Alai

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että narkolepsia-1 (NRCLP1) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta HCRT-geenissä (602358) kromosomissa 17q21. Yksi tällainen potilas on raportoitu.

Adie (1926) rajasi narkolepsian ensimmäisenä erilliseksi ja erityiseksi kokonaisuudeksi. Se on unihäiriö, jolle on ominaista invalidisoiva päiväaikainen uneliaisuuskohtaus ja alhainen vireystila. REM-unen (rapid eye movement, silmien nopeat liikkeet) normaalit fysiologiset osatekijät, unet ja lihasjänteyden heikkeneminen, ovat erillään toisistaan ja ne esiintyvät myös valveilla ollessaan, mikä johtaa puoliunisiin uniin ja luurankolihasten halvaantumis- ja atoniakohtauksiin (katapleksia ja unihalvaus). Normaalista unesta poiketen narkolepsian uni alkaa usein REM-toiminnalla, ja nukahtamiseen kuluva aika on normaalia lyhyempi.

Toisin kuin eläinmalleissa, ihmisen narkolepsia ei ole yksinkertainen geneettinen häiriö. Useimmat ihmisen narkolepsiatapaukset ovat sporadisia ja kantavat tiettyä HLA-haplotyyppiä (Peyron ym., 2000). Perinnölliset tapaukset ovat pikemminkin poikkeus kuin sääntö, ja monotsygoottisilla kaksosilla on vain osittainen yhtenevyys (25-31 %) (Mignot, 1998).

Narkolepsian geneettinen heterogeenisuus

Lisäksi narkolepsiapaikkoja on kartoitettu kromosomeille 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851) ja 19p13.2 (NRCLP6; 614223). NRCLP7 (614250) johtuu kromosomissa 6p22 sijaitsevan MOG-geenin (159465) mutaatiosta. Narkolepsiaresistenssi liittyy SNP:n pieniin alleeleihin ja kromosomissa 21q22 sijaitsevan NLC1A-geenin (610259) merkkiaineeseen.

Kolmen sukupolven suvussa Daly ja Yoss (1959) löysivät 12 varmaa ja 3 mahdollista tapausta. Kun noin kahteen kolmasosaan kaikista narkolepsiatapauksista (unikohtaukset) liittyy katapleksia (paroksismaaliset heikkouden tai suoranaisen halvauksen kohtaukset, jotka liittyvät erityisesti voimakkaisiin tunteisiin), vain 3:lla tämän perheen 12:sta sairastuneesta henkilöstä esiintyi katapleksiaa. Lisäksi näissä tapauksissa heikkous oli lievää.

Myöhemmässä julkaisussaan Yoss (1970) raportoi infrapunapupillografialla tehdyistä tutkimuksista narkolepsiaperheissä, mikä johti siihen johtopäätökseen, että narkolepsia on polygeenistä eli että sairastuneet henkilöt ovat spektrin toisessa päässä. Kun henkilö on hereillä ja valppaana täydellisessä pimeydessä, hänen pupillinsa ovat suuret. Unen aikana pupillit ovat pienet. Pupillit ovat keskikokoiset, kun henkilö on näiden kahden ääripään välillä. Tämä on infrapunapupillografian perusta valvetilan mittarina. Kirjoittaja ehdotti, että olisi hyvin epätavallista, että kahdella henkilöllä, joilla on filagrypnia (kyky pysyä hereillä vähällä unella), olisi narkolepsiaa sairastava jälkeläinen. Pupillometriassa havaittujen poikkeavuuksien perusteella (Yoss ym., 1969) oli ehdotettu, että narkolepsian taustalla olisi autonomisen keskushermoston häiriö. Hublin ja muut (1994) osoittivat, että näin ei ollut 22 lääkkeettömän narkoleptikon tutkimuksissa, joissa tehtiin laajoja autonomisen toiminnan testejä, jotka kaikki osoittautuivat normaaleiksi.

Thannickal ym. (2000) tutkivat 16 ihmisen aivojen hypotalamusta, mukaan lukien neljän narkoleptikon aivot. Ihmisen narkoleptikoilla HCRT-neuronien määrä väheni 85-95 %. Melaniinikonsentroivan hormonin (176795) neuronien, jotka ovat sekoittuneet HCRT-solujen kanssa normaaleissa aivoissa, määrä ei vähentynyt, mikä osoittaa, että solukato oli suhteellisen spesifinen HCRT-neuroneille. Glioosin esiintyminen hypokretiinisolujen alueella on sopusoinnussa sen kanssa, että narkolepsian HCRT-kadon syynä on degeneratiivinen prosessi.

Nishino ym. (2000) mittasivat immunoreaktiivista HCRT:tä yhdeksän narkolepsiapotilaan ja kahdeksan iältään samanikäisen kontrollin aivo-selkäydinnesteestä. HCRT1 oli havaittavissa kaikissa kontrolleissa; seitsemällä potilaalla yhdeksästä HCRT-pitoisuudet olivat alle määrityksen havaitsemisrajan. Kirjoittajat ehdottivat, että HLA-assosioitunut autoimmuunivälitteinen HCRT:tä sisältävien hermosolujen tuhoutuminen lateraalisessa hypotalamuksessa saattaa aiheuttaa narkolepsian näillä potilailla.

Dalal ym. (2001) havaitsivat 31:llä narkolepsiapotilaalla kontrollitutkimuksiin verrattuna alentuneita tai osoittamattomia CSF:n hypokretiinipitoisuuksia. Plasman hypokretiinipitoisuudet olivat kuitenkin normaalitasolla, samanlaiset kuin kontrolleilla, mikä viittaa siihen, että CNS:stä riippumattomista lähteistä peräisin oleva systeeminen hypokretiini säilyy narkolepsiassa. Kirjoittajat totesivat, että häiriön mahdollinen autoimmuunimekanismi ei todennäköisesti kohdistu hypokretiinimolekyyliä vastaan.

Dauvilliers ym. (2001) keräsivät tietoja narkolepsian alkamisiästä ja vaikeusasteesta 317 potilaalta, joilla oli hyvin määritelty narkolepsia-katapleksia Montpellierissä, Ranskassa, ja 202 potilaalta Montrealissa, Kanadassa. Keskimääräinen alkamisikä oli Montpellierissä 23,4 vuotta ja Montrealissa 24,4 vuotta. Alkamisikä oli kuitenkin bimodaalinen näissä kahdessa toisistaan riippumattomassa potilasryhmässä: ensimmäinen huippu oli 14,7-vuotiaana ja toinen huippu 35-vuotiaana. Alkamisikä erotti selvästi toisistaan potilaat, joilla oli positiivinen sukuhistoria narkolepsiasta (varhain alkanut narkolepsia), ja potilaat, joilla ei ollut sukuhistoriaa. Muut kliiniset ja polygrafiset havainnot viittasivat siihen, että nuori alkamisikä liittyy tilan vakavuuden lisääntymiseen (suurempi katapleksian esiintymistiheys ja lyhentynyt keskimääräinen unen viipymä Multiple Sleep Latency Test -testissä). Dauvilliers ja muut (2001) ehdottivat, että puhkeamisikä määräytyy geneettisesti.

Arii ym. (2004) havaitsivat hyvin alhaiset CSF:n hypokretiini-1-pitoisuudet kuudella kuudesta narkolepsiaa sairastavasta lapsesta, joiden ikä vaihteli 6-16 vuoteen. Kaikki olivat DR2-positiivisia. Alentuneita aivoselkäydinnesteen hypokretiini-1-tasoja todettiin myös lapsilla, joilla oli Guillain-Barren oireyhtymä (139393), päävamma, aivokasvain ja keskushermostoinfektio. Kirjoittajat päättelivät, että aivoverenkierron hypokretiini-1:n mittaaminen on diagnostisesti hyödyllistä lapsilla.

Dauvilliers ym. (2009) raportoivat 28-vuotiaasta narkolepsiaa sairastavasta naisesta, jonka oireet kumoutuivat täydellisesti laskimonsisäisen immunoglobuliini-infuusion (IVIg) jälkeen. Hän oli HLA-DRB1*1501- ja HLA-DQB1*0602-positiivinen. Yöllinen polysomnografia ennen hoitoa osoitti, että keskimääräinen unen latenssi oli 5 minuuttia ja että REM-jaksoja oli kaksi. CSF:n hypokretiini-1-taso ei ollut osoitettavissa. Polysomnografia IVIg-hoidon jälkeen osoitti huomattavaa paranemista, ja keskimääräinen unen latenssi oli 8,6 minuuttia eikä yhtään unen käynnistämää REM-jaksoa. Toisessa lumbaalipunktiossa hypokretiini-1-taso oli normaali. Tulokset osoittivat, että narkolepsia saattaa olla autoimmuunisairaus. Dauvilliers ja muut (2009) esittivät hypoteesin, että akuutti ja fokaalinen tulehdusprosessi on voinut estää hypokretiinin tuotannon ilman, että neuronit tuhoutuisivat, ja että tällainen oletettu autoimmuuniprosessi voisi olla palautettavissa IVIg-hoidolla taudin puhjetessa.

Gelardi ja Brown (1967) raportoivat perheestä, jossa 11 henkilöllä neljässä sukupolvessa oli katapleksia. Kolmella saattoi olla narkolepsia. Sukupuussa ei esiintynyt yhtään tapausta miesten välisestä siirtymisestä.

Tutkimuksessaan, johon osallistui 50 henkilöä, joilla oli narkolepsia-katapleksia, Baraitser ja Parkes (1978) havaitsivat, että 52 %:lla oli sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen ja että 41,9 %:lla niiden koehenkilöiden sisaruksista, joilla oli sairastunut vanhempi, oli samanlainen sairaus. Kolmanneksessa tapauksista, joissa kaksi sisarusta oli sairastunut, myös vanhempi oli sairastunut. Ikäkorjauksen jälkeen 41,2 prosenttia lapsista oli sairastunut.

Mueller-Eckhardtin ym. (1986) perhetutkimuksen tulokset olivat sopusoinnussa hypoteettisen taudille altistavan geenin dominoivan periytymistavan ja epätäydellisen läpäisevyyden kanssa.

Klinikkapopulaatiossa, johon kuului 334 toisiinsa liittymätöntä narkolepsiapotilasta, Guilleminault ym. (1989) havaitsivat, että 40 %:lla koehenkilöistä oli vähintään yksi perheenjäsen, jolla oli yksittäinen päiväaikaista uneliaisuutta aiheuttava vaiva, ja 6 %:lla oli positiivinen perhehistoria narkolepsiasta. Vain kahdessa perheessä 3 tai useampi sukulainen oli sairastunut. Perheenjäsenillä oli usein sama HLA-DR2-haplotyyppi kuin koehenkilöllä, mutta heillä ei ollut narkolepsiaa.

Suoran todistusaineiston löytämiseksi narkolepsian autoimmuunihypoteesille Smith ym. (2004) ruiskutti hiirille puhdistettua IgG:tä yhdeksän narkolepsiapotilaan seerumista. Hiirten virtsarakon detrusorilihasliuskat osoittivat lisääntyneitä supistumisreaktioita kolinergiselle muskariiniagonistille karbakoliinille ja endogeenisesti vapautuvalle asetyylikoliinille sähkökenttästimulaatiossa verrattuna lihassuikaleisiin, jotka olivat peräisin hiiristä, joihin oli injektoitu kontrollihenkilöiden IgG:tä. Kunkin narkolepsiapotilaan IgG:ssä oli toiminnallista aktiivisuutta. Vas deferensin, sympaattisen neurotransmission mallin, aktiivisuus ei lisääntynyt. Smith ja muut (2004) päättelivät, että narkolepsiapotilailla on toiminnallinen IgG-autovasta-aine, joka lisää postganglionista kolinergistä neurotransmissiota.

Käyttämällä yksityiskohtaisia immunohistokemiallisia tutkimuksia Crocker et al. (2005) ja Blouin et al. (2005) osoittivat toisistaan riippumatta, että narkolepsiapotilailla on merkittävää oreksiinia tuottavien neuronien vähenemistä (5-11 % normaalista) posteriorisissa, lateraalisissa, dorsaalisissa ja dorsomediaalisissa hypotalamuksen ytimissä verrattuna normaaliin kontrolliin. Molempien tutkimusten tulokset osoittivat, että narkolepsiaan liittyy pikemminkin itse oreksiinia tuottavien neuronien häviäminen kuin oreksiiniproteiinin tuotannon epäonnistuminen. Tulokset olivat johdonmukaisia näiden solujen valikoivan neurodegeneraation tai autoimmuuniprosessin kanssa.

Latorre ym. (2018) käyttivät herkkiä soluseuloja ja havaitsivat hypokretiinille spesifisiä CD4+ T-soluja kaikilla 19 testatulla narkolepsiapotilaalla. Tribbles homolog-2:lle (TRIB2; 609462), toiselle hypokretiinineuronien itseisantigeenille, spesifisiä T-soluja löytyi 8 potilaalta 13:sta. Autoreaktiiviset CD4+ T-solut olivat polyklonaalisia, kohdistuivat useisiin epitooppeihin, olivat ensisijaisesti HLA-DR:n (ks. 142860) rajoittamia eivätkä ristireagoineet influenssa-antigeenien kanssa. Hypokretiinispesifisiä CD8+ T-soluja havaittiin myös useiden narkolepsiapotilaiden veressä ja aivo-selkäydinnesteessä. Autoreaktiivisia klonotyyppejä havaittiin sarjamaisesti samojen ja jopa eri potilaiden veressä, mutta ei terveillä kontrollihenkilöillä. Latorre ym. (2018) päättelivät, että heidän löydöksensä vahvistivat narkolepsian autoimmuunietiologiaa.

HCRT-geeni

Peyron ym. (2000) havaitsivat HCRT-geenin dominoivan, oletettavasti de novo -mutaation varhain alkaneen narkolepsian yksittäistapauksessa (602358.0001).

Yhteys HLA-alueeseen kromosomissa 6p21

Lähes 100 %:lla narkolepsiaa sairastavista eurooppalaisista henkilöistä on HLA-haplotyyppi DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Kuitenkin 15-25 %:lla yleisväestön henkilöistä on myös tämä riskihaplotyyppi, mikä viittaa siihen, että se on välttämätön mutta ei riittävä edellytys häiriön kehittymiselle (yhteenveto Hor ym., 2010).

Jotkut raportoidut havainnot ovat yhdenmukaisia hypokretiinia sisältävien solujen immunologisesti välittyvän tuhoutumisen kanssa ihmisen narkolepsiassa (Mignot ym., 2001).

Langdon ym. (1984) havaitsivat, että 37 potilaasta kaikki olivat HLA-DR2-oireisia verrattuna 21,5 %:iin 200:sta normaalista kontrollista. He huomauttivat, että tämä on vahvin tähän mennessä löydetty HLA:n ja sairauden välinen yhteys. DNA-koettimien avulla tehdyt tutkimukset ovat erittäin kiinnostavia; DR2:n alatyyppi saattaa olla vastuussa. Narkolepsian molekulaarinen vika saattaa selvitä tällä tutkimuslinjalla. Tavanomaiset linkitystutkimukset olisivat hyödyllisiä.

Juji ym. (1984) havaitsivat Japanissa, että kaikki narkolepsiapotilaat olivat DR2-positiivisia. Matsuki ym. (1985) tutkivat HLA- ja komplementtityyppejä 111 japanilaisella narkolepsiapotilaalla ja kuudessa monitapausperheessä. He havaitsivat, että B35-DR2, B15-DR2 ja B51-DR2 olivat yleisimpiä haplotyyppejä japanilaisilla narkoleptikoilla, kun taas normaaliväestössä nämä olivat harvinaisia. Japanilaisen HLA-DR2:n yleisimmän haplotyypin esiintymistiheys narkoleptikoilla oli vain kolmannes kontrollihenkilöiden esiintymistiheydestä. Eri haplotyyppiä, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (ks. HLA-DQB1, 604305), esiintyy eniten kaukasoidisilla narkoleptikoilla.

Sukututkimuksissa Matsuki ym. (1985) löysivät 19 henkilön joukosta, joilla oli taudille altistavia haplotyyppejä, 4 henkilöä, joilla ei ollut merkkejä narkolepsiasta, mikä viittaa epätäydelliseen penetraatioon. Mueller-Eckhardt et al. (1986) havaitsivat, että 58:sta sukuun kuulumattomasta saksalaisesta narkoleptikosta 57:llä oli DR2- ja DQw1-positiivinen. Yhden potilaan, jolla oli tyypillisiä narkolepsian oireita, todettiin olevan negatiivinen näiden kahden spesifisyyden suhteen. Lisäyksessä he kiinnittivät huomiota kahteen muuhun DR2-negatiiviseen narkolepsiatapaukseen. Tutkimuksessaan israelilaisjuutalaisten keskuudessa esiintyvästä narkolepsiasta Wilner ja muut (1988) havaitsivat tavanomaisen HLA-tyypityksen avulla, että kaikilla seitsemällä tutkitulla narkolepsiapotilaalla oli HLA-DR2-haplotyyppi. RFLP-analyysi osoitti, että kaikilla seitsemällä oli DR2,Dw2-haplotyypin RFLP-malli. Tämän haplotyypin esiintyvyys terveessä israelilaisväestössä on 3,2 prosenttia. Tässä väestössä ei ole tehty sukututkimuksia.

Vaikka useimmilla narkolepsiapotilailla oli DR2-haplotyyppi, Guilleminault ym. (1989) löysivät kaksi uutta DR2-negatiivista narkolepsiaa sairastavaa potilasta ja ennustivat, että jopa 9 % sukuun liittymättömistä pohjoisamerikkalaisista valkoihoisista narkolepsiapotilaista on DR2-negatiivisia. Niistä 19 tapauksesta, joissa narkolepsian sukuhistoria oli positiivinen, oli yksi tapaus, jossa isä ja poika olivat sairastuneet. Singh ja muut (1990) esittivät tietoja, jotka liittyvät DR2:n rooliin tässä häiriössä ja jotka olivat peräisin kolmen perheen tutkimuksesta. Kuwata ja muut (1991) ilmoittivat, että he olivat tyypittäneet HLA-antigeenit 264:lle narkolepsiapotilaalle sen jälkeen, kun heidän ensimmäinen raporttinsa julkaistiin vuonna 1984 (Juji ja muut, 1984). Kaikki potilaat olivat positiivisia HLA-DR2:n DRw15-alatyypille ja DQw1:n DQw6-alatyypille. Nukleotidisekvensointi ja pulssikenttägeelielektroforeesi eivät paljastaneet mitään täysin spesifistä muutosta DR/DQ-alueella, joka voisi selittää tämän alttiuden. Mignot ja muut (1991) osoittivat, että narkolepsia liittyy MHC-haplotyyppiin HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), jota esiintyy 32,8 prosentilla valkoihoisista ja 7,7 prosentilla aasialaisista normaaleista kontrolleista, kun taas 90-95 prosenttia valkoihoisista ja 100 prosenttia aasialaisista narkolepsiapotilaista. Narkolepsiapotilailla ei ole todettu poikkeavia immunopatologisia testejä. DNA-tutkimuksissa ei ole havaittu eroja narkoleptikkojen ja normaalien henkilöiden DRw15- ja DQw6-geenien välillä.

Matsuki ym. (1992) tarkastelivat lyhyesti todistusaineistoa, joka osoittaa, että DQw6:n spesifinen alleeli, nimittäin DQB1*0602, on löydetty kaikilta testatuilta narkolepsiapotilailta, mikä osoittaa, että narkolepsian taudille altistava geeni on tämä geeni tai sen läheisyydessä sijaitseva geeni DRw15:n (DR2) sijasta. Narkolepsian diagnosoinnissa on siis etsittävä DQ- eikä DR-geeniä. On raportoitu narkolepsiaperheitä, joilla ei ole yhteyttä HLA:han (Guilleminault ym., 1989; Singh ym., 1990).

Mignot ym. (1997) HLA-tyypittivät 509 potilasta, jotka osallistuivat modafiniililääkkeen kliiniseen tutkimukseen, ja analysoivat tuloksia suhteessa katapleksiaan, narkolepsian oireeseen, jolle on ominaista tunteiden laukaisema lihasheikkous. Tulokset osoittivat, että HLA-assosiaatio (DQB1*0602:n kanssa) on yhtä tiivis kuin aiemmin on raportoitu (85-95 %), kun katapleksia on kliinisesti tyypillinen tai vaikea. He havaitsivat myös, että potilailla, joilla oli lievä, epätyypillinen tai ei lainkaan katapleksiaa, DQB1*0602:n esiintymistiheys oli huomattavasti suurempi (40-60 %) verrattuna etnisesti vastaaviin kontrolleihin (24 %).

Siegel (1999) tarkasteli narkolepsian ja hypokretiinijärjestelmän (HCRT; 602358) luonnetta. Hypokretiinit (joita kutsutaan myös oreksiineiksi) ovat pari neuropeptidiä, joita tuotetaan yhdestä prekursoriproteiinista (de Lecea ym., 1998). Nishino ym. (2000) mittasivat immunoreaktiivista HCRT:tä yhdeksän narkolepsiapotilaan ja kahdeksan iältään samanikäisen kontrollin aivo-selkäydinnesteestä. Kaikki potilaat olivat HLA-DR2/DQB1*0602-positiivisia. HCRT1 oli havaittavissa kaikissa kontrolleissa; seitsemällä potilaalla yhdeksästä HCRT-pitoisuudet olivat alle määrityksen havaitsemisrajan. Kirjoittajat ehdottivat, että HLA-assosioitunut autoimmuunivälitteinen HCRT:tä sisältävien neuronien tuhoutuminen lateraalisessa hypotalamuksessa saattaa aiheuttaa narkolepsian näillä potilailla.

Mignot ym. (2001) tutkivat HLA-DQB1*0602:n lisäksi HLA-luokan II alleelien vaikutusta narkolepsia-alttiuteen. Afroamerikkalaisilla, valkoihoisilla amerikkalaisilla ja japanilaisilla havaittiin DQB1*0602-homotsygotian voimakas vaikutus. He havaitsivat, että 9 HLA-luokan II alleelia, jotka kulkevat trans-suhteessa DQB1*0602:n kanssa, vaikuttivat tautialttiuteen. Kahteen DQ- ja neljään DR-alleeliin liittyi merkittävästi suurempi suhteellinen riski; kolmen DQ-alleelin todettiin suojaavan. He tulkitsivat tulosten osoittavan, että monimutkaiset HLA-DR- ja -DQ-vuorovaikutukset vaikuttavat osaltaan ihmisen narkolepsian geneettiseen alttiuteen, mutta todennäköisimmin siihen liittyy myös muita alttiuspaikkoja. Yhdessä niiden löydösten kanssa, jotka koskevat hypokretiinin merkitystä narkolepsiassa, löydöksiä pidettiin johdonmukaisina sen kanssa, että hypokretiinia sisältävien solujen tuhoutuminen tässä sairaudessa on immunologisesti välitettyä.

Dauvilliers ym. (2004) raportoivat parista monotsygoottisesta kaksostytöstä, jotka olivat narkolepsian ja CSF:n hypokretiinipitoisuuksien suhteen epäsuhtaisia. Vaurioon sairastuneelle kaksoselle kehittyi 11 vuoden iässä toistuvaa liiallista päiväväsymystä, johon liittyi usein unikohtauksia koulussa, sekä unihalvauksia ja hypnagogisia hallusinaatioita. Nopea painonnousu todettiin taudin puhjetessa. CSF:n hypokretiini oli alle havaitsemisrajan. Hypokretiinissä ja molemmissa hypokretiinireseptorigeeneissä (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) ei todettu mutaatioita. sairastumattomalla kaksosella ei ollut unioireita, aivoselkäydinnesteen hypokretiinipitoisuudet olivat normaalit eikä hänellä ollut painonnousua. Molemmat tytöt olivat positiivisia HLA-DQB1*0602-alleelin suhteen. Dauvilliers ym. (2004) päättelivät, että narkolepsian kehittymisessä on voimakas ympäristöstä johtuva laukaiseva vaikutus, ja ehdottivat, että DQB1*0602 saattaa antaa alttiuden.

Khatami ym. (2004) raportoivat monotsygoottisen kaksosparin naisista, joilla oli konkordantti narkolepsia ja HLA-DQB1*0602. Narkolepsia puhkesi molemmilla sisaruksilla noin 7-9 vuoden iässä, ja se ilmeni täydellisesti nuoruusiässä. Vaikka molemmat raportoivat katapleksiaa, vakavimmat oireet olivat päiväväsymys ja unihalvaus. Täydellinen katapleksia oli harvinaista. Molempien sisarusten aivoselkäydinnesteen hypokretiinipitoisuudet olivat normaalit, eikä hypokretiinin tai molempien hypokretiinireseptorien geeneissä havaittu mutaatioita. Khatami ja muut (2004) ehdottivat, että HLA-tyyppi ja hypokretiinisignalointi voivat liittyä itsenäisesti narkolepsian kehittymiseen.

Genomewide-assosiaatiotutkimuksessa, johon osallistui 562 eurooppalaista narkolepsiaa sairastavaa henkilöä ja 702 etnisesti yhteensopivaa kontrollia ja joka toistettiin riippumattomasti 370 tapauksella ja 495 kontrollilla, jotka kaikki olivat heterotsygoottisia DRB1*1501-DQB1*0602-riskihaplotyypin suhteen, Hor ym. (2010) havaitsivat merkitsevän yhteyden suojaavaan varianttiin rs2858884, joka sijaitsee HLA-DQA2:n (613503) 8,8 kilotavua HLA-DQA2:sta ylävirtaan (p = 2,94 x 10(-8); odds ratio 0,56). Pienen C-alleelin frekvenssi oli suurempi (17 %) kontrolliväestössä kuin narkolepsiaa sairastavilla henkilöillä (10 %), mikä viittaa suojaavaan vaikutukseen. Lisäanalyysi osoitti, että rs2858884 on vahvasti yhteydessä DRB1*03-DQB1*02 (p alle 4 x 10(-43)) ja DRB1*1301-DQB1*0603 (p alle 3 x 10(-7)). Narkolepsiapotilaat eivät lähes koskaan kantaneet DRB1*1301-DQB1*0603-haplotyyppiä yhdessä HLA-riskihaplotyypin kanssa (p alle 6 x 10(-14)). Tämä suojaava HLA-haplotyyppi viittasi lisäksi HLA-alueen kausaaliseen osuuteen narkolepsia-alttiudessa.

DQA1*0102/DQB1*0602:n koodaama ihmisen MHC-luokan II-molekyyli (ns. DQ0602) antaa voimakkaan alttiuden narkolepsiaan mutta dominoivan suojan tyypin I diabetekselle (222100). Selvittääkseen näiden vastakkaisten geneettisten ominaisuuksien taustalla olevia molekyylipiirteitä Siebold et al. (2004) määrittivät DQ0602-molekyylin kiderakenteen 1,8 Ångströmin tarkkuudella. Rakenteelliset vertailut homologisiin DQ-molekyyleihin, joilla on erilaiset tautiyhteydet, toivat esiin aiemmin tuntemattoman vuorovaikutuksen P6-taskun tilavuuden ja P9-taskun spesifisyyden välillä, mikä viittaa siihen, että laajennetun peptidivalikoiman esittäminen on kriittistä dominoivalle suojalle tyypin I diabetesta vastaan. Narkolepsiassa P4-taskun tilavuus näyttää olevan keskeisessä asemassa alttiuden kannalta, mikä viittaa siihen, että spesifisen peptidipopulaation esittämisellä on suuri merkitys.

Tiheyden Yhdysvalloissa arvioidaan olevan 0,050-0,067 %.

Narkolepsiaa sairastaa useampi kuin yksi henkilö 2000:sta (Blouin ym., 2005).

Herttaista narkolepsiaa on kuvattu useilla eläinlajeilla. Motoyama et al. (1989) eivät kyenneet osoittamaan linkitystä päähistokompatibiliteettikompleksiin tai tiettyyn MHC:hen liittyvään RFLP:hen koiran taudissa. Mignot ym. (1991) raportoivat tutkimuksista narkolepsiaa sairastavien koirien pesäkkeellä, jossa häiriö periytyy autosomaalisena resessiivisenä ominaisuutena, jolla on täysi penetrisyys ja jota kutsutaan nimellä canarc-1. Sama geeni on löydetty sekä dobermanni- että labradorinnoutajilta (Foutz ym., 1979; Baker ym., 1982). Kuten ihmisillä, sairastuneilla eläimillä on liiallinen uneliaisuus, lyhyt unen latenssi päivällä ja hajanainen uni yöllä, ja niillä esiintyy taudin tunnusmerkki, katapleksia (tunteiden aiheuttamat lihasheikkouskohtaukset). Mignot ym. (1991) osoittivat, että canarc-1-geeni ei sijaitse koiran MHC-klusterissa, vaan se liittyy tiukasti polymorfiseen kaistaleeseen, jolla on vahva homologia ihmisen mu-immunoglobuliinin raskaan ketjun geenin kytkentäalueen kanssa.

Faraco ym. (1999) eristivät canarc-1-merkkiainetta ja vaihtelevan raskaan ketjun immunoglobuliinialuetta käsittäviä genomiklooneja koirilla. He esittivät tietoja, jotka osoittavat, että mu-kytkennän kaltainen merkkiaine ei ole osa koiran immunoglobuliinikoneistoa.

Ostrander ja Giniger (1999) käsittelivät narkolepsiaa koirilla ja hiirillä. He julkaisivat osittaisen sukutaulun dobermannipinseriperheestä, jossa narkolepsia oli autosomaalisesti resessiivinen ja täysin penetroiva, kuten Lin ym. julkaisivat (1999). Lin et al. (1999) kartoittivat ja kloonasivat vastuussa olevan geenin. Koiran kromosomin 12 alueella, jolle canarc-1-lokus kartoitettiin, todettiin olevan ortologista synteniaa ihmisen 6p21:n hyvin kartoitetun alueen kanssa. Tämä helpotti suuresti alueen kattavan BAC-kontigin kehittämistä ja hypokretiinityypin 2 reseptoria (HCRTR2; 602393) koodaavan geenin tunnistamista todennäköiseksi ehdokkaaksi. Narkoleptisen dobermannin Hcrtr2-geenin genomisekvensoinnilla Lin et al. (1999) tunnistivat insertion, joka johti poikkeavaan splikointiin ja typistettyyn transkriptiin. He havaitsivat narkoleptisen labradorinnoutajan Hcrtr2-transkriptiossa erilaisen deletion. Lin ym. (1999) arvelivat, että nämä muutokset häiritsevät tämän reseptorin asianmukaista kalvolokalisoitumista tai transduktiotoimintoja. Chemelli et al. (1999) kehittivät narkolepsian hiirimallin, joka itsenäisesti vaikutti samaan geneettiseen polkuun. Dobermannipinsereillä tehdyt fysiologiset ja farmakologiset tutkimukset viittasivat canarc-1-fenotyypin ja ihmisen narkolepsian väliseen läheiseen samankaltaisuuteen (Nishino ja Mignot, 1997).

Familiaalinen narkolepsia on tunnettu siitä lähtien, kun Westphal (1877) kuvasi sairastuneen äidin ja pojan

.