Alai

Abstract

Lääkkeiden toimittaminen keuhkoihin on tehokas tapa kohdentaa inhaloitavat terapeuttiset aerosolit ja hoitaa obstruktiivisia hengitystiesairauksia, kuten astmaa ja kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD). Viimeisten 10 vuoden aikana on saatettu markkinoille useita uusia astman ja keuhkoahtaumataudin hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä, ja lisää on kehitteillä. Näitä uusia terapeuttisia hengitystietulehduslääkkeitä on edistetty innovaatioilla kaikissa keuhkoihin annosteltavien lääkkeiden jakelujärjestelmien luokissa, jotta voidaan varmistaa optimaalinen aerosolisoitumisteho, johdonmukainen teho ja potilaiden tyydyttävä sitoutuminen. Tässä katsauksessa käsitellään viimeaikaisten inhalaatiolaitteiden teknistä kehitystä ja innovaatioita sekä paineistettujen annosteluinhalaattoreiden, kuiva-aineinhalaattoreiden ja nebulisaattoreiden kehittyvää roolia ja niiden vaikutusta potilaiden hoitoon sitoutumiseen.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Esittely

Inhalaatiohoidon hyödyt obstruktiivisten hengitystiesairauksien, kuten astman ja kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD), hoidossa on tunnustettu jo vuosia. Suun kautta otettaviin tai parenteraalisiin formulaatioihin verrattuna pienet mutta terapeuttiset lääkeannokset annostellaan paikallisesti hengitysteihin, mikä johtaa paikalliseen tehoon keuhkoissa. Ei-toivotut systeemiset vaikutukset minimoituvat, koska annosteltu lääke vaikuttaa keuhkoihin mahdollisimman spesifisesti ja sen vaikutus alkaa ja kestää nopeasti. Tämän vuoksi keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden ja kortikosteroidien aerosolivalmisteet ovat astman ja keuhkoahtaumataudin nykyaikaisen hoidon peruspilari. Aerosolit ovat joko lääkkeitä sisältäviä liuoksia, kiinteiden lääkeainehiukkasten suspensioita kaasussa tai kiinteitä kuiva-ainehiukkasia, joita voidaan tuottaa laitteista, kuten paineistetuista annosteluinhalaattoreista (pMDI), kuiva-aineinhalaattoreista (DPI) ja nebulisaattoreista . Inhalaattoreiden tehokkuus lääkkeen annostelussa alempiin hengitysteihin vaihtelee laitteen muodon, sen sisäisen vastuksen, lääkkeen koostumuksen, hiukkaskoon, tuotetun aerosolijuovan nopeuden ja sen mukaan, miten helposti potilaat voivat käyttää laitetta . Lääkkeen annostelun tehokkuuteen voivat vaikuttaa myös potilaiden mieltymykset, mikä puolestaan vaikuttaa potilaiden hoitoon sitoutumiseen ja siten sairauden pitkäaikaiseen hallintaan .

Viime vuosina useat tekniset innovaatiot ovat parantaneet kaikkien nykyisten inhalaattorilaiteluokkien suorituskykyä, ja on kehitetty joitakin uusia annostelujärjestelmiä, joiden annostelutehokkuus on korkea; näistä merkittävimpiä ovat niin sanotut älykkäät inhalaattorit, jotka mahdollistavat inhalaation hallinnan ja potilaiden hoidon seurannan . Aiempiin laitteisiin verrattuna uusissa aerosolilääkkeiden annostelulaitteissa keuhkoihin laskeutumisen osuus on 40-50 prosenttia nimellisannoksesta, mikä on huomattavasti enemmän verrattuna aiemmin saavutettuihin alhaisiin 10-15 prosentin tasoihin nimellisannoksesta . Näiden uudempien aerosolilääkkeiden annostelulaitteiden lisääntynyt tehokkuus tarkoittaa, että samanlainen teho voidaan saavuttaa pienemmällä nimellisannoksella.

Tässä artikkelissa tarkastelemme tärkeimpiä innovatiivisia kehitysaskeleita, joita on hiljattain tuotu markkinoille tai joita on valmisteilla pMDI-, DPI- ja nebulisaattorimalleissa. Voidaankin miettiä, mikä yhteys on tämän artikkelin otsikon ja Sergio Leonen kuuluisan lännenelokuvan ”The Good, the Bad and the Ugly” välillä. Nykyisiin inhalaattoreihin tehdyt innovaatiot sekä uusien annostelujärjestelmien kehittäminen viime vuosikymmeninä ovat parantaneet merkittävästi inhalaattoreiden tehokkuutta (hyvä puoli). Annostelujärjestelmät eivät kuitenkaan ole niin vaarattomia kuin lääkärit ja potilaat luulevat (huono puoli), ja mikä vielä tärkeämpää, ne eivät välttämättä ole yhtä helppokäyttöisiä, mikä heikentää potilaiden sitoutumista ja siten hoidon tehokkuutta (ruma puoli). Näin ollen inhalaatiolaitteiden perusteellinen ymmärtäminen antaa meille mahdollisuuden rajoittaa ”pahaa” ja mahdollisesti ”rumaa” ja antaa potilaille mahdollisuuden saada inhalaatiolaitteista ”hyvää”.

”Hyvää”: Riker Laboratories kehitti ensimmäiset kaupalliset pMDI-inhalaattorit vuonna 1955, ja niitä markkinoitiin vuonna 1956 ensimmäisenä keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden kannettavana moniannosjakelujärjestelmänä. Siitä lähtien pMDI:stä on tullut yleisimmin määrätty inhalaatiolaite lääkkeiden annosteluun hengitysteihin astman ja keuhkoahtaumataudin hoitoon ; vuosina 2002-2008 noin 48 prosenttia Euroopassa myydyistä inhaloitavista lääkkeistä annosteltiin pMDI:llä . PMDI-laitteiden suhteellisen alhaiset kustannukset (erityisesti annoskohtaisten kustannusten perusteella) ja pMDI-laitteilla annettavien lääkkeiden laaja valikoima ovat osaltaan vaikuttaneet tämän jakelujärjestelmän suosioon erityisesti kehitysmaissa, ja ne varmistavat käytön jatkumisen kehittyneissä maissa, joihin kohdistuu kasvavia paineita terveydenhuoltokustannusten alentamiseksi . pMDI on kannettava moniannostelulaite, joka koostuu muovikannattimeen kiinnitetystä alumiinisäiliöstä, joka sisältää paineistettua suspensiota tai liuosta, joka sisältää mikronisoituja lääkehiukkasia, jotka on dispergoitu ponneaineisiin. Valmisteeseen lisätään myös pinta-aktiivista ainetta (yleensä sorbitaanitrioleaattia tai lesitiiniä), joka vähentää hiukkasten agglomeroitumista ja on vastuussa tietyille inhalaattorimerkille ominaisesta mausta. PMDI:n keskeinen komponentti on annosteluventtiili, joka luovuttaa tarkasti tunnetun määrän mikronisoitua lääkettä sisältävää ponnekaasua jokaisella venttiilin käyttökerralla. Nykyisten pMDI-inhalaattoreiden toimintaperiaate on edelleen samanlainen kuin alkuperäisessä, vuonna 1950 kehitetyssä push-and-breathe-periaatteessa: kanisterin pohjan painaminen toimilaitteen istukkaan saa aikaan annosteluventtiilin sisällä olevan koostumuksen purkautumisen, jolloin syntyy räjähdysmäisesti heterodispersiivisiä aerosolipisaroita, jotka koostuvat pienistä lääkeainehiukkasista ponneaineen kuoren sisällä. Jälkimmäinen haihtuu ajan ja etäisyyden myötä, mikä pienentää niiden hiukkasten kokoa, jotka käyttävät paineistettua ponnekaasua tuottaakseen annostellun aerosoliannoksen sumutussuuttimen kautta.

Suuri osa pMDI-teknologian innovaatiosta ja parannuksista juontaa juurensa huomattaviin yritysinvestointeihin, jotka alkoivat 1990-luvun alkupuolella, kun teollisuudessa siirryttiin käyttämään fluorihiilivetyalkaani- (HFA-) ponnekaasua (taulukko 1). Siihen asti pMDI-laitteissa käytettiin kloorifluorihiilivetyjä (CFC) ponneaineina lääkkeiden annosteluun; vuonna 1987 tehdyn Montrealin pöytäkirjan mukaisesti CFC-ponneaineita alettiin kuitenkin korvata HFA-ponneaineilla, joilla ei ole otsonikerrosta heikentäviä ominaisuuksia. HFA-134a ja HFA-227ca ovat ponneaineita, jotka eivät sisällä klooria ja joiden viipymäaika stratosfäärissä on lyhyempi kuin CFC-yhdisteiden, minkä vuoksi HFA:n ilmaston lämpenemispotentiaali on huomattavasti pienempi kuin CFC-yhdisteiden. HFA-134a-albuteroli on ensimmäinen HFA-pohjainen pMDI, joka on saanut hyväksynnän sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa. Tämä valmiste koostuu albuterolista, joka on suspendoitu HFA-134a:han, öljyhappoon ja etanoliin; kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä valmiste on biologisesti samanarvoinen kuin CFC-albuteroli sekä keuhkoputkia laajentavan tehon että haittavaikutusten osalta. Tällä hetkellä useimmissa Euroopan maissa CFC-käyttöiset pMDI-inhalaattorit on korvattu kokonaan HFA-inhalaattoreilla. CFC-käyttöisten pMDI-inhalaattoreiden komponentit (eli kanisteri, annosteluventtiili, toimilaite ja ponneaine) on säilytetty HFA-käyttöisissä pMDI-inhalaattoreissa, mutta niiden rakennetta on parannettu. HFA-käyttöisten pMDI:iden uudelleenmuotoilussa käytettiin kahta lähestymistapaa. Ensimmäinen lähestymistapa oli osoittaa vastaavuus salbutamolin ja joidenkin kortikosteroidien antamiseen CFC-käyttöisen pMDI:n kanssa, joka sai viranomaishyväksynnän. Jotkin HFA-valmisteet vastasivat CFC-valmisteita mikrogramma mikrogrammalta, joten annostusta ei tarvinnut muuttaa, kun CFC-valmisteesta siirryttiin HFA-valmisteeseen. Toiseen lähestymistapaan liittyi laajoja muutoksia erityisesti beklometasonidipropionaattia sisältävien kortikosteroidi-inhalaattoreiden osalta, ja sen tuloksena saatiin liuosaerosoleja, joiden hiukkaskoko oli erittäin hieno (massan aerodynaaminen mediaanihalkaisija ∼1,3 μm) ja laskeuma keuhkoihin oli suuri; nämä laajat muutokset ovat johtaneet siihen, että annosekvivalenssisuhde on ollut 2:1, mikä on suosinut ekstrahienojakoista, HFA:lla varustettua, erittäin hienojakoista, HFA:lla varustettua pMDI-annosekvivalenssisuhdetta CFC-alkuiseen beklometasonidipropionaattoriin verrattuna. Potilaat, jotka saivat säännöllistä pitkäaikaishoitoa CFC-pMDI-valmisteella, voitiin turvallisesti vaihtaa HFA-pMDI-valmisteeseen ilman keuhkojen toiminnan heikkenemistä, taudin hallinnan heikkenemistä, sairaalahoitojaksojen lisääntymistä tai muita haittavaikutuksia . Kun lääkärit kuitenkin määräävät ensimmäistä kertaa HFA-valmisteita CFC-versioiden tilalle, heidän on kerrottava potilailleen näiden valmisteiden välisistä eroista. CFC-pohjaisiin pMDI-valmisteisiin verrattuna monien HFA-pohjaisten pMDI-valmisteiden iskuvoima on pienempi (25,5 vs. 95,4 mN) ja lämpötila korkeampi (8 vs. -29 °C). Nämä ominaisuudet poistavat osittain ”kylmän freonin vaikutuksen”, joka on aiheuttanut sen, että jotkut potilaat ovat lakanneet hengittämästä CFC-valmistettaan, mikä on johtanut epäjohdonmukaiseen tai olemattomaan annosjakeluun keuhkoihin. Lisäksi useimmissa HFA-pMDI:issä on CFC-pMDI:iin verrattuna pienempi (0,58-0,2 mm) antoaukko, mikä voi johtaa aerosolipilven hitaampaan kulkeutumiseen, mikä helpottaa sisäänhengittämistä ja vähentää suuärsytystä. Toinen ero on se, että monet HFA-pohjaiset pMDI:t sisältävät rinnakkaisliuottimia, kuten etanolia. Tämä vaikuttaa makuun, nostaa lämpötilaa entisestään ja hidastaa aerosolin nopeutta. On kehitetty pMDI-lääkkeitä, jotka sisältävät kiinteää yhdistelmää beklometasonidipropionaattia ja pitkävaikutteista keuhkoputkia laajentavaa formoterolia liuoksessa, jossa on HFA-134a ja etanoli rinnakkaisliuottimena (Modulite®-teknologia; Chiesi, Parma, Italia). Mielenkiintoista on, että tämä formulaatio tuottaa aerosolia, jolle on ominaista erittäin hienojakoiset hiukkaset, joiden nopeus on alhaisempi ja lämpötila korkeampi kuin silloin, kun ponneaineena käytetään CFC-yhdisteitä. Nämä kolme tekijää, eli pienempi hiukkaskoko, alhaisempi suihkunopeus ja pienempi lämpötilan lasku, voivat vähentää ylempien hengitysteiden imppaatiota ja lisätä hiukkasten laskeutumista hengitysteihin, erityisesti pienempiin hengitysteihin, verrattuna samaan lääkeaineeseen, joka annostellaan CFC-käyttöisellä pMDI:llä.

PMDI:iden käyttäjät valittavat usein siitä, että on vaikea määrittää, milloin heidän pMDI:nsä on tyhjä. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin potilaiden tyytyväisyyttä nykyisiin pMDI-laitteisiin, 52 % potilaista ilmoitti olevansa erittäin epävarmoja ja 10 % jonkin verran epävarmoja siitä, kuinka paljon lääkettä heidän nykyisessä pelastusinhalaattorissaan on jäljellä. Integroidun annoslaskurin avulla 97 prosenttia potilaista ilmoitti, että he tietävät, milloin heidän on vaihdettava inhalaattorinsa. Tähän ongelmaan on puututtu lisäämällä annoslaskurit pMDI-laitteeseen. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston antamissa ohjeissa korostettiin integroitujen annoslaskurien merkitystä uusissa pMDI-laitteissa. GlaxoSmithKline toi ensimmäisen annoslaskurilla varustetun pMDI-laitteen (Seretide Evohaler®) markkinoille vuonna 2004, ja annoslaskurit on nyt sisällytetty useisiin uusiin pMDI-laitteisiin. Mekaaniset annoslaskurit on suunniteltu siten, että ne perustuvat aktiiviseen laukaisutapahtumaan, kuten ääneen, lämpötilan tai paineen muutokseen, ja niiden luotettavuus on osoitettu kliinisesti. Annoslaskurien ensisijainen tarkoitus on ilmoittaa potilaille, kun heidän inhalaattorinsa on tyhjä, mutta inhalaattoriin kiinnitetyt tai siihen integroidut annoslaskurit ja annostarkkailulaitteet voivat parantaa inhalaatiohoitoon sitoutumista, erityisesti jos laite on yhdistetty sähköiseen järjestelmään, joka muistuttaa potilaita hoidon ottamisesta. Esimerkkejä tällaisista laitteista ovat DOSER® (Meditrack, South Easton, Massachusetts, Yhdysvallat), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Uusi-Seelanti) ja Propeller-anturi (Propeller Health, Madison, Wis., Yhdysvallat). Nämä elektroniset annoslaskurit ovat suhteellisen kalliita, ja niiden luotettavuus ja paristojen kesto ovat edelleen huolestuttavia. Annoslaskurien käytöstä tulee kuitenkin olennaista pMDI:iden kehittämisessä, sillä ne parantavat sairauden hallintaa estämällä potilaita käyttämästä inhalaattoriaan yli suositellun annosmäärän ja siten saamasta epäoptimaalista hoitoa.

Yksi suurimmista pMDI:iden tehokkaaseen keuhkoihin annosteluun liittyvistä haasteista on se, että joillakin potilailla (erityisesti pienillä lapsilla ja iäkkäillä) on vaikeuksia koordinoida laitteen käynnistämistä sisäänhengityksen kanssa, mikä voi johtaa lääkkeen laskeutumisen merkittävään vähenemiseen keuhkoissa ja siten terapeuttisten vaikutusten vähenemiseen. Hengityksen avulla toimivat pMDI-laitteet ovat alkuperäisistä paina ja hengitä pMDI-laitteista kehitettyjä laitteita, joilla pyritään ratkaisemaan pMDI-laitteen käynnistyksen ja sisäänhengityksen huonon yhteensovittamisen aiheuttama ongelma. Hengityksellä toimivat pMDI-laitteet sisältävät tavanomaisen paineistetun kanisterin, ja niissä on jousen ohjaama virtauksen käynnistävä järjestelmä, joka vapauttaa annoksen sisäänhengityksen aikana, jolloin laukaisu ja sisäänhengitys koordinoidaan automaattisesti . Newman ym. ja Leach ym. havaitsivat, että lääkkeen laskeutuminen keuhkoihin potilailla, jotka käyttivät Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA), joka on hengitystoiminen pMDI, oli olennaisesti samanlainen kuin lääkkeen laskeutuminen keuhkoihin potilailla, joilla oli hyvä koordinaatio ja jotka käyttivät painamalla ja hengittämällä annettavaa pMDI:tä, jolla oli sama koostumus, mutta se oli huomattavasti suurempi kuin potilailla, joilla oli huono koordinaatio ja jotka käyttivät painamalla ja hengittämällä annettavaa pMDI:tä. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkkeen laskeutuminen on parantunut ja potilaan luottamus siihen, että annos annettiin onnistuneesti, on lisääntynyt hengitystoiminnolla toimivan pMDI:n käytön myötä. Hengityksellä toimivia pMDI-laitteita käytettäessä virheet ovat harvinaisempia kuin tavallisilla pMDI-laitteilla . Kaiken kaikkiaan hengitysohjattavien pMDI-laitteiden sisällyttäminen potilaiden hoito-ohjelmaan voi parantaa sairauden yleistä hallintaa ja vähentää astmaan tai keuhkoahtaumatautiin liittyviä terveydenhuoltokustannuksia verrattuna tavanomaisiin pMDI-laitteisiin, vaikka laitteen kustannukset ja monimutkaisuus ovatkin suuremmat. Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) on toiminnaltaan samanlainen kuin Autohaler, mutta se valmistelee laitteen automaattisesti käyttöön, kun potilas avaa suukappaleen kannen. Kun potilas hengittää sisään, mekanismi käynnistyy ja annos vapautuu automaattisesti ilmavirtaan. Inhalaattori voidaan käynnistää hyvin pienellä ilmavirtauksella, joka on noin 20 l/min, minkä useimmat potilaat pystyvät helposti saavuttamaan. Ei ole yllättävää, että sairaanhoitajat pitivät inhalaattoria helpompana opettaa ja potilaat oppivat sen käytön helpommin kuin perinteisten pMDI-laitteiden käytön. Muita hengityksen ohjaamia pMDI-laitteita ovat K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, Yhdistynyt kuningaskunta) ja MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., Yhdysvallat). Hengitysohjattavassa K-Halerissa lääkeannos ohjataan kaarevaan muoviputkeen, joka suoristetaan hengitysohjattavalla vivulla, joka vapauttaa annoksen. MD Turbo kehitettiin laitteeksi, joka on suunniteltu sopimaan erilaisiin kaupallisesti saatavilla oleviin pMDI-laitteisiin; Se sisältää elektronisen annoslaskurin, joka näyttää potilaalle, kuinka paljon lääkettä inhalaattorissa on jäljellä, ja inhalaattori käynnistyy vain ennalta määritellyn (30-60 l/min) sisäänhengitysvirtauksen yhteydessä.

Muita edistysaskeleita pMDI-teknologiassa ovat laitteet, jotka sisältävät pieniä mikroprosessoreita itse inhalaattoreihin; näiden ”älykkäiden” inhalaattoreiden avulla voidaan ohjata inhalaatiota ja valvoa lääkkeen annostelun noudattamista. Nämä kehityssuuntaukset merkitsevät merkittäviä muutoksia pMDI-laitteeseen potilaan käyttöliittymänä, ja ne vaativat selvästikin huolellista analyysia potilaalle koituvista hyödyistä ja lopullisten yksikkökohtaisten lisäkustannusten perustelemista. SmartMist®-järjestelmä (Aradigm Corp., Hayward, Calif., USA) on hengityksen ohjaama, paristokäyttöinen elektroninen laite, joka pystyy analysoimaan sisäänhengitysvirtausprofiilia ja käynnistämään pMDI:n automaattisesti potilaan inhalaation ennalta määrätyssä vaiheessa, kun virtausnopeuden ja sisäänhengitettävän tilavuuden ennalta määritellyt olosuhteet osuvat yksiin. SmartMist-inhalaattori takaa tehokkaasti, että potilaan sisäänhengitys ja pMDI:n aerosolisuihkun aktivoituminen ovat hyvin koordinoituja ja että sisäänhengitystilavuus ja virtausnopeus ovat molemmat sopivia. Samanlaista tekniikkaa käytetään AERx Essence® -laitteessa (Aradigm Corporation), jossa pieni määrä lääkeliuosta pakotetaan suuttimen läpi hengityksen avulla toimivan mäntäjärjestelmän avulla. Potilaalle annetaan visuaalinen palaute pienen näytön kautta. Laitteessa on myös lämmitin pisarakoon pienentämiseksi.

Kuiva-aineinhalaattorit

DPI:t ovat annostelulaitteita, joiden kautta aktiivisen lääkeaineen kuiva-ainevalmiste annostellaan paikallisia tai systeemisiä vaikutuksia varten keuhkoteitse . DPI-inhalaattoreilla on useita etuja muihin keuhkoihin annostelumenetelmiin verrattuna, esimerkiksi lääkkeen suora annostelu syviin keuhkoihin potilaan hengitystä hyödyntäen, ja niitä tutkitaan yhä enemmän systeemisten lääkkeiden annostelulaitteina. Lääkkeiden onnistunut toimittaminen syviin keuhkoihin riippuu jauhevalmisteiden ja laitteen suorituskyvyn välisestä vuorovaikutuksesta. Inhaloitavat kuivajauheet muotoillaan joko irtonaisina mikronisoitujen lääkeainehiukkasten agglomeraatteina, joiden aerodynaaminen hiukkaskoko on <5 μm, tai kantoainepohjaisina vuorovaikutteisina seoksina, joissa mikronisoidut lääkeainehiukkaset ovat kiinni suurten laktoosikantoaineiden pinnalla . Jauhemainen formulaatio aerosolisoidaan DPI-laitteen kautta, jossa lääkeainehiukkaset erotetaan kantaja-aineesta (lääkeaineen kantajaaineseoksista) tai deagglomeroituvat lääkeainehiukkaset, ja annos annostellaan potilaan syviin keuhkoihin. Näissä järjestelmissä hiukkaskoko ja virtausominaisuudet, formulaatio, lääkeaineen ja kantajan välinen adheesio, hengityksen virtausnopeus ja DPI-laitteiden suunnittelu vaikuttavat merkittävästi suorituskykyyn. DPI-laitteen fyysinen rakenne määrittää sen ominaisvastuksen ilmavirralle (mitattuna laitteen yli tapahtuvan painehäviön neliöjuurena jaettuna laitteen läpi kulkevalla virtausnopeudella), ja nykyisten mallien ominaisvastuksen arvot vaihtelevat noin 0,02-0,2 cm H2O/l/min välillä. Hienojakoisen jauheaerosolin tuottamiseksi ja keuhkoihin kulkeutumisen parantamiseksi matalan vastuksen DPI vaatii sisäänhengitysvirtauksen >90 l/min, keskitason vastuksen DPI vaatii 50-60 l/min ja korkean vastuksen DPI vaatii <50 l/min . Huomattavaa on, että DPI-laitteet, joilla on suuri vastus, tuottavat yleensä suuremman keuhkokerrostuman kuin laitteet, joilla on pienempi vastus , mutta tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

Markkinoilla on saatavilla laaja valikoima DPI-laitteita (taulukko 2), jotka antavat joko kerta- tai moninkertaisia annoksia ja jotka aktivoituvat hengitystoiminnolla tai voimakäyttöisinä.Uusien rakenteeltaan uudentyyppisten laitteiden kehittäminen jatkuu edelleen, koska laitteen rakenne vaikuttaa sen suorituskykyyn. Haasteena on sopivien jauhevalmisteiden yhdistäminen pienhiukkasaerosoleja tuottaviin DPI-malleihin.

Suunnittelun perusteella DPI-laitteet voidaan tällä hetkellä luokitella kolmeen laajaan kategoriaan: ensimmäisen sukupolven kerta-annos DPI-laitteisiin, toisen sukupolven moniannos DPI-laitteisiin ja kolmannen sukupolven DPI-laitteisiin, joita kutsutaan myös aktiivisiksi tai tehoavusteisiksi. Ensimmäisen sukupolven laitteet, kuten esimerkiksi Rotahaler® (GlaxoSmithKline) ja uudemmat Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Saksa) ja Breezhaler® (Novartis Pharma, Basel, Sveitsi), ovat hengitysteitse aktivoitavia kerta-annoslaitteita, joissa jauhekapseli on rei’itetty laitteeseen painonappeihin kiinnitettyjen neulojen avulla; Näissä inhalaattoreissa lääkkeen annosteluun vaikuttaa potilaan sisäänhengitysvirtauksen tuottamien lääkekantajaagglomeraattien tai -seosten hiukkaskoko ja purkautuminen. Osa äskettäin kehitetyistä DPI-laitteista tai olemassa olevista laitteista, joita käytetään uusiin jauhevalmisteisiin, on edelleen kapselipohjaisia DPI-laitteita, joilla on matala vastus. Tästä on se haittapuoli, että jauheen ominaisuudet on optimoitava sekä kapselin tyhjenemisen että hyvän dispersion kannalta. Lisäksi kapselipohjaisten DPI-valmisteiden alhainen resistanssi johtaa hyvin suuriin virtausnopeuksiin, joiden kustannuksella lääke laskeutuu keuhkoihin keskitetymmin. Toisen sukupolven DPI-laitteet jakautuvat kahteen pääryhmään: moniannoksiset DPI-laitteet, eli ne mittaavat annoksen itse jauhesäiliöstä, tai moniannoksiset DPI-laitteet, eli ne annostelevat yksittäisiä annoksia, jotka valmistaja on valmiiksi annostellut läpipainopakkauksiin, levykkeisiin, nystyröihin, putkiin ja liuskoihin . Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Ruotsi) ja Diskus® (GlaxoSmithKline) edustavat ensin mainittua ja jälkimmäistä ryhmää, vaikka monia muita erilaisia malleja on parhaillaan kehitteillä. Kaikissa näissä DPI-laitteissa on joitakin keskeisiä komponentteja, kuten lääkkeenpidin, ilmanottoaukko, purkautumisosasto ja suukappale. DPI-laitteiden suunnittelu on kehitetty siten, että laitteen pitäisi aiheuttaa riittävästi turbulenssia ja hiukkasten ja hiukkasten törmäyksiä, jotta lääkeainehiukkaset irtoaisivat kantoaineen pinnasta (interaktiiviset seokset) tai jotta hiukkaset irtoaisivat vain suurista lääkeaineagglomeraateista. Näillä inhalaattoreilla saadaan keuhkoihin 12-40 % annoksesta. Viime aikoina kehitettyjä toisen sukupolven DPI-inhalaattoreita, joita on kaupallisesti saatavilla, ovat NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) ja Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, Espanja). NEXThaler antaa kiinteän annoksen formoterolifumaraatin ja beklometasonidipropionaatin yhdistelmää erittäin hienojakoisina hiukkasina astman hoitoon, kun taas Ellipta-laite on kehitetty antamaan uutta yhdistelmää, joka koostuu inhaloitavasta kortikosteroidista flutikasonifuroaatti yhdistettynä uuteen pitkävaikutteiseen β-adrenergiseen keuhkoputkia supistavaan aineeseen, vilanteroliin, joka annetaan kerran päivässä annettavana inhaloitavana ylläpitävänä lääkkeenä astman ja COPD:n hoitoon. Molemmat laitteet ovat moniannoksisia DPI-laitteita, joissa on yksinkertainen kolmivaiheinen toimintatapa, jossa voidaan ottaa huomioon ihmisen tyypillinen käyttäytyminen: avaa kansi, hengitä suukappaleesta ja sulje kansi (kuva 1). NEXThaler on varustettu innovatiivisella täyden annoksen palautejärjestelmällä, joka sisältää uudenlaisen hengityksen ohjaaman mekanismin, joka takaa, että annos vapautuu vasta, kun saavutetaan 35 l/min hengitysvirtauksen kynnysarvo. Annossuoja peittää annoksen ja estää annoksen sisäänhengittämisen, kunnes mekanismi käynnistyy virtausnopeudella, joka mahdollistaa koko annoksen täydellisen purkautumisen ja luovuttamisen. Huomattakoon, että NEXThaler on ainoa DPI-annostelija, joka tuottaa erittäin hienoja hiukkasia, ja tämä ainutlaatuinen ominaisuus on riippuvainen jauhevalmisteen erityisistä fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista sekä innovatiivisesta vapautumisjärjestelmästä. Ellipta on moniyksikköinen DPI-laite, joka sisältää annoslaskurin; hiljattain tehty tutkimus on osoittanut, että astma- ja keuhkoahtaumatautipotilaat suhtautuvat myönteisesti useisiin Ellipta-laitteen ominaisuuksiin, kuten helppokäyttöisyyteen ja yksinkertaisuuteen, annoslaskurin näkyvyyteen ja helppotulkintaisuuteen, inhalaatiosuulakkeen tuntumaan ja istuvuuteen sekä muotoilun ergonomiaan . Astmaa ja keuhkoahtaumatautia sairastavat haastateltavat pitivät Elliptaa muita inhalaattoreita parempana. Genuair (kuva 2) on uusi moniannoksinen DPI-inhalaattori, joka on suunniteltu antamaan pitkävaikutteista muskariinivastaista keuhkoputkia laajentavaa aklidiniumbromidia irrottamattomasta patruunasta. Inhalaattorin suunnittelussa on visuaalinen ja akustinen palaute, joka vakuuttaa potilaat siitä, että he ovat ottaneet lääkkeensä oikein, sekä annoksen osoitin ja lukitusmekanismi, joka estää tyhjän inhalaattorin käytön. Inhalaattorissa on keskisuuri ilmavirtausvastus, ja siinä käytetään optimoitua hajotusjärjestelmää inhalaatiojauheen tehokkaan hajoamisen varmistamiseksi. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että inhalaattori tuottaa toistettavissa olevan aerodynaamisen aerosolin laadun ja on luotettava erilaisissa lämpö- ja mekaanisissa rasitusolosuhteissa. In vitro -tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että kokonaisannos ja hienojakoisten hiukkasten annos ovat johdonmukaisia eri inhalaatiovirtauksissa 45-95 l/min ja että ne ovat riippumattomia inhalaatiotilavuudesta (2 vs. 4 litraa) ja säilytysolosuhteista . Terveillä koehenkilöillä 200 µg aklidiniumbromidia inhalaattorin kautta annostelemalla saavutettiin suuri laskeuma keuhkoihin (noin 30 % annostellusta annoksesta) . Tässä tutkimuksessa havaittu suuri laskeuma keuhkoihin on yhdenmukainen inhalaattorin in vitro tuottaman suuren pienhiukkasannoksen kanssa . Toinen tutkimus osoitti, että potilaat, joilla on keskivaikea tai vaikea keuhkoahtaumatauti (COPD), pystyvät tuottamaan inhalaattorin kautta riittävän sisäänhengitysilmavirran, jotta he voivat hengittää luotettavasti koko annoksen ja nollata inhalaattorin . Kolmannen ja uudemman sukupolven DPI-inhalaattorit ovat ”aktiivisia”, virta-avusteisia laitteita, joissa on akkukäyttöiset juoksupyörät ja värähtelevät pietsosähköiset kiteet (esim. MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA), jotka hajottavat lääkeaineen formulaatiosta ja vähentävät siten tarvetta, että potilaan on saatava aikaan suuri sisäänhengitysvirtausnopeus, mikä on eduksi erityisesti potilaille, joilla on heikentynyt keuhkojen toiminta. Energialähteen ansiosta aktiiviset DPI-laitteet mahdollistavat hengitysvoimasta riippumattoman annostelutarkkuuden ja toistettavan aerosolituotannon. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aktiiviset DPI-laitteet pystyvät tuottamaan aerosoleja, joille on ominaista 50-70 %:n hienohiukkasfraktio. Nämä laitteet ovat selvästi kehittyneempiä kuin passiiviset DPI-laitteet, ja ne ovat todennäköisesti suhteellisen kalliita laitteita astman ja keuhkoahtaumataudin hoidossa, mutta niillä voi tulevaisuudessa olla merkitystä muiden lääkkeiden, kuten peptidien tai proteiinien, annostelussa. Uusien elektronisten DPI-laitteiden, kuten MicroDose-laitteen, kehittäminen on osoittanut, että kannettaviin inhalaattoreihin voidaan sisällyttää suhteellisen pienin kustannuksin sellaisia ominaisuuksia kuin annoksen annon varmistus, annostarkkailun seuranta ja annostelumuistutukset.

Nebulaattorit

Markkinoilla on saatavana erityyppisiä nebulisaattoreita, ja useat tutkimukset ovat osoittaneet, että suorituskyvyssä on valmistajakohtaisia eroja samoin kuin samojen valmistajien nebulisaattoreidenkin suorituskyvyssä . Suihku- ja ultraäänisumuttimien rinnalle on äskettäin tullut kolmas tyyppi, jossa käytetään värähtelevää kalvoa tai verkkoa . Suihku- (tai pneumaattiset) sumuttimet (esim. LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Saksa) ovat edelleen yleisimmin käytetyt sumuttimet kliinisessä käytännössä; ne tuottavat aerosolihiukkasia nesteen ja suurnopeuksisen kaasusuihkun (tavallisesti ilmaa tai happea) osuessa yhteen sumutinkammiossa. Yleensä suositellaan 6-8 l/min virtausta ja 4-5 ml:n täyttötilavuutta, paitsi jos jotkin nebulisaattorit on erityisesti suunniteltu eri virtausta ja pienempää tai suurempaa täyttötilavuutta varten. Suihkusumuttimissa hoitoajat ovat yleensä pitkiä, ilmakompressorit ovat raskaita ja meluisia, ja mekaaniset leikkausvoimat voivat vaikuttaa tiettyihin lääkkeisiin. Suuremmalla täyttötilavuudella saatavaa pidempää sumutusaikaa voidaan lyhentää lisäämällä sumuttimen käyttövoimana käytettävää virtausta; virtauksen lisääminen pienentää kuitenkin sumuttimen tuottamaa pisarakokoa. Kuollut tilavuus on tilavuus, joka jää sumuttimen sisälle, ja se on yleensä 0,5-1 ml. Sumuttimen sisällä tapahtuvan haihtumishäviön vuoksi liuoksesta tulee yhä väkevämpää ja se jäähtyy sumutuksen aikana.

Ultrasonic nebulisers (esim. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Saksa) käyttävät nopeasti (>1 MHz) värähtelevää pietsosähköistä kristallia aerosolihiukkasten tuottamiseen. Kiteen ultraäänivärähtelyt siirtyvät lääkeliuoksen pinnalle, jossa muodostuu seisovia aaltoja. Pisarat irtoavat näiden aaltojen huipulta ja vapautuvat aerosolina. Ultraäänisumuttimen tuottamien pisaroiden koko liittyy värähtelytaajuuteen . Vaikka ultraäänisumuttimet toimivat äänettömästi ja ne voivat sumuttaa liuokset nopeammin kuin suihkusumuttimet, ne eivät sovellu suspensioille, ja niiden pietsosähköinen kide voi lämmittää nestemäisen lääkeaineen säiliössä, minkä vuoksi ne eivät sovellu lämpöherkkiin lääkkeisiin .

Värähtelevän verkon nebulisaattorit ovat uusinta teknologiaa, jolla voidaan poistaa sekä suihku- että ultraäänisumuttimien haitat . Nämä uuden sukupolven nebulisaattorit ovat joko aktiivisia tai passiivisia järjestelmiä. Aktiivisissa laitteissa (esim. eFlow®, PARI GmbH) aukkolevy värähtelee korkealla taajuudella ja imee liuoksen levyn aukkojen läpi. Passiivisesti värähtelevissä verkkolaitteissa (esim. MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Alankomaat) verkko on kiinnitetty anturisarveen, ja pietsosähköisen kiteen värähtelyt, jotka välittyvät anturisarven kautta, pakottavat liuoksen verkon läpi aerosolin muodostamiseksi. PARI eFlow on suunniteltu käytettäväksi joko hyvin pienellä jäännöstilavuudella lääkehävikin vähentämiseksi tai suhteellisen suurella jäännöstilavuudella, jotta sitä voidaan käyttää perinteisten suihkusumuttimien sijasta, joilla on sama täyttötilavuus. Tärinäverkkosumuttimilla on useita etuja muihin sumutinjärjestelmiin verrattuna: ne ovat tehokkaampia, tarkempia ja tasaisempia lääkkeen annostelussa, ne ovat hiljaisia ja yleensä kannettavia . Ne ovat kuitenkin myös huomattavasti kalliimpia kuin muuntyyppiset sumuttimet, ja ne vaativat huomattavan paljon huoltoa ja puhdistusta jokaisen käyttökerran jälkeen, jotta estetään laskeumien kertyminen ja aukkojen tukkeutuminen erityisesti silloin, kun suspensioita aerosolisoidaan, sekä estetään taudinaiheuttajien kolonisoituminen.

Kaikkien edellä mainittujen sumutintyyppien periaatteena on, että aerosolia tuotetaan yhtäjaksoisesti koko potilaan hengityssyklin ajan (kuva 3). Näin ollen suuri osa lääkkeistä menetetään uloshengityksen aikana, mikä johtaa tehottomaan aerosolilääkkeen annosteluun ja vaihtelevaan annosteluun. Lääkkeen annostelua sumuttimilla voidaan parantaa merkittävästi koordinoimalla sumutus hengityksen kanssa, eli sumutin kytketään pois päältä uloshengityksen ajaksi (”hengitysohjatut” sumuttimet; kuva 3), tai käyttämällä potilaan sisäänhengitysvirtausta sumuttimen läpi lääkkeen annostelun lisäämiseksi (”hengitystä tehostavat” sumuttimet; kuva 3) . Molemmat sumuttimet ovat ”perinteisten” suihkusumuttimien muunnoksia, jotka on erityisesti suunniteltu parantamaan niiden tehokkuutta lisäämällä potilaalle annettavan aerosolin määrää ja vähentämällä aerosolin hukkaa uloshengityksen aikana. Hengitystä tehostavassa suihkusumuttimessa (esim. LC® Plus; PARI GmbH) käytetään kahta yksisuuntaventtiiliä estämään aerosolin häviäminen ympäristöön. Kun potilas hengittää sisään, sisäänhengitysventtiili avautuu ja aerosoli poistuu sumuttimen läpi; uloshengitetty aerosoli kulkee suukappaleessa olevan uloshengitysventtiilin läpi. Hengitysohjatut suihkusumuttimet on suunniteltu lisäämään aerosolin annostelua potilaalle hengitysohjatun venttiilin avulla (esim. AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA), joka käynnistää aerosolin muodostumisen vain sisäänhengityksen aikana. Sekä hengitystä tehostavat että hengitystä ohjaavat sumuttimet lisäävät sisäänhengitetyn aerosolin määrää lyhyemmällä sumutusajalla kuin ”perinteiset” suihkusumuttimet. Viime aikoina on voitu paljon paremmin hallita sumutetun aerosolin annostelua yhdistämällä ohjelmisto-ohjaus sumuttimiin . Nämä uuden sukupolven ”adaptiiviset aerosoliannostelulaitteet” tarkkailevat potilaan hengitysmallia ja säätävät jatkuvasti sumutetun lääkkeen annostelua sen mukaisesti, mikä johtaa täsmälliseen suuren annoksen keuhkolääkkeen annosteluun paljon lyhyemmässä ajassa. Seuraamalla paineen muutoksia suhteessa virtaukseen kolmen ensimmäisen hengityskerran aikana nämä annostelujärjestelmät määrittelevät hengityskuvion muodon ja käyttävät sitä antamaan ajoitetun aerosolipulssin jokaisen sisäänhengityskerran ensimmäisen 50 prosentin aikana. Hengityskuvion seuranta jatkuu koko annostelujakson ajan, ja kaikki hengityskuvion muutokset otetaan huomioon lopun annostelujakson aikana. Lisäksi jos sisäänhengitystä ei rekisteröidä, järjestelmä keskeyttää annostelun, kunnes potilas aloittaa uudelleen hengityksen järjestelmään. Koska pulssiannos annetaan vain kunkin hengityksen ensimmäisellä 50 prosentilla ja koska ohjelmisto voi laskea pulssia kohti annettavan lääkemäärän, tarkka lääkeannos voidaan antaa ennen kuin järjestelmä pysähtyy. I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, Yhdistynyt kuningaskunta) ja Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, Yhdistynyt kuningaskunta) ovat esimerkkejä kaupallisesti saatavilla olevista adaptiivisista aerosoliannostelujärjestelmistä, jotka on hyväksytty Yhdysvalloissa inhaloitavan prostasykliinin annosteluun keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastaville potilaille ja Euroopassa monikäyttöisiksi sumuttimiksi. Molemmissa näissä sumuttimissa käytetään adaptiivista aerosoliannostelulevyä, joka sisältää mikrosirun ja antennin lääkkeen annostelun ohjaamiseen. I-neb on värähtelevä verkkosumutin, kun taas Prodose toimii kompressorin avulla. Tarkan lääkeannoksen antamisen lisäksi I-nebin muita hyödyllisiä ominaisuuksia ovat palautteen antaminen potilaalle annoksen valmistumisesta sekä yksityiskohtaiset tiedot kustakin hoidosta. Nämä tiedot voidaan lähettää modeemin välityksellä etäkäyttöön, mikä mahdollistaa jatkuvan arvioinnin siitä, miten potilas noudattaa lääkehoitoa.

Akita®-järjestelmä (Vectura, Chippenham, Iso-Britannia) sisältää elektronisen SmartCard-ohjausyksikön, jossa on paineilmakompressori ja joka on kytketty joko suihku- tai värähtelevään verkkojakkuusumuttimiin . SmartCard-ohjelmisto ohjaa ilmakompressoriyksikköä säätelemään potilaan inhalaatiota siten, että AKITA-järjestelmä voi tarkasti ohjata annoksen annostelua ja kohdistaa sumutetun aerosolin tiettyihin keuhkojen alueisiin. AKITA-järjestelmää käyttävä tärisevä verkkosumutin sijoittaa 70 % sumuttimen täytteestä α1-antitrypsiinin puutosta sairastavien potilaiden keuhkoihin. Kahden eri AKITA-järjestelmällä ohjatun sumuttimen osoitettiin lisäävän α1-proteaasin estäjän kokonais- ja perifeeristä laskeutumista keuhkoihin keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla verrattuna kahteen muuhun sumuttimeen, joita käytettiin spontaanin hengityksen yhteydessä . Avoimessa pilottitutkimuksessa astmaa sairastaville lapsille annettiin budesonidia suihkusumutuksena AKITA-järjestelmän ohjaamana tai ilman sitä. Tavallisiin suihkusumuttimiin verrattuna AKITA-järjestelmällä saavutettiin samanlainen tai parempi teho, ja lapset ja heidän vanhempansa hyväksyivät sen hyvin. Se myös lyhensi inhalaatioon kuluvaa aikaa ja tarvittavia sumutusannoksia. Näiden tulosten merkitys käy ilmi Hofmannin tutkimuksesta, jossa todettiin, että AKITA-järjestelmä edistää erinomaisesti potilaiden sitoutumista järjestelmään, sillä se saavutti poikkeuksellisen korkean 92 prosentin sitoutumisasteen lapsilla. Tämä korosti myös järjestelmän kirjausohjelmiston hyödyllisyyttä, kun lääkärit ja kliiniset tutkimukset tarkistavat potilaiden noudattamista. Kliinistä tehoa voitaisiin parantaa sitoutumisen lisäksi myös kontrolloimalla tiettyä alueellista laskeumaa. Inhaloitavien lääkkeiden kohdistaminen astman pieniin hengitysteihin voi olla haastavaa. Siksi voi olla mahdollista vähentää systeemiseen steroidien ottoon liittyviä sivuvaikutuksia vaikeasta astmasta kärsivillä potilailla, joiden astma ei ole riittävän hyvin hallinnassa säännöllisen inhalaation avulla, ja systeemiset steroidit ovat usein aiheellisia ja niihin liittyy sivuvaikutuksia. Ohjelmoimalla AKITA-järjestelmän niin, että se kohdistuu perifeerisiin hengitysteihin, Janssens ja Overweel havaitsivat, että systeeminen steroidialtistus väheni vaikeaa astmaa sairastavilla lapsilla, samoin kuin sairaalahoitojaksot.

Muut inhalaattoriteknologiat

Markkinoille on nyt tulossa kannettavaa inhalaattoriteknologiaa, jossa käytetään muita periaatteita kuin niitä, joita käytetään pMDI:ssä ja DPI:ssä, ja niiden suunnittelussa on huomioitu potilaiden helppokäyttöisyys. Pehmeän sumun inhalaattoreiden kehittäminen kuuluu nebulisaattorin määritelmän piiriin, koska ne muuttavat vesipitoisen nestemäisen liuoksen nestemäisiksi aerosolipisaroiksi, jotka soveltuvat inhalointiin. Perinteisistä sumuttimista poiketen ne ovat kuitenkin kädessä pidettäviä moniannoslaitteita, joilla on potentiaalia kilpailla kannettavien inhalaattoreiden markkinoilla sekä pMDI- että DPI-laitteiden kanssa. Tällä hetkellä ainoa pehmeän sumun inhalaattori, jota markkinoidaan joissakin Euroopan maissa, on Respimat®-inhalaattori (Boehringer Ingelheim). Tämä laite ei tarvitse ponneaineita, koska se toimii inhalaattorin sisällä olevan puristetun jousen voimalla. Yksittäiset annokset annostellaan tarkasti suunnitellun suutinjärjestelmän kautta hitaasti liikkuvana aerosolipilvenä (siksi termi ”pehmeä sumu”). Skintigrafiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CFC-pohjaiseen pMDI:hen verrattuna laskeuma keuhkoihin on suurempi (jopa 50 %) ja laskeuma nieluun on pienempi. Respimat on ”paina ja hengitä” -laite, ja oikea inhalaatiotekniikka muistuttaa läheisesti pMDI-laitteen käyttöä. Vaikka laukaisun ja sisäänhengityksen välinen koordinaatio on tarpeen, Respimatista vapautuva aerosoli vapautuu kuitenkin hyvin hitaasti, ja sen nopeus on noin neljä kertaa pienempi kuin CFC-käyttöisellä pMDI-laitteella. Tämä vähentää huomattavasti lääkkeen imeytymisen mahdollisuutta nieluun. Lisäksi suhteellisen pitkä kesto, jonka aikana annos purkautuu Respimatista (noin 1,2 sekuntia verrattuna 0,1 sekuntiin perinteisistä pMDI-laitteista), vähentäisi huomattavasti tarvetta koordinoida käynnistys ja sisäänhengitys, mikä parantaisi keuhkojen laskeutumismahdollisuuksia. Vaikka Respimatia on tähän mennessä käytetty suhteellisen vähän kliinisessä käytännössä, kliiniset tutkimukset näyttävät vahvistavan, että Respimatin antamat lääkkeet ovat tehokkaita vastaavasti pienemmillä annoksilla potilailla, joilla on obstruktiivinen hengitystiesairaus.

The ’Bad’ and the ’Ugly’: Huono inhalaatiotekniikka ja sen seuraukset

Kaikkien inhalaatiohoitojen perusedellytys on, että inhalaattoria on käytettävä oikein, jotta lääkkeestä saadaan optimaalinen terapeuttinen vaste. Julkaistu näyttö osoittaa, että oikein käytettynä eri inhalaattorityyppien kliinisessä tehossa on vain vähän eroja. Huolimatta siitä, että on kehitetty useita uusia ja parannettuja inhalaattorityyppejä, potilaiden kyky käyttää inhalaattoriaan ei ole parantunut pysyvästi viimeisten 35 vuoden aikana. Useissa tutkimuksissa on todettu, että jopa 50-60 prosenttia astmaa tai keuhkoahtaumatautia sairastavista potilaista ei pysty käyttämään inhalaattoriaan (joko pMDI- tai DPI-inhalaattoria) riittävän hyvin hyötyäkseen hoidosta. Nämä luvut ovat vieläkin masentavampia, kun otetaan huomioon, että 40-85 prosenttia terveydenhuollon ammattihenkilöistä, joiden pitäisi helposti pystyä opettamaan potilaille, miten inhalaattoria käytetään oikein, ei näytä pystyvän hoitamaan tätä tehtävää kunnolla – ja lääkärit ovat terveydenhuollon ammattihenkilöistä kaikkein huonoimpia.

Puutteellisella inhalaatiotekniikalla on kliinisiä seurauksia, jotka on dokumentoitu astmapotilaille, jotka käyttävät inhaloitavia kortikosteroideja, joita annetaan pMDI:llä: astman epävakaus oli yleisempää potilailla, joilla oli huono inhalaatiotekniikka, kuin potilailla, joilla oli hyvä tekniikka . Laajassa poikkileikkaustutkimuksessa, johon osallistui yli 1 600 astmapotilasta, jo yhdenkin kriittisen virheen havaitseminen inhalaatiotekniikassa oli inhalaatiolaitteesta (DPI tai pMDI) riippumatta yhteydessä lisääntyneisiin päivystyskäynteihin, sairaalahoitoon ja suun kautta annettavien lääkkeiden määräämiseen . Hiljattain Levy ja muut arvioivat takautuvasti pMDI:n käyttöä potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea astma, ja suhteuttivat potilaiden inhalaatiotekniikan astman hallinnan tasoon. Potilaiden pMDI-inhalaatiotekniikkaa arvioitiin objektiivisesti käyttämällä Vitalograph Aerosol Inhalation Monitor -harjoittelulaitetta, jonka tarkoituksena on arvioida kolmea pMDI:n oikean käytön kannalta ratkaisevaa vaihetta: hidas (<50 l/min) inhalaatiovirtaus, inhalaattorin käynnistyksen ja inhalaation synkronointi sekä 5 sekunnin hengitystauko inhalaation jälkeen. Kirjoittajat havaitsivat, että potilailla, jotka tekivät merkittäviä virheitä käyttäessään pMDI-laitteita, oli suurempi riski huonoon astman hallintaan ja useampiin systeemisten kortikosteroidien määräämiseen kuin potilailla, jotka käyttivät pMDI-laitteita oikein . Huomionarvoista on, että potilailla, jotka käyttivät hengitystä ohjaavia inhalaattoreita, oli parempi astman hallinta kuin potilailla, jotka käyttivät pelkkiä pMDI-laitteita. Synkronointi eli oikean inhalaatiovirtauksen saavuttaminen käynnistyksen jälkeen oli inhalaatiotekniikan tärkein vaihe, jossa useimmat potilaat epäonnistuivat. Tämän tutkimuksen tulokset vahvistavat inhalaattorin väärinkäytön ja huonon astmanhallinnan välisen yhteyden ja vahvistavat käsitystä siitä, että potilaiden koulutus on tärkeää lääkkeiden tehokkaan inhaloinnin kannalta. Potilaiden kyky käsitellä inhalaattoreita oikein on ratkaisevan tärkeä kysymys, kun valitaan potilaalle sopivin inhalaattorilaite. Hoitoon sitoutumiseen vaikuttavat todennäköisesti potilaiden asenteet ja heidän kokemuksensa laitteen käytöstä, ja jos potilas kokee, että hoito ei toimi, hoitoon sitoutuminen on todennäköisesti heikkoa, jolloin hoidon tehokkuus heikkenee. On näyttöä siitä, että potilaiden pätevyys inhaloitavien lääkkeiden omatoimiseen käyttöön paranee koulutustoimenpiteiden avulla, ja toistuva inhalaattorin oikean käytön harjoittelu parantaa astmaoireita, elämänlaatua ja keuhkojen toimintaa sekä vähentää helpottavien lääkkeiden käyttöä ja kiireellisiä sairaalahoitojaksoja.

Huonolla inhalaattoritekniikalla on myös taloudellisia seurauksia, ja eräässä katsauksessa arvioitiin, että noin neljännes kaikista inhalaattoreihin käytetyistä kuluista menee hukkaan huonon inhalaattoritekniikan vuoksi.

Tulevaisuuden suuntaviivat ja johtopäätökset

Viimeisten 10-15 vuoden aikana useat innovatiiviset kehitystyöt ovat edistäneet inhalaattorisuunnittelua. Tänä aikana ei kuitenkaan ole juurikaan pyritty systemaattisesti saattamaan lääketieteen edustajia ajan tasalle, eikä lääkäreitä ole käytännössä koulutettu sen varmistamiseksi, että he ymmärtäisivät, miten nämä laitteet toimivat, saati sitten, miten valita paras laite tietyn potilaan tarpeita varten. Vaikka monissa inhalaattoreissa on ominaisuuksia, jotka mahdollistavat tehokkaan aerosolin annostelun astman ja keuhkoahtaumataudin hoidossa, täydellistä inhalaattoria ei ole olemassa, ja jokaisella inhalaattorilla on omat hyvät ja huonot puolensa, mutta yhä useammin tunnustetaan, että menestyksekäs kliininen hoitotulos määräytyy yhtä lailla sopivan inhalaattorilaitteen valinnan kuin siinä käytettävien lääkkeiden perusteella. Tutkijoiden mukaan jopa 60 prosenttia potilaista ei käytä inhalaattoriaan riittävän hyvin hyötyäkseen määrätyistä lääkkeistä, mikä korreloi niiden lääkäreiden määrään, jotka eivät osaa käyttää ja opettaa potilailleen näiden laitteiden käyttöä asianmukaisesti. Tämä tilanne johtaa taloudellisten resurssien tuhlaamiseen paitsi tehottomiin lääkkeisiin myös potilaiden akuuttiin ja kriittiseen hoitoon. Inhaloitavia lääkkeitä määräävien potilaiden terveydenhuoltokustannukset kasvavat edelleen, vaikka monet eivät hyödy määrätyistä lääkkeistä. Kyse ei ole niinkään siitä, että lääkkeet eivät ole tehokkaita, kun niitä annetaan oikein, vaan pikemminkin siitä, että lääkkeitä ei anneta oikein. Koska inhalaatio todennäköisesti säilyy ensisijaisena lääkkeenantoreittinä lähitulevaisuudessa, on tarpeen kehittää inhalaatiolaitteita, jotka ovat helppokäyttöisiä ja jotka antavat tasaisen lääkeannoksen keuhkoihin, mikä voi parantaa potilaiden hoitomyöntyvyyttä ja johtaa lopulta astman ja keuhkoahtaumataudin parempaan hallintaan. Viimeaikaiset edistysaskeleet aerosolien annostelujärjestelmissä ja formulaatioissa osoittavat tiettyjä suuntauksia alalla. Hengitystä ohjaavien inhalaattoreiden ja annoslaskurien odotetaan parantavan astman hallintaa; nebulisaattoreilla, erityisesti ohjelmistoavusteisilla järjestelmillä, joilla voidaan tarkasti ohjata keuhkoihin laskeutumista ja kokonaisannostusta, on ratkaiseva merkitys inhaloitavia terapeuttisia lääkkeitä koskevien kliinisten tutkimusten luotettavuuden parantamisessa. Tehokkaan inhalaatiohoidon varmistaminen riippuu monista tekijöistä, jotka liittyvät potilaaseen, laitteeseen, lääkkeeseen ja ympäristöön. Aerosolilaitteen ominaisuuksien sekä potilaiden tietojen, asenteiden ja mieltymysten ymmärtäminen vaikuttaa tyytyväisyyteen aerosolihoitoon ja optimoi kliiniset tulokset. Siksi kliinikon perehtyneisyys inhalaattoreihin ja hänen kykynsä ymmärtää potilaidensa tarpeita ja mieltymyksiä ovat tärkeitä, kun hän valitsee potilaalleen parhaan aerosolilaitteen. Vaikka seuraavien viiden vuoden aikana otetaan käyttöön uusia laitteita ja lääkkeiden ja laitteiden yhdistelmiä, mikään ei muutu, ennen kuin terveydenhuollon ammattilaisia koulutetaan aktiivisesti siitä, miten valita paras saatavilla oleva laite kunkin potilaan tarpeita varten, miten valintaa voidaan muuttaa potilaan kykyjen, tarpeiden tai mieltymysten muuttuessa ja miten resursseja osoitetaan sen varmistamiseen, että potilaat ja hoitajat koulutetaan käyttämään ja huoltamaan laitteita asianmukaisesti. Vain tunnistamalla ”hyvän” inhalaattorin vältämme ”huonot” ja ”rumat”.

Kiitokset

O.S.S. Usmani on saanut UK National Institute for Health Research Career Development Fellowship -apurahan, ja häntä tukevat Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trustin ja Imperial College Londonin hengitystiesairauksien biolääketieteellinen tutkimusyksikkö.

Rahoituksellinen ilmoitus ja eturistiriidat

Viimeisten viiden vuoden aikana F.L. on saanut luentopalkkioita tai korvauksia kokouksiin osallistumisesta AstraZenecalta, Chiesiltä, MedaPharmalta, Mundipharmalta, Menarinilta ja Tevalta. G.A.F. on saanut viimeisten 5 vuoden aikana luentopalkkioita kokouksiin osallistumisesta ja avustuksia Menarinilta, Mundipharmalta, Edmond Pharmalta ja Dompélta. F.L. on jäsenenä Aerosol Drug Management Improvement Team -ryhmässä, joka on eurooppalaisten lääkäreiden ei-kaupallinen yhteenliittymä, jonka erityisenä tavoitteena on tutkia ja edistää terapeuttisten aerosolien asianmukaista käyttöä. Viimeisten viiden vuoden aikana O.S.U. on saanut luentopalkkioita tai korvauksia kokouksiin osallistumisesta Chiesiltä, GlaxoSmithKlinelta ja Mundipharmalta.

Tekijöiden yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot