka
Riskitekijägeenit
Deterministiset geenit
Geeniterapia Alzheimerin tautiin – uusi toivo?
Yhteenveto

Introduction:

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin dementian muoto, ja siihen sairastuvat useimmiten iäkkäät aikuiset. Tällä hetkellä yli 5,8 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa sairastaa tätä tautia1, ja tapausten määrän odotetaan kasvavan räjähdysmäisesti, ellei parannuskeinoa tai ennaltaehkäiseviä hoitomuotoja löydetä.

Alzheimerin tautia luonnehtivat laajasti muistin heikkeneminen, kognitiivisten kykyjen heikkeneminen ja käyttäytymisen muutokset. Vaikka oireet vaihtelevat potilaskohtaisesti, AD:n varhaisimmat merkit ilmenevät usein vaikeutena suoriutua jokapäiväisistä tehtävistä tai eksyä tutuissa paikoissa. Varhaisvaiheen Alzheimerin tautia sairastaville potilaille voi myös kehittyä arvostelukyvyn puute, joka saa heidät toimimaan epätyypillisillä tavoilla. Varhaisvaiheen Alzheimerin tautia voi olla vaikea tunnistaa, koska muistin ja kognition muutokset ovat myös osa normaalia ikääntymisprosessia. Alzheimerin tautiin liittyvät kognitiiviset häiriöt ovat kuitenkin vakavampia kuin normaalin ikääntymisen vaikutukset. Esimerkiksi henkilöllä, jolla on normaalia ikääntymiseen liittyvää muistin heikkenemistä, voi olla vaikeuksia tunnistaa tuttuja, kun taas henkilö, jolla on varhaisvaiheen Alzheimerin tauti, ei välttämättä tunnista edes oman perheensä jäseniä.

Alzheimerin taudin genetiikka

Valtaen suurimmalla osalla Alzheimerin taudin tapauksista (95-99 prosentilla) ei ole mitään tunnistettavaa geneettistä syytä, ja niistä käytetään nimitystä sporadinen tai myöhäisvaiheessa ilmenevä AD. Loput tapaukset johtuvat perinnöllisistä mutaatioista, ja ne luokitellaan familiaaliseksi Alzheimerin taudiksi (fAD). Sporadinen ja fAD eroavat toisistaan taudin puhkeamisajankohdan suhteen, sillä suurin osa sporadisista tapauksista puhkeaa 65 ikävuoden jälkeen, kun taas fAD-tapaukset puhkeavat ennen 65 vuotta ja jo 30-vuotiaana. Siksi fAD:stä voidaan käyttää myös nimitystä varhain alkava Alzheimerin tauti (EOAD).

On olemassa kahteen luokkaan kuuluvia geenejä, jotka vaikuttavat henkilön mahdollisuuteen sairastua Alzheimerin tautiin: riskitekijägeeneihin ja deterministisiin geeneihin.

Riskitekijägeenit

Riskitekijägeenillä tarkoitetaan tietyn geenin varianttia, joka suurentaa kantajansa Alzheimerin taudin sairastumistodennäköisyyttä. Pelkkä riskitekijägeenin esiintyminen ei kuitenkaan tarkoita, että henkilö sairastuu tautiin. Kuten mikä tahansa geneettinen ominaisuus, riskitekijägeenitkin ovat perinnöllisiä, ja henkilöllä, jonka vanhemmalla on sporadista Alzheimerin tautia sairastava vanhempi, voi olla suurentunut riski sairastua tautiin, mutta se ei ole taattu.

Laaja-alaisimmin tutkittu Alzheimerin taudin riskitekijägeeni on APOE. APOE-geenistä tunnetaan kolme muunnosta: APOEe2, APOEe3 ja APOEe4. APOEe3 on yleisin muunnos, jolla ei tiedetä olevan vaikutusta Alzheimer-riskiin, kun taas APOEe2 on suojaava muunnos, joka vähentää yksilön todennäköisyyttä sairastua Alzheimerin tautiin.

APOEe4-muunnos sitä vastoin lisää dramaattisesti henkilön Alzheimer-riskiä. Potilaalla, joka perii jommaltakummalta vanhemmaltaan yhden kopion APOEe4-muunnosta, on 20-30 prosentin mahdollisuus sairastua Alzheimerin tautiin joskus elämänsä aikana, kun taas henkilöllä, joka ei ole APOEe4-muunnoksen kantaja, on vain 7-10 prosentin 2 mahdollisuus. Tämä luku nousee 50-60 prosenttiin potilailla, jotka perivät kaksi kopiota APOEe4-muunnosta. APOE:n lisäksi löydetään jatkuvasti monia muita riskitekijägeenejä.

Deterministiset geenit

Toisin kuin riskitekijägeenit, jotka vain lisäävät todennäköisyyttä sairastua Alzheimerin tautiin, deterministiset geenit aiheuttavat suoraan fAD:n. Toisin sanoen pelkkä deterministisen geenin periminen jommaltakummalta vanhemmalta takaa, että yksilölle kehittyy fAD. Vaikka nämä mutaatiot ovat hyvin harvinaisia, henkilöllä, jonka vanhemmalla on fAD:tä sairastava vanhempi, on 50 prosentin mahdollisuus sairastua itse tautiin.

On kolme geeniä, joiden mutaatiomuunnokset aiheuttavat fAD:tä: APP, PSEN1 ja PSEN2. Vaikka tarkat mekanismit, joilla näiden geenien mutaatiot aiheuttavat fAD:n, ovat epäselviä, kaikki tunnetut tautia aiheuttavat variantit vaikuttavat pieneen peptidiin, joka tunnetaan nimellä amyloidi beeta (Ab). Ab:tä tuotetaan aivoissa normaalisti koko ihmisen eliniän ajan, mutta APP:n tai PSEN1/2:n mutaatiot aiheuttavat joko Ab:n ylituotantoa tai Ab:n muuttumista ”tahmeammaksi”, mikä johtaa myrkyllisten Ab-aggregaattien muodostumiseen. Nämä havainnot viittaavat siihen, että Ab on keskeinen tekijä Alzheimerin taudin kehityksessä. Valitettavasti Ab:hen kohdistuvat terapiat eivät ole toistaiseksi onnistuneet kliinisissä tutkimuksissa. Nämä epäonnistumiset ovat motivoineet tutkijoita tutkimaan vaihtoehtoisia terapeuttisia lähestymistapoja, joilla pyritään hillitsemään Alzheimerin taudin säälimätöntä etenemistä.

Geeniterapia Alzheimerin tautiin – uusi toivo?

Kyky muuttaa omia geenejä on jo pitkään ollut lääketieteellisen tutkimuksen Graalin malja, ja viimeaikaiset läpimurrot ovat vieneet tätä ajatusta kohti todellisuutta. Aivoihin kohdistuvat geenihoidot keskittyvät tyypillisesti kahteen lähestymistapaan:

uusi geenisekvenssin lisääminen aivosoluihin tai
jo olemassa olevan virheellisen geenisekvenssin korjaaminen.

Ensimmäisen tapauksessa strategia on suoraviivainen. Tietyn geenin DNA-sekvenssi syntetisoidaan ja ”pakataan” sitten laboratoriossa valmistettuihin viruksiin, joita sitten käytetään aivojen hoitoon. Aivoihin päästyään ”terapeuttiset virukset” toimittavat DNA-geenisekvenssin kohdennettuihin soluihin, jotka sitten käyttävät sekvenssiä tuottaakseen määriteltyä terapeuttista proteiinia. Tätä lähestymistapaa käytetään parhaillaan kliinisissä kokeissa suojaavan APOEe2-variantin DNA-sekvenssin syöttämiseksi potilaille, joilla on kaksi kopiota APOEe4:ää.

Toisessa lähestymistavassa käytetään molekulaarisia työkaluja pienen osan muuttamiseksi henkilön DNA:sta, yleensä sairautta aiheuttavan mutaation korjaamiseksi tai poistamiseksi. Tämä ”geeninmuokkaus” toteutetaan tyypillisesti CRISPR/Cas9-menetelmällä. Vaikka CRISPR/Cas9:stä on kehitteillä monia muunnelmia, ”klassisessa” CRISPR-muokkauksessa käytetään synteettistä, laboratoriossa suunniteltua RNA-sekvenssiä, joka kohdistuu tiettyyn geeniin. Tätä kohdentavaa RNA:ta tarvitaan ohjaamaan Cas9-niminen entsyymi oikeaan genomin osaan. Cas9:n voidaan ajatella olevan ”molekyylisakset”, jotka leikkaavat DNA:ta fyysisesti laboratoriossa valmistetun RNA-sekvenssin määrittelemältä alueelta. Tämän prosessin lopputulos on virheellisen, sairautta aiheuttavan mutaation poistaminen. Vaikka tämä ajatus saattaa vaikuttaa kaukaa haetulta, CRISPR/Cas9-editointia arvioidaan jo kliinisissä tutkimuksissa useiden sairauksien hoidossa.

Yhteenveto

Familiaalinen Alzheimerin tauti on perinnöllinen sairaus, jossa APP:n, PSEN1:n tai PSEN2:n mutanttigeenivarianttien kantajat sairastuvat Alzheimerin tautiin elinaikanaan, tyypillisesti ennen kuin he täyttävät 65 vuotta. Lapsilla, joiden vanhemmalla on fAD-tautia sairastava vanhempi, on 50 prosentin mahdollisuus saada fAD-tautia aiheuttava geeni sairastuneelta vanhemmalta ja sairastua tautiin.

Riskitekijägeenivariantit, kuten APOEe4, sitä vastoin lisäävät todennäköisyyttä sairastua Alzheimerin tautiin, mutta eivät takaa, että yksilö sairastuu. Sekä fAD että sporadinen AD ovat ehdokkaita geeniterapiaan perustuville interventioille, ja tulevat löydöt voivat muuttaa myönteisesti niiden henkilöiden näkymiä, joilla on riskitekijä- ja fAD-geenejä.

Lähteet:

Alzheimerin taudin työkalupakki (hyödyllistä tietoa Alzheimerin taudin ymmärtämiseen ja hallintaan)
Asiantuntijatietoa Alzheimerin taudista (artikkeleita)
Alzheimerin tauti. Disease Research Review (Newsletter)
Decreasing Your Risk of Alzheimer’s (Article)
Genetic Testing for Alzheimer’s (Article)

Alai