Alai

Sydämen signalointikohteet

Sydänlihassoluissa katekoliamiinin sitoutuminen G-kytkentäisiin β-adrenergisiin (β-AR) reseptoreihin käynnistää signaalikaskadin, joka lisää solujen välisiä syklisten nukleotidien ja kinaasien konsentraatioita, jotka vuorostaan muokkaavat sarkolemmaalisten ja solunsisäisten ionialtistuskanavien toimintaa. Sykliset nukleotidit itse sitoutuvat joihinkin kanaviin ja muuttavat niiden toimintaa, kun taas muiden ionikanavien tai niiden lisäproteiinien PKA-fosforylaatio, jota moninaiset A-kinaasiankkurointiproteiinit (AKAP) säätelevät, muuttaa useimpien sydämen elektrofysiologisten kohteiden toimintaa1.

Ensiksi sydämen sykkeen dramaattinen nousu saavutetaan osittain syklisten nukleotidien suoralla sitoutumisella hyperpolarisaation aktivoimiin syklisten nukleotidien portilla varustettuihin (HCN) kanaviin, jotka kuljettavat ”hassua” virtaa, joka vaikuttaa diastoliseen depolarisaatioon solmukudoksessa2. Syklisen nukleotidin sitoutuminen lisää IHCN:n määrää diastolin aikana aktivoitumiskäyrän positiivisen siirtymän seurauksena, joka depolarisoi kalvon nopeammin, mikä johtaa kynnysarvon saavuttamiseen ja toimintapotentiaalin käynnistämiseen tarvittavan ajan lyhenemiseen. Tämä vaste eroaa muista sydämen tärkeimmistä ionikanavista, koska se välittyy suoraan syklisen nukleotidin sitoutumisen kautta, riippumatta seriini- ja treoniinifosforylaatiosta.

Toinen tärkeä reitti, johon β-AR-signalointi vaikuttaa, on solujen välisen Ca2+:n ja sen jälkeen supistumisvoiman hallinta. Tämä saavutetaan useiden sydänlihassolujen Ca2+-käsittelyreitin komponenttien ylössäätelyllä. Ensinnäkin proteiinikinaasi A (PKA) fosforyloi L-tyypin Ca2+ -kanavia, mikä johtaa kanavan aktivoitumisen jänniteriippuvuuden muuttumiseen ja huippuvirran kasvuun, jolloin soluun tulee enemmän Ca2+ -virtaa jokaisen lyönnin aikana3. Fosforylaatiota välittää A-kinaasia ankkuroiva proteiini (AKAP), AKAP15/18, joka on vuorovaikutuksessa kanavan solujenvälisen domeenin kanssa ja tuo PKA:n paikalle. Vastaavasti Ca2+:n vapautuminen sarkoplasmisesta retikulumista (SR) lisääntyy Ryanodine-reseptorikompleksin fosforylaation kautta, mikä lisää edelleen solujen välistä Ca2+:ta. Jälleen eräs AKAP, AKAP6 (mAKAP), on vuorovaikutuksessa Ryanodiinireseptorin kanssa ja rekrytoi PKA:n paikalle, mikä johtaa lisääntyneeseen Ca2+ -vapautumiseen. Ca2+ -vapautuminen ja sen kontrollointi PKA:n avulla liittyy myös sinusolmukkeen tahdistuksen kontrollointiin2. Systolisen Ca2+-tulvan valtavan kasvun myötä Ca2+ on poistettava nopeammin diastolen aikana, jotta lihas voi rentoutua ennen seuraavaa supistumista. Tämä saavutetaan lisääntyneellä SR Ca2+ ATPaasin (SERCA) aktiivisuudella β-adrenergisen stimulaation yhteydessä. Molekyylitasolla tämä on seurausta siitä, että fosfolambanin (PLB) aiheuttama ATPaasin normaali esto on lieventynyt. Kun PLB fosforyloidaan, sen kyky vähentää pumpun aktiivisuutta poistuu.

Jotta diastolinen täyttymisaika olisi asianmukainen nopeammalla nopeudella ja vastapainona lisääntyneelle sisäänpäin suuntautuvalle virralle Ca2+-kanavien kautta, myös hidas sisäänpäin oikaiseva kaliumvirta IKs on kohonnut β-AR-signalisaation vaikutuksesta. IKS-kanavalla on voimakas adrenerginen vaste, ja se on yksi parhaista esimerkeistä hyvin karakterisoidusta makromolekyylikompleksista, joka ohjaa fosforylaatiota ja lopulta toiminnallista vastetta adrenergiseen stimulaatioon. IKS-kanavan vaste edellyttää sekä α(KCNQ1)- että β(KCNE1)-alayksiköiden yhteenkokoontumista sekä AKAP9:n (Yotiao) sitoutumista huokosta muodostavan alayksikön karboksiterminaalisen (C-T) domeenin leusiini-vetoketjumotiiviin (kuva 2)4. Mutaatiot missä tahansa näistä kolmesta proteiinista voivat johtaa pitkän QT-ajan oireyhtymään (KCNQ1:n muunnos 1, KCNE1:n muunnos 5 ja AKAP9:n muunnos 11) ja heikentyneeseen adrenergiseen vasteeseen, mikä on syynä näiden potilaiden alttiuteen rytmihäiriöille liikunnan aikana. AKAP9:n osallistuminen IKS-kompleksiin on ainutlaatuinen siinä mielessä, että sillä on osoitettu olevan sekä passiivinen että aktiivinen rooli kanavan säätelyssä. Ekspressiojärjestelmätutkimuksissa AKAP9:n läsnäolo on välttämätöntä, jotta nähdään in vivo havaittu tyypillinen toiminnallinen vaste, joka on riippumaton huokosta muodostavan α-alayksikön fosforylaatiosta. AKAP9:n läsnäolon lisäksi sen aminoterminaalissa (N-T) olevan avainjäännöksen (S43) fosforylaatio on kriittinen tekijä kanavan täydelliselle toiminnalliselle vasteelle cAMP:lle. PKA:n, PP1:n, PP2a:n ja PDE4:n suora sitoutuminen antaa tälle AKAP:lle mahdollisuuden kontrolloida tiukasti sekä sen että sen sitoutumiskumppaneiden fosforylaatiotilaa. Ymmärryksemme IKS:n moniproteiinikompleksin monimutkaisuudesta kasvaa edelleen, samoin kuin ymmärrys sen tehtävistä sydämen fysiologisessa vasteessa adrenergiselle stimulaatiolle.