Kirjoituksillaan Hughes tuomitsi rasismin ja käytti usein lastenkirjoja tasa-arvon opettamiseen sen lisäksi, että hän kirjoitti siitä sanomalehtipalstallaan, kirjoissaan ja runoissaan. Luovien kykyjensä ansiosta hän saattoi juhlistaa sanojen kautta afroamerikkalaista henkisyyttä ja kulttuuria.
Hughes on kuuluisa runostaan ”Neekeri puhuu joista”. Tämä ylistetty runo julkaistiin ensimmäisen kerran ”The Crisis” -lehdessä. Hän kirjoitti runon ollessaan Meksikossa isänsä kanssa pian lukion päättymisen jälkeen. Hughesista tuli osa Harlemin renessanssin liikettä, kun hän palasi Yhdysvaltoihin ja kirjoittautui Columbian yliopistoon. Lopulta Hughes jätti Columbian opinnot kesken ja alkoi tehdä töitä, jotka veivät häntä ympäri maailmaa, lähinnä laivoilla, missä hän pystyi viljelemään runoutta ja luovan kirjoittamisen taitojaan.
Kuoltuaan vuonna 1967 Hughesin teokset nauttivat huomattavasta suosiosta, ja vuodesta 2014 lähtien joitakin niistä luetaan yhä yliopistoissa ja lukioissa. Hänen teoksistaan mainittakoon muun muassa ”Laughing to Keep from Crying”, ”The Return of Simple” ja runo ”The Weary Blues.”