Alai

Yleiskatsaus

Paraneoplastinen limbinen enkefaliitti on laajemman autoimmuunienkefaliittien ryhmän alaryhmä, jolle on ominaista limbisen järjestelmän hallitseva osallistuminen. Potilailla esiintyy subakuutisti alkavaa sekavuutta, käyttäytymisen muutoksia, lyhytaikaista muistinmenetystä ja kouristuksia. Aivojen magneettikuvauksessa T2-painotteisissa ja FLAIR-kuvissa näkyy hyperintensiivisiä vaurioita, jotka koskevat ohimolohkojen mediaalisia osia. Pienisoluinen keuhkosyöpä on yleisin siihen liittyvä kasvain, jota seuraavat kivesten sukusolukasvaimet, kateenkorvan kasvaimet ja Hodgkinin tauti. Antineuronivasta-aineiden esiintyminen limbistä enkefaliittia sairastavilla potilailla tukee autoimmuunipatogeneesiä ja voi ohjata taustalla olevan kasvaimen etsintää. Sen jälkeen, kun alun perin kuvattiin vasta-aineita, jotka tunnistivat kasvainsolujen ja neuronien ytimessä tai sytoplasmassa olevia antigeenejä (onkoneuronaaliset vasta-aineet), paraneoplastiseen ja ei-paraneoplastiseen limbiseen enkefaliittiin ja muuhun autoimmuuniseen enkefaliittiin, joka kohdistuu neuronaalisiin pinta-antigeeneihin, on liittynyt yhä useampia verenkierrossa olevia hermosolujen pinnan antigeeneihin kohdistuvia antineuronivasta-aineita. Toisin kuin onkoneuronaaliset vasta-aineet, pinta-antigeeneihin kohdistuvat vasta-aineet eivät aina osoita, että limbinen enkefaliitti on paraneoplastinen, mutta potilaat, joilla on näitä vasta-aineita, paranevat yleensä immunoterapian avulla, ja heidän lopputuloksensa on suotuisampi.

Kärkikohdat

	– Limbistä enkefaliittia sairastavilla potilailla esiintyy lyhytaikaisen muistin menetyksen, kouristuskohtausten ja psykiatristen häiriöiden vaihtelevia yhdistelmiä.
	– Paraneoplastisen limbisen enkefaliitin diagnoosi edellyttää kliinistä oireyhtymää, joka täyttää vakiintuneet limbisen enkefaliitin kriteerit, ja kasvaimen diagnoosia viiden vuoden kuluessa limbisen enkefaliitin diagnoosista.
	– Pienisoluinen keuhkosyöpä, kateenkorvan kasvain, kivesten sukusolukasvaimet ja Hodgkinin tauti ovat kasvaimia, jotka useimmiten liittyvät paraneoplastiseen limbiseen enkefaliittiin.
	– Antineuronaalisten (”onkoneuronaalisten”) vasta-aineiden tai neuronaalisia pinta-antigeenejä vastaan olevien spesifisten vasta-aineiden esiintyminen limbistä enkefaliittia sairastavalla potilaalla herättää epäilyn taustalla olevasta kasvaimesta, ja se voi ohjata kasvaimen etsintää.
	– Vaihtelevalla osalla paraneoplastista limbistä enkefaliittia sairastavista potilaista neurologinen tila paranee kasvaimen hoidon tai immunosuppressiivisen hoidon onnistuttua.
	– Varhainen diagnoosi, yhteys pinta-antigeenien vasta-aineisiin ja nopea hoito lisäävät onnistumisen todennäköisyyttä.

Historiallinen huomautus ja terminologia

Paraneoplastinen limbinen enkefaliitti kliinis-patologisena entiteettinä kuvattiin ensimmäisen kerran Corsellisin ja kollegoiden toimesta vuonna 1968 (Corsellis et al 1968). Vaikka oireyhtymä oli tunnistettu aiemmissa raporteissa (Brierley ym. 1960), Corsellisin artikkeli oli ensimmäinen, jossa osoitettiin neurologisten oireiden mahdollinen yhteys taustalla olevaan syöpään. 1970-luvulla ja 1980-luvun alussa limbisen enkefaliitin uskottiin esiintyvän lähes aina kasvaimen, yleensä pienisoluisen keuhkosyövän tai harvoin muiden kasvainten yhteydessä. 1980-luvun puolivälistä alkaen joillakin potilailla havaitut anti-Hu-vasta-aineet tukivat paraneoplastisen limbisen enkefaliitin autoimmuunipatogeneesiä. Viimeisten 10-15 vuoden aikana tehdyt tutkimukset ovat tuottaneet paljon uutta tietoa (Dalmau ja Graus 2018), mm: (1) yhä useampien limbiseen enkefaliittiin liittyvien antineuronaalisten vasta-aineiden tunnistaminen; (2) limbiseen enkefaliittiin useimmiten liittyvien kasvainten luettelon laajentaminen, erityisesti kateenkorvan kateenkorvan kasvain, kivesten sukusolukasvaimet ja Hodgkinin tauti; (3) sen tunnustaminen, että paraneoplastinen limbinen enkefaliitti voidaan suurelta osin jakaa alatyyppeihin tiettyjen kasvainten, antineuronaalisten vasta-aineiden, kliinisten piirteiden ja hoitovasteen välisten yhteyksien perusteella; ja (4) sen oivaltaminen, että paraneoplastista limbistä enkefaliittia olisi luultavasti pidettävä autoimmuunisen limbisen enkefaliitin alaryhmänä, jonka ilmaantuvuus on suurempi kuin aiemmin on uskottu. Lambert-Eatonin myasteemisen oireyhtymän tavoin limbinen enkefaliitti voi olla idiopaattinen tai sillä voi olla paraneoplastinen etiologia. Tällä hetkellä LGI1-vasta-aineisiin liittyvä ei-paraneoplastinen limbisen enkefaliitin muoto (Irani ym. 2010; Lai ym. 2010; Vincent ym. 2011) on paljon yleisempi kuin erityyppisiin vasta-aineisiin liittyvä paraneoplastinen limbinen enkefaliitti.

Paraneoplastisen limbisen enkefaliitin diagnostiset kriteerit, jotka on esitetty vuonna 2000 julkaistussa 50 potilaan katsauksessa (Gultekin ym. 2000) ja monikansallisen eurooppalaisen paneelin katsauksessa (Graus ym. 2004), ovat yleensä seuraavat: (1) muistinmenetyksen, kouristuskohtausten ja psykiatristen oireiden subakuutti alkaminen; (2) neuropatologiset, neurokuvantamistutkimukselliset tai EEG-näytteet limbisen järjestelmän osallisuudesta; ja (3) syöpädiagnoosi viiden vuoden kuluessa neurologisen oireyhtymän alkamisesta. Onkoneuraalisten vasta-aineiden (HU, CRMP5, Ma2) tai joidenkin neuronien pintareseptoreihin kohdistuvien vasta-ainetyyppien, lähinnä GABAbR- tai AMPAR-vasta-aineiden, esiintyminen potilaalla, jolla on limbinen enkefaliitti, lisää epäilyä taustalla olevasta kasvaimesta, mutta joillakin potilailla, joilla on paraneoplastinen limbinen enkefaliitti, ei ole osoitettavissa olevia autovasta-aineita (Graus et al 2018).

On korostettava, että kaikkia paraneoplastisia enkefaliitteja ei voida määritellä limbiseksi enkefaliitiksi. Esimerkiksi yleisin autoimmuuni enkefaliitti on NMDAR-vasta-aineisiin liittyvä enkefaliitti, ja jopa 58 %:lla 18-35-vuotiaista naisista, joilla on tämä enkefaliitti, on taustalla munasarjojen teratooma. Näillä naisilla on paraneoplastinen enkefaliitti, mutta kliininen ja radiologinen profiili on hyvin erilainen kuin limbisessä enkefaliitissa (Dalmau ym. 2008; Dalmau ym. 2011; Titulaer ym. 2013). Eräässä tutkimuksessa neurologien paneeli ehdotti seuraavia kliinisiä kriteerejä limbisen enkefaliitin diagnoosin tekemiseksi ennen antineuronivasta-aineiden määritystuloksia tai kasvaimen löytämistä: (1) subakuutisti alkanut (nopea eteneminen < 3 kuukautta) työmuistin vaje (”lyhytkestoisen muistin menetys”), kouristukset tai psykiatriset oireet, jotka viittaavat limbisen järjestelmän osallisuuteen; (2) molemminpuoliset MRI FLAIR/ T2-poikkeavuudet, jotka rajoittuvat voimakkaasti mediaalisiin ohimolohkoihin; (3) aivoselkäydinnesteen pleosytoosi (WBC > 5/mm3) tai EEG, jossa on epileptistä tai hidasta aktiivisuutta, johon liittyy ohimolohkoja; ja (4) vaihtoehtoisten syiden kohtuullinen poissulkeminen (Graus ym. 2016). Näiden kriteerien tulisi lisätä diagnostista varmuutta ja tukea immunoterapian aloittamista mahdollisimman pian.

Taulukko 1. Immunoterapia. Limbisen enkefaliitin diagnostiset kriteerit

(b) EEG, jossa on epileptistä tai hidasta toimintaa, johon liittyy ohimolohkoja

	Kaikki 4 seuraavista vaatimuksista:*
	(1) Subakuutisti alkanut (nopea eteneminen < 3 kk) työmuistin (”lyhytaikaisen muistin menetys”) ja episodisen muistin vajaatoiminta, kouristuskohtaukset tai psykiatriset oireet, jotka viittaavat siihen, että kyseessä on limbinen järjestelmä.
	(2) Bilateraaliset MRI FLAIR/T2-poikkeavuudet, jotka rajoittuvat voimakkaasti amygdalaan ja mediaalisiin ohimolohkoihin.**
	(3) Vähintään 1 seuraavista:
		(a) CSF:n pleosytoosi (WBC > 5/mm3)
	(4) Vaihtoehtoisten syiden perusteltu poissulkeminen.
	* Jos 1 kolmesta ensimmäisestä vaatimuksesta puuttuu, taso ”varma” ja se voidaan saavuttaa vain osoittamalla vasta-aineita solunpinta-, synaptisia tai onkoneuronaalisia proteiineja vastaan. ** Fluorodekseoksiglukoosipositroniemissiotomografiaa (FDG-PET) voidaan käyttää täyttämään tämä vaatimus.